生長因子在近視發病及發展中作用的研究進展

史德龍，吳建峰 ，李國平，畢宏生

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·文獻綜述·

生長因子在近視發病及發展中作用的研究進展

史德龍1，吳建峰2，李國平1，畢宏生2

近視是患病率最高的眼科疾病之一，目前對其發生發展機制的認識仍然有限。許多研究發現，生長因子與眼球發育和近視發病密切相關。一些具有生物學活性的生長因子，如轉化生長因子(TGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)等分別具有影響鞏膜厚度變化和調控近視發生發展等功能，在近視發病過程中起著不可忽略的作用，本文將對此進行綜述。

近視；生長因子；鞏膜；視網膜

引用：史德龍，吳建峰，李國平，等.生長因子在近視發病及發展中作用的研究進展.國際眼科雜志2016;16(7):1273-1275

0引言

生長因子是具有刺激細胞生長活性的細胞因子，是通過與特異的、高親和力的細胞膜受體結合來調節細胞生長與其他細胞功能的多效應的多肽類物質。許多臨床與實驗研究均證實，生長因子具有調控眼球生長、加快恢復神經系統功能等諸多功能。本文將就在近視發生發展以及鞏膜重塑當中起重要作用的生長因子作一綜述。

1轉化生長因子

轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)是以多肽的形式存在的兩類生長因子，即TGF-α和TGF-β。TGF-α主要由表皮細胞、腦細胞和巨噬細胞產生，主要作用是誘導發育上皮。TGF-β(TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3)是一種蛋白質，具有許多功能，主要是影響多種細胞的生長、分化、細胞凋亡及免疫調劑。在近視發生發展過程當中起主要作用的是TGF-β。目前，在人類的視網膜以及鞏膜當中都檢測到了TGF-β三種亞型的存在，其中在視網膜的雙極細胞、無長突細胞、神經節細胞中以TGF-β1和TGF-β3為主，而TGF-β2主要分布在無長突細胞、神經節細胞中。在鞏膜組織當中，三者的分布則比較平均[1]。

Hu等[2]發現TGF-β1能夠通過提高自身活性、打破基質金屬蛋白酶及其抑制劑的平衡來增加鞏膜厚度，最終防止膠原纖維的降解。Chen等[3]對兩周齡豚鼠進行負透鏡誘導的過程中發現，鞏膜成纖維細胞中TGF-β2的活性在鞏膜后極部開始上升并表達強烈，其他部分表達較緩和。隨著誘導時間的延長，TGF-β2在鞏膜成纖維細胞中各部的表達趨于平穩。相反，bFGF在鞏膜成纖維細胞各部的表達均有下降。這一發現提示TGF-β2在調控后極部鞏膜生長方面起著關鍵作用。左韜等[4]用不同濃度的TGF-β2對大鼠鞏膜成纖維細胞進行干預時發現，TGF-β2能夠明顯促進細胞的增殖，使鞏膜變厚，并且呈量效關系；同時也發現，形覺剝奪能夠造成鞏膜組織中TGF-β mRNA及蛋白表達水平下降[5]。另有研究表明，高度近視患者玻璃體腔中TGF-β2含量顯著低于非高度近視患者；李雯琳等[6]發現近視患者血中TGF-β2的含量明顯高于正常人；Jia等[7]發現不同程度近視患者房水中TGF-β2的含量與眼軸長度呈明顯的正相關關系。從上述研究結果中我們發現TGF-β可能通過改變鞏膜成纖維細胞排列增殖而參與近視的發生和發展；其中， TGF-β2對鞏膜的影響作用可能遠遠大于TGF-β1；近視的發生會直接或間接的促使TGF-β在鞏膜成纖維細胞中的表達上升；TGF-β家族可能通過改變鞏膜厚度來影響近視發展。鄒悅等[8]發現RPE細胞是眼內近視信號因子TGF-β2的重要來源,胰島素可以通過促進RPE細胞增殖并分泌TGF-β2進行信號傳遞,促進近視發生。上述研究為在臨床當中探究近視發生發展的機制提供了重要的理論依據。

2成纖維細胞生長因子

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)也是一種多肽，主要由下丘腦和垂體分泌，分為酸性和堿性兩種類型，主要功能是促進成纖維細胞中胚層細胞的生長以及有絲分裂，并且可以刺激血管形成，在肢體組織創傷愈合以及表皮修復中起著重要作用。由于堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)對肝素有很高的親和力，故又命名為肝素結合生長因子。b-FGF能夠促進有絲分裂，存在于基底膜和血管的內皮下細胞外基質,在鞏膜、視網膜以及脈絡膜內皮細胞當中都檢測到了b-FGF在mRNA和蛋白水平的表達，因而b-FGF被認為可能是調控近視的重要因素之一。Rohrer等[9]發現bFGF和TGF-β在調控眼球生長發育過程中的作用是相反的， 即TGF-β是一種能夠促進近視發生發展的生長因子，而bFGF能夠抑制TGF-β的表達。左韜等[4]發現b-FGF的表達水平隨大鼠眼瞼縫合時間的延長而遞減。Ritchey等[10]使用不同劑量的IGF-1和FGF-2混合物對雞的眼部進行玻璃體腔注射，發現鞏膜、玻璃體以及前后房深度都發生了顯著變化(鞏膜成纖維細胞增殖、晶狀體厚度增加及前房深度下降)，提示成纖維細胞生長因子與鞏膜重塑及近視發展相關聯。李雯林等[6]發現近視患者血液中b-FGF含量明顯低于正常人。楊先等[11]通過對FGF10基因rs399501位點的研究發現，FGF10基因rs399501位點基因型GG、等位基因G與中國漢族人群高度近視高度相關， FGF10基因可能參與了高度近視發生發展。綜上所述， FGF可能具有抑制鞏膜過度生長進而抑制近視發展的作用，它的作用與TGF相反，其作用機制可能通過特異的影響鞏膜組織中相關受體的活性實現的。

3表皮生長因子

表皮生長因子(epidermal growth factor ，EGF)是一種多功能的生長因子，由53個氨基酸氨殘基組成，具有強烈的促分裂作用，并能夠作用于體內外多種組織細胞。EGF能夠結合應答細胞表面的特異受體并使之激活，被激活的受體能夠結合具有不同信號序列的蛋白，進行信號轉導，進而在翻譯水平上對蛋白質的合成起調節作用。此外，EGF還可以使細胞內DNA拓撲異構酶活性提高，也可以加強一些與增殖有關的基因表達，如fos、myc等。

閆峰等[12]發現EGF是促進人視網膜色素上皮細胞增生和移行的重要因素之一； Barathi等[13]則發現EGF可以促進鞏膜成纖維細胞的增殖和分化；Zhang 等[14]發現EGF可以通過改變STAT3的活性來影響近視的發展，也可通過肝細胞生長因子及其受體c-Met共同調節視網膜色素上皮細胞的增殖與損傷修復[15]。鄭瑾等[16]發現EGF對大鼠鞏膜成纖維細胞有明顯的促增殖作用，呈劑量相關性。綜上，研究已證明EGF是視網膜-鞏膜信號通路當中調控鞏膜重塑的重要影響因子，它通過影響通路中相關因子的活性促進視網膜色素上皮細胞和鞏膜細胞的增殖。

4胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor， IGF)是一類多功能細胞增殖調控因子。主要作用是促進細胞的分化、增殖和個體的生長發育。IGFs家族的組成主要是兩種低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、兩類特異性受體及六種結合蛋白。IGFs的生物學功能并不只局限于刺激有絲分裂，還能夠加強分化功能的表達。而在不同的組織，不同的生長發育期，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的功能和表達水平都是有差異的。

Penha等[17]在對小雞的透鏡誘導中發現，視網膜以及脈絡膜含有最易被發現的胰島素受體轉錄物，脈絡膜和鞏膜組織中的胰島素受體以及生長因子濃度均有提高。田軍等[18]發現形覺剝奪使豚鼠遮蓋眼后極部鞏膜IGF-Ⅰ/IGF-ⅡmRNA表達升高， IGFs參與了豚鼠形覺剝奪性近視形成中鞏膜重塑的過程。 鄧志宏等〔19〕通過研究表明透鏡誘導可以使小雞眼軸變長，屈光度增加，而與此同時，后極部鞏膜IGF-IR mRNA的表達水平逐漸升高。但在臨床研究當中，Miyake等[20]在對1339例日本高度近視患者調查后發現無法證明IGF-1與高度近視有顯著關系。Zhuang等[21]對822例不同近視程度的中國患者運用氣相色譜儀進行對比試驗時發現，IGF-1能夠在一定程度上調控近視的發生發展，但效果并不顯著。Tang等[22]發現反義寡核苷酸的注入能夠促進豚鼠視網膜IGF-2濃度的提升，并且隨劑量的增加而變化，這一發現可能用于日后的近視治療。呂秀芳等[23]發現近視兒童眼軸長度與血清IGF-1、IGFbp-3濃度呈正相關; 血清 IGF-1濃度與 IGFbp-3濃度呈正相關。總之，雖然在實驗研究中發現IGF對鞏膜重塑有促進作用，但在臨床研究中還沒有發現兩者存在確切關系。

5神經生長因子

神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是一類神經細胞生長調節因子，主要作用是調控中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達，包含α、β、γ三個亞單位，活性區是β亞單位，是由兩個118個氨基酸組成的單鏈通過非共價鍵結合而成的二聚體。NGF通過自分泌或旁分泌的方式調節神經營養素受體TrkANGFR和p75NTR(p75 pan-neurotrophin receptor)的表達，調控成纖維細胞、炎癥及免疫等細胞活性以及凋亡，參與組織創傷-修復和組織重塑的病理生理過程。王應飛等[24]發現神經生長因子廣泛存在于人和動物體內，感覺神經元的存活和神經纖維生長均依賴于NGF 的營養，還有在個體發育期間增加分支及保護分化后神經元的特殊功能，能夠增加感覺神經肽基因的表達，抑制豚鼠形覺剝奪性近視視網膜細胞的凋亡。左韜等[4]通過研究發現NGF能夠促進大鼠鞏膜成纖維細胞的增殖，并呈量效關系，驅動細胞進入在G2、M期，進而影響鞏膜重塑和調控近視的發生發展。

6肝細胞生長因子

肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)是重要的抗纖維化因子，能刺激多種上皮和內皮細胞進行有絲分裂、運動，在組織器官損傷修復、形態發生和腫瘤轉移過程中發揮重要作用。Li等[25]發現透鏡誘導后豚鼠鞏膜后極部HGF以及MMP-2濃度顯著提高，并且伴隨鞏膜變薄以及眼軸的變長，表明HGF可能通過調控MMP-2的濃度來促進近視的發生發展。仝春梅[26]發現透鏡誘導豚鼠實驗性近視眼視網膜色素上皮細胞中HGF無論在轉錄水平還是在蛋白表達上都有顯著增高，HGF可能通過這種間接的方式參與實驗性近視眼的形成。

7其他生長因子

除上述主要的生長因子以外，還有一些生長因子可能參與了近視的發生發展。Namba等[27]通過PCR實驗證實血小板衍生因子(PGDF)可以直接或間接增加角膜和鞏膜基質，從而對近視的發生產生影響；白細胞介素(IL)，集落刺激因子(CSF)等生長因子也都可以部分影響或誘導近視的發生，而這些二級生長因子是通過什么樣的機制來調控近視的發生發展，還有待進一步探索和發現。

8小結

對生長因子的研究有助于加深對近視發病機制認識，進而可能有助于指導近視的干預和治療。上述的幾種生長因子在近視形成中具有重要作用，但生長因子與近視的發生發展的確切關系仍未完全闡明，如生長因子在細胞信號通路中發揮作用的機制等問題還有待深入研究。此外，生長因子在近視治療中也具有一定的應用前景，如何利用其防治近視也將是今后研究的重點方向之一。

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2 Hu J, Cui D, Yang X,etal. Bonemrphogenetic protein-2: a potential regulator in scleral Remodeling.MolVis2008;14(5):2373-2380

3 Chen BY, Wang CY, Chen WY,etal. Altered TGF-β2 and bFGF expression in scleral desmocytes from an experimentally-induced myopia guinea pig model.GraefesArchClinExpOphthalmol2013;251(4):1133-1144

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5左韜, 馬賢德, 張祝強,等. 形覺剝奪性近視模型大鼠鞏膜組織中bFGF、TGF-β mRNA及蛋白表達規律的實驗研究. 遼寧中醫雜志 2014;41(9):2001-2004

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7 Jia Y, Hu DN, Zhou J. Human aqueous humor levels of TGF-β2: relationship with axial length.BiomedResearchInternational2014;2:2585-2591

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9 Rohrer B, Stell WK. Basic fibroblast growth factor(bFGF) and"transforming growth factor beta(TGF-beta) actsstopandgo signalsto modulate postnatal ocular growth in the chicken.ExpEyeRes1994； 58(5):553-561

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26仝春梅. 豚鼠實驗性近視眼視網膜色素上皮細胞HGF表達變化及鈣離子的研究. 河北醫科大學 2009 27 Namba N, Yoshiko K, Koichi N,etal. Association of PDGF-BB-induced thrombomodulin with the regulation of inflammation in the corneal and scleral stroma.InvestOphthalmolVisSci2010; 51(11):5460-5469

Research progress of growth factors in the pathogenesis and developments of myopia

De-Long Shi1, Jian-Feng Wu2, Guo-Ping Li1, Hong-Sheng Bi2

s:National Natural Science Foundation of China (No.81303031，81173440); National Sci-Tech Support Plan Project(No.2015BAI04B04); Scientific Special Expenditure Project for Health Industry(No.201302015); Science and Technology Development Project of Shandong Province (No.2014GGH219004)

Hong-Sheng Bi. Shierming Eye Hospital, Jinan 250002, Shandong Province, China.hongshengbi@126.com

2016-02-16Accepted：2016-06-03

?Myopia is one of the most popular eye diseases all over the world. The development of the current understanding of its mechanism is still limited. Many studies indicated that the growth factors closely related to eye development and myopia. Some growth factors with biological activity, such as transforming growth factor (TGF), fibroblast growth factor (FGF) and epidermal growth factor (EGF), have an impact on scleral thickness variation, the regulation of the development of myopia and so on, which plays a non-negligible role in the pathogenesis of myopia. In this paper, the function of various growth factors in myopia will be reviewed.

myopia; growth factor; sclera; retina

國家自然科學基金資助項目(No.81303031，81173440)；國家科技支撐計劃項目(No.2015BAI04B04)；衛生行業科研專項(No.201302015)；山東省科技發展計劃(No.2014GGH219004)

1(250014)中國山東省濟南市，山東中醫藥大學；2(250002)中國山東省濟南市，山東省施爾明眼科醫院

史德龍，在讀碩士研究生，研究方向：屈光不正及白內障。

畢宏生，醫學博士，主任醫師，博士研究生導師，教授，研究方向：屈光不正及白內障.hongshengbi@126.com

2016-02-16

2016-06-03

1Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, Shandong Province, China;2Shierming Eye Hospital, Jinan 250002, Shandong Province, China

Shi DL, Wu JF, Li GP,etal. Research progress of growth factors in the pathogenesis and developments of myopia.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1273-1275

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.16