右美托咪啶與體外循環(huán)肺損傷及炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

謝菲 綜述 張紅 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，貴州 遵義 563003)

右美托咪啶與體外循環(huán)肺損傷及炎癥反應(yīng)的研究進(jìn)展

謝菲 綜述 張紅 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)系，貴州 遵義 563003)

右美托咪啶； 炎癥反應(yīng)； 肺損傷； 體外循環(huán)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)使得大多數(shù)心臟手術(shù)得以開展，而肺損傷作為心臟手術(shù)后的一個常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的臨床轉(zhuǎn)歸。CPB肺損傷的具體機(jī)制仍未得到完全闡明，大多數(shù)研究認(rèn)為是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。其中，全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)為體外循環(huán)肺損傷的主要因素，肺缺血/再灌注損傷為其始動因素。近年來，肺組織細(xì)胞的凋亡在急性肺損傷(ALI)發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視。長期以來，人們一直在探索CPB肺損傷的防治措施[1]，對此也進(jìn)行了大量的研究：改良超濾可減輕體外循環(huán)誘發(fā)犬的肺損傷，機(jī)制可能與肺組織AQP1表達(dá)上調(diào)有關(guān)[2]，超濾可改善CPB后的肺功能，有利于瓣膜置換術(shù)后患者的恢復(fù)[3]。在犬體外循環(huán)肺損傷模型中，進(jìn)行缺血預(yù)處理[4]以及后處理[5]對CPB后肺組織均有一定的保護(hù)作用。除了以上肺保護(hù)措施外，肺灌注、抑制炎癥藥物(自由基清除劑、抗黏附分子抗體等)、蛋白酶抑制劑等藥物的應(yīng)用也是肺保護(hù)的研究熱點，并取得了一定的效果。其它如減少CPB的時間和避免使用高濃度氧、特異性抗炎介質(zhì)、血管活性物質(zhì)有關(guān)藥物、麻醉藥物如七氟醚[6]的應(yīng)用等保護(hù)措施也有一定的研究。但有些保護(hù)措施往往是副作用大而效果卻不佳，如臨床常用的糖皮質(zhì)激素，由于其副作用多，仍存在爭議[7]。我們是否能夠從麻醉藥物方面入手，加強(qiáng)對CPB后的肺保護(hù)，尋求有效且副作用小的藥物一直是近幾年的研究重點，其中對右美托咪啶的研究是熱點。

1 右美托咪啶與炎癥反應(yīng)

右美托咪啶[8]是一種新型、高選擇性的ɑ2腎上腺受體激動劑，作用時間相對較短，可控性好，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學(xué)和減少麻醉藥用量的特點，且呼吸抑制作用小，已在輔助檢查、各科手術(shù)及ICU應(yīng)用。隨著對右美托咪啶的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)它還有器官保護(hù)的效應(yīng)，其效應(yīng)主要是通過減輕炎癥反應(yīng)來發(fā)揮作用的。研究[9]表明右美托咪啶可降低缺血/再灌注損傷大鼠心肌組織TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表達(dá)，調(diào)控TLR/NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌缺血—再灌注損傷，保護(hù)心肌。在內(nèi)毒素引起的大鼠休克實驗中[10]，右美托咪啶—內(nèi)毒素組中，血漿細(xì)胞因子(TNF-α和IL-6)濃度增加以及肺中空間或血管壁的中性粒細(xì)胞浸潤比在內(nèi)毒素血癥組中少，表明右美托咪啶能降低大鼠死亡率以及對內(nèi)毒素血癥中的炎癥反應(yīng)有抑制作用。在腎缺血/再灌注模型中[11]，應(yīng)用右美托咪啶可通過抑制JAK2/STAT3通路來調(diào)控炎性因子水平，減輕腎組織炎癥反應(yīng)，緩解組織損傷。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)，在缺血前給予右美托咪啶可防止腸道的缺血再灌注損傷并呈劑量依賴性，該作用部分是與α2-腎上腺素受體激活抑制了炎癥反應(yīng)從而減少腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡來使腸道損傷減輕，從而降低大鼠的死亡率。有研究[13]表明，在大鼠胸部撞擊傷中，應(yīng)用右美托咪啶可明顯降低血清IL-1β、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生與釋放，減少肺泡PMN的浸潤，降低肺的通透性，改善肺水腫，對創(chuàng)傷性ALI能起到一定的保護(hù)作用。以上的研究說明，右美托咪啶的器官保護(hù)作用與其抗炎作用有關(guān)。

2 右美托咪啶肺保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展

2.1 降低肺組織炎癥反應(yīng) TNF-α和IL-β1主要是由肺泡單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的前炎細(xì)胞因子，在ALI早期即可升高，啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)多種炎癥因子如IL-6等的分泌釋放[14]。陳翀[15]對30例心內(nèi)直視下瓣膜置換術(shù)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶組患者血清中NF-κB、TNF-α、IL-1的表達(dá)明顯低于對照組，說明右美托咪啶在CPB中可以抑制NF-κB的水平，進(jìn)而抑制其它炎性介質(zhì)的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞對機(jī)體的影響。對擇期行心臟室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)的患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[16]，右美托咪啶組TNF-α、IL-6的濃度和呼吸指數(shù)明顯低于對照組，氧合指數(shù)明顯高于對照組，表明右美托咪啶可通過抑制CPB的炎癥反應(yīng)改善CPB下心內(nèi)直視手術(shù)患兒的肺功能。有研究表明，單肺通氣后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不斷升高，但聯(lián)合右美托咪啶組升高程度顯著低于對照組，可見右美托咪啶具有抑制炎癥反應(yīng)作用[17]。

2.2 激活PI3K/Akt信號通路抗細(xì)胞凋亡 PI3K/Akt通路廣泛存在細(xì)胞中，是參與細(xì)胞生長、增殖、分化調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Akt處于PI3K/Akt通路的中心環(huán)節(jié)，是PI3K的直接靶基因，是細(xì)胞生長、存活、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡的中介物[18]。許多細(xì)胞因子、生長因子和物理刺激等都可通過激活PI3K而使Akt磷酸化，通常情況下Akt磷酸化可作為衡量PI3K活性的指標(biāo)，活化的Akt通過多種信號途徑影響下游一系列效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制凋亡、促進(jìn)增殖的生物學(xué)效應(yīng)。有研究顯示，PI3K/Akt信號通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮重要作用。激活PI3K/Akt信號通路能上調(diào)大鼠肺泡上皮鈉通道(ENaC)的表達(dá)，清除ALI時肺內(nèi)多余的水腫液，從而減輕肺組織損傷[19]。右美托咪啶具有抗損傷、抗凋亡作用，通過激活α2受體發(fā)揮作用。α2腎上腺素受體是G蛋白耦聯(lián)受體，激動后可進(jìn)一步活化下游的Akt信號通路參與生理病理過程。右美托咪啶預(yù)處理可使大鼠肺泡灌洗液中蛋白濃度和細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯下降，肺組織P-Akt表達(dá)明顯增加，緩解ALI的癥狀。由此推測右美托咪啶可能是通過激動α2腎上腺素受體后進(jìn)一步活化下游的Akt信號通路參與抗細(xì)胞凋亡過程[20]。右美托咪啶預(yù)處理可以改善脂多糖致ALI大鼠的癥狀和生存情況，可能是通過增加ALI組織中P-Akt的濃度發(fā)揮保護(hù)作用，Akt信號通路參與了這一過程[21]。

3 展望

隨著心胸外科手術(shù)的不斷進(jìn)步及體外循環(huán)技術(shù)的改進(jìn)，心內(nèi)直視手術(shù)成功率也大大提高，但由體外循環(huán)導(dǎo)致的肺部并發(fā)癥仍然是影響病人早期恢復(fù)、延長住院時間的主要原因之一。有研究證實，右美托咪啶具有抗炎癥反應(yīng)、抗凋亡的作用，因此，深入研究右美托咪啶對CPB肺損傷保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制，對降低術(shù)后并發(fā)癥、提高生存質(zhì)量有重要的臨床意義。

[1] 王全，崔悅，劉曼.體外循環(huán)下肺損傷及肺保護(hù)策略研究進(jìn)展[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30(9)：928-930.

[2] 竇雪嬌，張紅，韓明，等.肺水通道蛋白1表達(dá)在體外循環(huán)致犬肺損傷中的作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2012，32(5)：555-558.

[3] 韓明，張紅，竇雪嬌，等.改良超濾對體外循環(huán)誘發(fā)犬肺損傷時水通道蛋白1表達(dá)的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，33(9)：1070-1072.

[4] 陳松，游露，李姍姍，等.缺血預(yù)處理對體外循環(huán)犬肺損傷的保護(hù)作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36(5)：428-431.

[5] 游露，陳松，李姍姍，等.缺血后處理對體外循環(huán)犬肺功能的影響[J]．貴州醫(yī)藥，2013，37(6)：483-486.

[6] 李冬冬，羅俊麗，陳松，等.七氟醚后處理對體外循環(huán)犬肺保護(hù)的作用[J].貴州醫(yī)藥，2015，39(6)：492-495.

[7] 張莉，尹寧.體外循環(huán)術(shù)后肺損傷及肺保護(hù)的研究進(jìn)展[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2012，33(6)：405-407.

[8] 易利丹，彭六寶，譚重慶，等.新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥—右美托咪啶[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(1)：5-10．

[9] 蔣鵬，黃祥君，趙明，等.鹽酸右美托咪啶對缺血—再灌注損傷大鼠心肌Toll樣受體4/核因子-κB信號通路的作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30(3)：294-2967.

[10] Taniguchi T，Kidani Y，Kanakura H，et a1.Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med，2004，32(6)：1322-1326.

[11] 斯妍娜，鮑紅光，張勇，等.右美托咪啶對大鼠腎缺血—再灌注損傷的保護(hù)作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29(3)：261-264.

[12] Zhang XY，Liu ZM，Wen SH，et a1.Dexmedetomidine administration before，but not after，ischemia attenuates intestinal injury induced by intestinal ischemia-reperfusion in rats[J].Anesthesiology，2012，116(5)：1035-1046.

[13] 李寧濤，吳曉靜，夏中元.右美托咪啶對大鼠胸部撞擊性肺損傷血清腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20(5)：485-488.

[14] 周濤，向道康，秦國偉，等.肺低溫保護(hù)液對體外循環(huán)心臟手術(shù)細(xì)胞因子水平的影響[J].中國微循環(huán)，2006，10(1)：49-51.

[15] 陳翀.右旋美托嘧啶在體外循環(huán)中對NF-κB及其他炎性介質(zhì)表達(dá)的影響[J].醫(yī)藥前沿，2012，2(17)：77-78.

[16] 李遠(yuǎn)強(qiáng)，王志剛，宮本晶，等.右美托咪啶體外循環(huán)下心內(nèi)直視手術(shù)患兒肺功能的影響[J].中國體外循環(huán)雜志，2014，12(3)：149-151.

[17] 鄧若熹，張晟，張錦枝，等.右美托咪啶在全麻手術(shù)中對炎癥及肺損傷保護(hù)作用的探討[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23(10)：2343-2345.

[18] Lai JP，Dalton JT，Knoell DL.Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten(PTEN) as a molecular target in lung epithelial wound repair[J].Br J Pharmacol，2007，152(8)：1172-1184.

[19] 鄧旺，王導(dǎo)新，鄧嘉，等.PI3K/Akt信號通路上調(diào)急性肺損傷大鼠肺泡上皮鈉通道表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32(9)：1004-1008.

[20] Kumagai M，Horiguehi T，Nishikawa T，et al.Intravenous dexmedetomidine decreases lung permeability induced by intracranial hypertension in rats[J].Anesth Analg，2008， 107(2)：643-647.

[21] 葛東建，祁賓，李金玉.右美托咪啶預(yù)處理對急性肺損傷大鼠的保護(hù)作用[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(28)：3405-3407．

R654.1

B

1000-744X(2016)02-0218-03

2015-06-05)