右美托咪啶與體外循環(huán)肺損傷及炎癥反應的研究進展

謝菲 綜述 張紅 審校

(遵義醫(yī)學院麻醉學系，貴州 遵義 563003)

右美托咪啶與體外循環(huán)肺損傷及炎癥反應的研究進展

謝菲 綜述 張紅 審校

(遵義醫(yī)學院麻醉學系，貴州 遵義 563003)

右美托咪啶； 炎癥反應； 肺損傷； 體外循環(huán)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)使得大多數(shù)心臟手術得以開展，而肺損傷作為心臟手術后的一個常見并發(fā)癥，嚴重影響患者的臨床轉歸。CPB肺損傷的具體機制仍未得到完全闡明，大多數(shù)研究認為是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結果。其中，全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)為體外循環(huán)肺損傷的主要因素，肺缺血/再灌注損傷為其始動因素。近年來，肺組織細胞的凋亡在急性肺損傷(ALI)發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。長期以來，人們一直在探索CPB肺損傷的防治措施[1]，對此也進行了大量的研究：改良超濾可減輕體外循環(huán)誘發(fā)犬的肺損傷，機制可能與肺組織AQP1表達上調有關[2]，超濾可改善CPB后的肺功能，有利于瓣膜置換術后患者的恢復[3]。在犬體外循環(huán)肺損傷模型中，進行缺血預處理[4]以及后處理[5]對CPB后肺組織均有一定的保護作用。除了以上肺保護措施外，肺灌注、抑制炎癥藥物(自由基清除劑、抗黏附分子抗體等)、蛋白酶抑制劑等藥物的應用也是肺保護的研究熱點，并取得了一定的效果。其它如減少CPB的時間和避免使用高濃度氧、特異性抗炎介質、血管活性物質有關藥物、麻醉藥物如七氟醚[6]的應用等保護措施也有一定的研究。但有些保護措施往往是副作用大而效果卻不佳，如臨床常用的糖皮質激素，由于其副作用多，仍存在爭議[7]。我們是否能夠從麻醉藥物方面入手，加強對CPB后的肺保護，尋求有效且副作用小的藥物一直是近幾年的研究重點，其中對右美托咪啶的研究是熱點。

1 右美托咪啶與炎癥反應

右美托咪啶[8]是一種新型、高選擇性的ɑ2腎上腺受體激動劑，作用時間相對較短，可控性好，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學和減少麻醉藥用量的特點，且呼吸抑制作用小，已在輔助檢查、各科手術及ICU應用。隨著對右美托咪啶的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)它還有器官保護的效應，其效應主要是通過減輕炎癥反應來發(fā)揮作用的。研究[9]表明右美托咪啶可降低缺血/再灌注損傷大鼠心肌組織TLR-4 mRNA和NF-κB mRNA的表達，調控TLR/NF-κB信號通路的轉導，抑制炎癥反應，減輕心肌缺血—再灌注損傷，保護心肌。在內毒素引起的大鼠休克實驗中[10]，右美托咪啶—內毒素組中，血漿細胞因子(TNF-α和IL-6)濃度增加以及肺中空間或血管壁的中性粒細胞浸潤比在內毒素血癥組中少，表明右美托咪啶能降低大鼠死亡率以及對內毒素血癥中的炎癥反應有抑制作用。在腎缺血/再灌注模型中[11]，應用右美托咪啶可通過抑制JAK2/STAT3通路來調控炎性因子水平，減輕腎組織炎癥反應，緩解組織損傷。Zhang等[12]發(fā)現(xiàn)，在缺血前給予右美托咪啶可防止腸道的缺血再灌注損傷并呈劑量依賴性，該作用部分是與α2-腎上腺素受體激活抑制了炎癥反應從而減少腸黏膜上皮細胞凋亡來使腸道損傷減輕，從而降低大鼠的死亡率。有研究[13]表明，在大鼠胸部撞擊傷中，應用右美托咪啶可明顯降低血清IL-1β、TNF-α等炎癥因子的產生與釋放，減少肺泡PMN的浸潤，降低肺的通透性，改善肺水腫，對創(chuàng)傷性ALI能起到一定的保護作用。以上的研究說明，右美托咪啶的器官保護作用與其抗炎作用有關。

2 右美托咪啶肺保護機制的研究進展

2.1 降低肺組織炎癥反應 TNF-α和IL-β1主要是由肺泡單核巨噬細胞產生的前炎細胞因子，在ALI早期即可升高，啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應，促進多種炎癥因子如IL-6等的分泌釋放[14]。陳翀[15]對30例心內直視下瓣膜置換術患者進行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪啶組患者血清中NF-κB、TNF-α、IL-1的表達明顯低于對照組，說明右美托咪啶在CPB中可以抑制NF-κB的水平，進而抑制其它炎性介質的表達，減少炎癥細胞對機體的影響。對擇期行心臟室間隔缺損修補術的患兒進行研究發(fā)現(xiàn)[16]，右美托咪啶組TNF-α、IL-6的濃度和呼吸指數(shù)明顯低于對照組，氧合指數(shù)明顯高于對照組，表明右美托咪啶可通過抑制CPB的炎癥反應改善CPB下心內直視手術患兒的肺功能。有研究表明，單肺通氣后所有患者血清IL-1β、TNF-α水平不斷升高，但聯(lián)合右美托咪啶組升高程度顯著低于對照組，可見右美托咪啶具有抑制炎癥反應作用[17]。

2.2 激活PI3K/Akt信號通路抗細胞凋亡 PI3K/Akt通路廣泛存在細胞中，是參與細胞生長、增殖、分化調節(jié)的信號轉導通路。Akt處于PI3K/Akt通路的中心環(huán)節(jié)，是PI3K的直接靶基因，是細胞生長、存活、蛋白質合成、細胞周期調控和細胞凋亡的中介物[18]。許多細胞因子、生長因子和物理刺激等都可通過激活PI3K而使Akt磷酸化，通常情況下Akt磷酸化可作為衡量PI3K活性的指標，活化的Akt通過多種信號途徑影響下游一系列效應分子的活化狀態(tài)，在細胞內發(fā)揮著抑制凋亡、促進增殖的生物學效應。有研究顯示，PI3K/Akt信號通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮重要作用。激活PI3K/Akt信號通路能上調大鼠肺泡上皮鈉通道(ENaC)的表達，清除ALI時肺內多余的水腫液，從而減輕肺組織損傷[19]。右美托咪啶具有抗損傷、抗凋亡作用，通過激活α2受體發(fā)揮作用。α2腎上腺素受體是G蛋白耦聯(lián)受體，激動后可進一步活化下游的Akt信號通路參與生理病理過程。右美托咪啶預處理可使大鼠肺泡灌洗液中蛋白濃度和細胞凋亡指數(shù)明顯下降，肺組織P-Akt表達明顯增加，緩解ALI的癥狀。由此推測右美托咪啶可能是通過激動α2腎上腺素受體后進一步活化下游的Akt信號通路參與抗細胞凋亡過程[20]。右美托咪啶預處理可以改善脂多糖致ALI大鼠的癥狀和生存情況，可能是通過增加ALI組織中P-Akt的濃度發(fā)揮保護作用，Akt信號通路參與了這一過程[21]。

3 展望

隨著心胸外科手術的不斷進步及體外循環(huán)技術的改進，心內直視手術成功率也大大提高，但由體外循環(huán)導致的肺部并發(fā)癥仍然是影響病人早期恢復、延長住院時間的主要原因之一。有研究證實，右美托咪啶具有抗炎癥反應、抗凋亡的作用，因此，深入研究右美托咪啶對CPB肺損傷保護作用及相關機制，對降低術后并發(fā)癥、提高生存質量有重要的臨床意義。

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