重組人生長激素在矮小癥替代療法中的不良反應

劉功蓮 綜述 吳建躍 審校

(1.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，江蘇 無錫214023；2.無錫市第十人民醫院骨科，江蘇 無錫214011)

重組人生長激素在矮小癥替代療法中的不良反應

劉功蓮1綜述 吳建躍2審校

(1.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥劑科，江蘇 無錫214023；2.無錫市第十人民醫院骨科，江蘇 無錫214011)

生長激素； 重組人生長激素； 不良反應； 兒科； 矮小癥

1985年，基因重組人生長激素(rhGH)問世，為廣大矮身材患兒的治療帶來了希望。隨后rhGH在臨床得到迅速應用，其療效也得到廣泛驗證[1]，不但被用于兒童生長激素缺乏癥，還逐漸應用于非生長激素缺乏癥如慢性腎功能衰竭、特納綜合征、宮內生長遲緩、普拉德—威利綜合征、先天性身材矮小癥、SHOX基因單倍劑量不足和努南綜合征[2]等疾病的治療。但rhGH的廣泛應用也帶來了一些安全隱患。本文對文獻報道的rhGH治療相關的不良反應如良性顱高壓、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側彎、色素痣、手腳變大以及誘發腫瘤的可能性等作一綜述，供臨床參考。

1 rhGH治療對兒童糖代謝的影響

生長激素的生理特性有拮抗胰島素在葡萄糖和類脂代謝中的作用，它通過刺激肝糖原分解和脂解，抑制肝糖原和脂肪生成。GHD患者胰島素敏感性增高，因此在臨床上可以觀察到GHD患者的新生兒出生時會出現持續性嚴重的低血糖[3]。rhGH在治療GHD患者新生兒、糖尿病、GH過量的肢端肥大癥的過程中，空腹、餐后血糖及血漿中胰島素水平有所升高，但不足以超過糖耐量閾值[4-5]。青春期前男性乳腺發育是一種稀少和自限性不良反應，相關研究證明GHD患者在應用rhGH治療后很少出現青春期前乳腺發育的副作用。文獻曾報道Malozowski和Stadel兩家制藥公司rhGH治療GHD的患兒，其中22例年齡2～12歲青春期前男性乳腺發育的病例，從開始接受rhGH治療到診斷為男性乳腺發育，時間跨度長達6個月至8年，且未統計暴露在rhGH下的患兒人數，故無法估算發生率，其中2例停藥的患兒和5例繼續用藥的患兒乳房都停止了發育，其他病例數據缺失[6-7]。青春期前男性乳房發育是自限性的，隨著時間會自行消退，通常沒有必要調整rhGH劑量或中斷用藥。

2 骨骼改變

骨骼改變包括股骨頭骨骺滑脫(SCFE)、脊柱側彎、手腳變大等。骨骼改變是由于生長速度過快所致，并非rhGH的直接不良反應。 SCFE表現為股骨頭骨骺通過骺板在干骺端向上向外移位，經常發生在身高迅速增長期。GHD的兒童更傾向于發展為SCFE，而rhGH替代療法將這種風險提高了7倍。在最近的KIGS(Kabi International Growth Study)報道中，57 968例rhGH治療的患兒中有52例出現SCFE，發生率為73.4/10萬，而普通人群中發生率為10.8/10萬。臨床上GHD患兒主訴臀部或膝蓋疼痛時就要考慮SCFE，常使用外科治療[8]。在正常的生長高峰期，股骨頸干角隨時間推移而減小，然而在rhGH治療過程中它會顯著增大，從而增加骺滑脫的風險。故在rhGH治療開始就要行骨盆前后位X線檢查，并在后續治療中需每年至少一次的骨盆前后位X線檢查，以測量股骨頸干角來評估個體風險。脊柱側凸和手腳變大多見于Turner綜合征以及Prader-Willi綜合征。

3 良性顱內高壓(BIH)

BIH或假性腦瘤是人生長激素抗利尿作用的生理效應，并不明顯減少腎小球濾過率。故在rhGH治療GHD患兒中呈現輕微短暫的血漿腎素活性和醛固酮升高，而很少發展為BIH，除非有其它誘因。患兒主訴頭痛、惡心、嘔吐，眼底檢查出現視神經乳頭水腫，臨床將懷疑為假性腦瘤。要警惕誤診為先天性或GHD引起的視神經發育不良和視盤發育不良引起的視神經乳頭水腫[9]。出現假性腦瘤相關癥狀的患兒要進行成像檢查，如果確診，rhGH要暫時中止，控制病情后再用小劑量治療。

4 惡性腫瘤

因為GH和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)有促有絲分裂和抗凋亡特性，所以rhGH可能導致腫瘤發生。GH和腫瘤誘發之間的關系存在三個問題：(1)以前治療的腫瘤復發；(2)誘發另外的腫瘤；(3)出現新發惡性腫瘤。在各種腫瘤治療中，GHD是一種極其普遍的內分泌后效應。頭頸部腫瘤、白血病的全身化療和外科顱腦手術都可能刺激下丘腦—腦垂體軸而導致GHD。日本的文獻報道就提出了rhGH療法的安全性問題，12例白血病患兒中8例有先天性生長激素缺乏癥，因此白血病是新發惡性腫瘤；3例是癌癥治療繼發的GHD；還有1例先天性全血細胞減少癥，這種情況本身就有很高的白血病發病率[10]。目前認為rhGH替代療法的非日本患兒的白血病發病率并不比普通人群高[6]。兒童期癌癥存活研究機構(CCSS)跟蹤了13 539例惡性腫瘤患兒幸存者，在361例用rhGH替代治療的患兒中，繼發腦脊膜瘤的相對風險最高，為3.21(置信區間為95%，1.88～5.46)，追加跟蹤該群體32個月，相對風險降低到2.15(置信區間為95%，1.33～3.47)，仍然顯著[11-12]。相對風險隨著時間而降低表明rhGH替代治療繼發腫瘤的風險實際是惡性腫瘤幸存者本來已經存在的。這個推斷需要更長期的跟蹤調查數據證實。另外，顱骨放射本身提高了繼發腫瘤、特別是腦脊膜瘤的危險。實際上，Mackenzie和他的團隊并沒有發現 rhGH治療和未經rhGH治療但應用顱骨放射療法的患兒的繼發腫瘤發生率存在顯著不同[13]。因此，根據這三個問題，現行的數據顯示應用rhGH并不會升高罹患惡性腫瘤的風險。

5 遠期死亡率

2010年12月,法國藥事機構(AFSSAPS)和歐洲藥物機構(EMA)公布了歐洲多國流行病學研究機構(SAGhE)研究的初步數據，目的是建立統計并監測1985年1月至1997年4月期間開始接受rhGH治療的嬰幼兒和青少年的遠期死亡率。法國是第一個開始這項研究的國家，6 928例被認為是低死亡率風險的患兒(包括單一性先天性GHD、身材矮小的小胎齡兒、特發性身材矮小者)，其中93例死于各種原因，比基于法國人口提供的70例的預期死亡率高出30%。在接受rhGH治療的低死亡率風險的患兒中，有3例因骨與關節惡性腫瘤死亡，2例發生心肌病和心臟擴大癥而死亡，4例發生非外傷性的顱內大出血死亡，提示應用rhGH劑量高50mcg/kg/d與更高的死亡率相關[14-16]。更重要的是SAGhE初步數據來源于瑞典、比利時和荷蘭，他們在2011年9月出席第50屆歐洲社會小兒內分泌年會上報道了2 858例低風險患兒，無一例因惡性腫瘤、骨與關節及腦血管疾病而死亡；根據他們的觀點，FDA和EMA發布藥物安全通告，SAGhE遠期監測研究繼續實施，在沒有得出結論前，rhGH的使用范圍不會改變。

6 色素痣的生長

黑色素細胞痣可能作為TS特征出現，TS患兒黑色素痣的數量比GHD患兒和開始rhGH治療前作為對照的兒童多。盡管rhGH能激活黑素細胞增殖，但研究顯示痣的數量與rhGH治療持續時間沒有關系，皮膚癌的發生率在TS患兒中也沒有升高，這些數據證明TS患兒黑素痣在rhGH治療中惡變的證據不足[17]。

7 其它

此外，rhGH治療引發其它疾病，如腎上腺皮質功能不全、胰腺炎等雖較少發生，但亦應引起警惕[18]。

綜上所述，rhGH雖為矮身材患者帶來了福音，總體不良反應的發生率低于3%，但為了規避上述可能的不良反應，在治療前應常規檢測甲狀腺功能、空腹血糖、胰島素值，同時行垂體MRI檢查。臨床醫師要熟悉rhGH治療過程中可能出現的不良反應，并在治療過程中密切監測。

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