鼻黏膜給藥治療外感高熱芻議

王 錦 包 能 朱 垚

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鼻黏膜給藥治療外感高熱芻議

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鼻黏膜給藥具有透過血腦屏障的特點，可用于腦部靶向給藥，生物利用率高，適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，對于外感高熱有很好的治療效果。研究根據近年來相關文獻資料，從歷史沿革、中西醫基礎、已有研究進展和優缺點等方面，對鼻黏膜給藥治療外感高熱的研究進展進行了整理分析與展望，認為隨著科技發展、人們對血腦屏障認識的加深以及藥物制劑技術的改善，鼻黏膜給藥將有可能替代靜脈注射等傳統給藥方式，成為一個較為理想的全身給藥途徑。

鼻黏膜給藥；外感高熱；中醫藥療法

鼻黏膜給藥是指在鼻腔內使用藥物，藥物通過鼻黏膜吸收而發揮局部、全身治療及預防作用的治療方式。鼻腔給藥生物利用率高，適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，毒副作用小。鼻黏膜給藥避免了肝臟首過效應，可直接通過鼻黏膜吸收進入體循環，具有吸收迅速、起效快的特點。藥物以上鼻甲吸收的方式進入腦脊液，作用于中樞神經系統，因此鼻腔給藥具有腦靶向性。鼻黏膜給藥治療外感高熱具有獨特的療效，現就此問題作一綜述。

1 鼻腔給藥的歷史沿革

1.1 傳統文獻溯源 從漢墓出土的熏籠器可以推測早在漢朝人們用熏籠器燃燒藥物，產生的煙霧經鼻吸收作用于口鼻及肺臟發揮療效。如東漢末年華佗用木鱉子三錢研末燃燒，并使患有肺虛咳嗽的病人吸其煙霧，如此五六次即愈。東漢張仲景在《金匱要略》中用“薤摘汁，灌鼻中”法治 “卒死”。龔廷賢于《萬病回春》記載了吹鼻法治療急性腰扭傷的名方“過街笑”(木香、麝香)。孫思邈在《千金要方》提到用“三煉酥，如雞子黃，適寒溫，灌鼻中，日再夜一”來治療肺瘍癰腫及咳血不止的病人[1]。諸多記載表明，經鼻腔給藥治病古已有之，并有良好的療效。

1.2 現代醫學發展 1984年在美國New Jersey Brunswick召開了“全身用藥的鼻腔給藥途徑”專題研討會。1989年Frey等首次提出經鼻給藥具有繞過血腦屏障直達中樞神經系統的優點。1991年在法國巴黎召開了“口頰及鼻腔給藥作為靜脈給藥的替代的歐洲學術研究會”。1991年于日本東京召開的第十五屆國際鼻科學大會上,各國專家討論后認為鼻腔內給藥為一個較理想的全身給藥途徑。2004年在中國蘇州召開了“藥物經肺部和鼻腔遞送學術討論會”。我國用于退熱的小兒用安乃近滴鼻劑為國家八五科技攻關項目成果[2]。

2 理論基礎

2.1 中醫機制 外感高熱是中醫內科臨床常見的急癥之一，處理不及時可引起不良后果。它發病急驟，初起即有惡寒發熱，無汗煩渴，咽痛咳嗽，大便干結等癥候[3]。病因多樣,包括風寒、風熱、暑濕、秋燥、濕熱、溫毒以及疫病之邪；病機復雜，變化繁多，感邪太盛或治療不力，會出現津氣大耗，或動血生風，驚厥閉脫之變證。

故臨證應盡快宣泄邪熱毒氣。肺主皮毛，鼻為肺竅，可將宣肺清熱解毒之品滴入鼻內，促使邪氣宣泄而出。早在宋代錢乙《小兒藥證直訣》附方中有“青金丹……治一切驚風……目上視，手足搐搦，狀候多端，用藥……溫水化滴鼻中”的外治法記載[4]。外治 “滴鼻法”，具有使用簡單，價格低廉，見效迅速的特點，非常適合臨床應用。滴鼻法既可以治療鼻塞流涕等外邪引起的鼻局部的癥狀，又可以因藥物吸收而產生出全身性的解熱退熱作用，對于年齡小不易接受肌肉注射的患者尤為適用。

2.2 生理構造 鼻腔為一頂窄底寬的狹長間隙，通過鼻中隔分為左右兩側，每側鼻腔分為鼻前庭、固有鼻腔、鼻腔黏膜以及血管、神經和淋巴。鼻腔黏膜分為呼吸區和嗅區，呼吸區黏膜占鼻腔黏膜的大部分，黏膜內有大量分泌性腺體，并含有富含豐富的海綿狀血竇，血流豐富，藥物由此吸收進入體循環；嗅區黏膜位于中鼻甲內側面游離緣以上及其相應的鼻中隔部分，藥物可由此吸收進入腦脊液，從而進入中樞神經系統。

3 研究成果

3.1 復方柴胡滴鼻液 復方柴胡滴鼻液由柴胡、荊芥、辛夷3藥相伍,具有疏風解表、清熱解毒的功效，主治小兒感冒及高燒不退等。該藥具有制備方法簡便，吸收迅速，使用安全，患者無痛苦等優點。王建春等[5]對復方柴胡滴鼻液進行制備、檢查和含量測定，對96例小兒感冒發熱患者進行療效觀察，治療組(用復方柴胡滴鼻液治療)52例，有效率為94.2%。對照組(用安乃近滴鼻治療)44例，總有效率為90.9%。經t檢驗有顯著性差異(P<0.05)。

柴胡主要含柴胡皂苷、皂苷元A、揮發油，揮發油作用強、毒性小。柴胡具有解熱、抗炎、鎮痛、促進免疫功能、保肝利膽等作用；荊芥含薄荷酮、檸檬烯、揮發油等，具有解熱鎮痛、抗病毒微生物、止血等作用。辛夷含β-蒎烯、1，8-桉葉素及樟腦等成分，具有局部收斂、刺激和麻醉作用，亦具有抑菌、消炎等作用。三種藥物制成滴鼻劑吸收迅速，方便易行，臨床療效可靠。

3.2 三解素滴鼻液 三解素滴鼻液[6]可治療外感高熱，該制劑由柴胡、金銀花、連翹、青蒿等組成，經提煉成31%的蒸餾液。每次一側鼻腔滴3～4滴，每0.5～1小時滴1次，退熱效果較好。

金銀花含綠原酸、異綠原酸、白果醇等，具有解毒、消炎、殺毒利尿等作用。連翹含苯乙醇苷類、五環三萜類、木脂體等，具有抗菌抗病毒、鎮吐、解熱抗炎等作用。青蒿含青蒿素、青蒿酸、青蒿烯等，具有抗菌、抗瘧、解熱、免疫等作用。制成蒸餾液經鼻腔給藥退熱迅速、療效顯著。

3.3 安乃近滴鼻劑 鄒紅梅等[7]將178例高熱患兒依照不同降溫方法分為撲熱息痛口服組、安乃近滴鼻組和酒精擦浴組。撲熱息痛口服劑量為10～15 mg/(kg·次)。安乃近滴鼻濃度為15%， <5歲者每次每側鼻孔1～2滴，>5歲者適當加量，最大劑量不超過8mg/(kg·次)。經比較，安乃近滴鼻法降溫速度更快，也避免了口服藥對胃腸道的刺激和注射藥的痛苦。

安乃近屬于解熱鎮痛及非甾體抗炎鎮痛藥。安乃近作用于體溫調節中樞，使皮膚血管擴張，血流加速，出汗增加，散熱加速而降低體溫。安乃近滴鼻液已有成品，用于小兒因各種感染所引起的高熱。其用法用量為：滴鼻：1歲以內一次1～2滴，1～3歲一次3～4滴，4～6歲一次4～5滴。一日4～6次滴后輕揉鼻翼2～3次。

4 優勢與局限性

中醫治療外感高熱經辨證后通常使用口服中藥湯劑治療，西醫往往通過靜脈注射抗生素的方法來控制病情。相比傳統的口服或靜脈注射而言，鼻黏膜給藥的優勢在于：①鼻黏膜內血管密布，于此處給藥吸收迅速。藥物吸收不經血腦屏障，提高了藥物在腦內的生物利用度。②避免了肝臟的首過效應，藥物無需在腸黏膜與肝臟被代謝，提高了進入體循環的藥量，同時降低藥物刺激胃腸道造成不良反應的發生率。③鼻黏膜給藥方便，患者可自己定時定量使用滴鼻劑，提高了患者的依從性[8]。鼻腔給藥吸收快，患者順應性高，療效好，是今后有可能替代口服和注射給藥的途徑之一。

鼻黏膜給藥也有一定的局限性：①鼻腔給藥的藥物需具備以下特點，才能具有較為滿意的吸收率：鼻黏膜給藥分子量<1000、藥物非解離狀態、脂溶性藥物更容易被鼻內吸收。②有鼻上皮異體代謝活性研究表明：鼻黏膜的酶屏障能產生一種“偽首過效應”。其包括第1相細胞色素P-450酶，這些酶能使吸入的污染物變成活性代謝物而誘發鼻腫瘤[9]。③鼻腔制劑會影響到鼻纖毛的運動，從而影響患者的耐受性；鼻纖毛的運動有一定的清除異物作用，影響了鼻腔內給藥時藥物在鼻腔內的保留[10]。④當鼻腔有局部疾病(過敏性鼻炎，慢性鼻炎等)時會削弱鼻子的正常生理功能，導致藥物吸收緩慢。⑤鼻黏膜纖毛毒性。研究表明鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性，輕度的刺激可能導致鼻炎，損傷內鼻，嚴重時還會造成出血、鼻竇炎、鼻中隔穿透、嗅覺喪失等[11]。經鼻給藥的局限性，可通過開發劑型以及加強實驗研究以減少藥物對機體的傷害。

5 展望和思考

鼻腔給藥以其起效迅速、使用簡便、可避免藥物胃腸道降解和肝臟首過效應、腦內生物利用度高、患者依從性好等特點受到廣泛關注。鼻黏膜給藥方式自古就有，起步最早，退熱效果顯著。治療外感高熱也應注意以下問題：①連續用藥的問題。選擇合理的給藥間隔和給藥次數進行評價，從而全面考察藥物和制劑的鼻黏膜毒性。②加強對已知劑型的實驗研究。上述三解素滴鼻液在臨床退熱效果顯著，但仍需實驗研究驗證療效。③因湯劑攜帶不便，口感欠佳，故中藥新劑型的探索逐漸深入人心。鼻腔給藥的方式也可以適當創新，改變原有的傳統滴鼻方式，開啟鼻腔給藥新模式。在改變傳統劑型時更應注意療效的判定。同時對于傳統方劑可多開發劑型，選擇療效更佳、更利于患者的方式。相信隨著對血腦屏障的認識進一步加深，以及藥物制劑技術的進一步提高，腦靶向給藥以及腦部疾病的治療將會取得更大的進展。

[1] 李剛,周曉媛,熊磊.經鼻給藥研究進展[A].中華中醫藥學會兒科分會第三十一次學術大會論文匯編[C].北京：中華中醫藥學會,2014：656-659.

[2] 陳新梅.用于全身治療的鼻腔給藥系統研究概況[J].中國現代應用藥學雜志,2007, 24(1): 23-27.

[3] 焦揚,郝瑞福.外感高熱的中醫綜合療法[J].北京中醫藥大學學報,1996, 19(5):29-31.

[4] 刁本恕,刁燦陽,楊文貞.錢乙“浴體法”滴鼻法治療小兒外感高熱106例臨床觀察[J].中醫外治雜志，2002，11(2):37.

[5] 王建春,柳春娣,潘金火.復方柴胡滴鼻液的制備及臨床療效[J].江蘇藥學與臨床研究,2004,12(6):50-51.

[6] 周仲瑛,金妙文.中醫內科急癥學[M].北京：中國中醫藥出版社,2004:14.

[7] 鄒紅梅,廖全全,吳碧梅,等. 安乃近滴鼻對小兒高熱降溫療效的觀察及護理[J].臨床醫學,2007,27(5):90-91.

[8] 梁文權, 生物藥劑學與藥代動力學[M].北京：人民衛生出版社,2008:15-37.

[9] 李楠,葉英杰,楊明, 等.中藥鼻腔給藥系統研究現狀[J].中藥與臨床,2011, 2(2):56-58.

[10] 呂瑩,張棟,張超,等.鼻腔給藥研究進展[J].天津中醫藥，2014, 31(12):766-768.

[11] 許關煜.鼻腔給藥制劑研究進展[J].上海醫藥,2003,24(11):514-516.

六變者，表里寒熱虛實也。是即醫中之關鍵。明此六者，萬病皆指諸掌矣。以表里言之，則風、寒、暑、濕、火、燥感于外者是也。以里言之，則七情、勞欲、飲食傷于內者是也。寒者，陰之類也。或為內寒，或為外寒，寒者多虛。熱者，陽之類也?；驗閮葻幔驗橥鉄?，熱者多實。虛者，正氣不足也，內出之病多不足。實者，邪氣有余也，外入之病多有余。六者之詳，條列如下。

——明·張介賓《景岳全書·六變辯》

1.南京中醫藥大學第一臨床醫學院2011級(南京 210023);2.南京中醫藥大學周仲瑛工作室(南京 210023)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.19.016

1003-8914(2016)-19-2796-03

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2016-02-23)