中醫療法治療細胞因子介導的糖尿病腎病進展

程蓓蓓　徐云生

(山東中醫藥大學2010級本碩連讀生，山東　濟南　250355)

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中醫療法治療細胞因子介導的糖尿病腎病進展

程蓓蓓徐云生△

(山東中醫藥大學2010級本碩連讀生，山東濟南250355)

【摘要】糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的并發癥之一，是導致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危險程度僅次于心腦的并發癥。細胞因子是由免疫細胞和非免疫細胞經刺激而合成的一類具有生物學活性的小分子蛋白質，包括炎癥細胞因子、趨化因子、生長因子等，在糖尿病腎病的發生發展過程中扮演重要角色。中醫在治療糖尿病腎病方面有確切療效，本研究對各細胞因子對糖尿病腎病的影響進行分析，并將中醫對其干預效果進行綜述。

【關鍵詞】糖尿病腎病；細胞因子類；中醫療法

糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的并發癥之一，是導致1型糖尿病患者死亡的主要原因，而在2型糖尿病中危險程度僅次于心腦的并發癥。細胞因子是由免疫細胞和非免疫細胞經刺激而合成的一類具有生物學活性的小分子蛋白質，包括炎癥細胞因子、趨化因子、生長因子等，在糖尿病腎病的發生發展過程中扮演重要角色。Bohle等發現了糖尿病腎病患者腎臟中有巨噬細胞的浸潤之后，后續研究表明內皮素1(ET-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6等因子可加重糖尿病患者的腎臟損害，加速糖尿病腎病的進程，炎癥因子、生長因子及趨化因子等眾多細胞因子通過各自的旁分泌、自分泌發揮功能，之間又具有協同與拮抗的作用[1]。中醫在治療糖尿病腎病方面有確切療效，茲將各細胞因子對糖尿病腎病的影響進行分析，并將中醫對其干預效果進行綜述。

1細胞因子對糖尿病腎病的影響

1.1炎癥因子炎癥因子是參與各種炎癥反應的細胞因子，在糖尿病腎病發病過程中起主要作用的因子有TNF-α、轉化生長因子β(TGF-β)、IL-18、IL-6、IL-8等。

1.1.1TNF-αTNF-α聯合高糖可損壞腎臟系膜細胞，通過擾亂血管擴張神經及血管收縮神經的平衡，導致腎臟血流動力學異常，最嚴重的是TNF-α可增加胰島素抵抗，使血糖維持高值，增加并發癥的發生幾率及進展速度[2-3]。

1.1.2IL-8IL-8可促使血管活性因子產生，引起血管收縮，導致血管內皮損傷，血管通透性改變，產生蛋白尿，又可誘導其他炎癥因子的產生及氧化反應的發生，共同加速糖尿病腎病的進展[4-5]。高血糖環境又可促使IL-8分泌增加，即使在糖尿病腎病早期也可發現IL-8的存在。

1.1.3IL-6IL-6可通過促進T、B淋巴細胞過度激活和增殖,加速細胞凋亡,促進胰島B細胞破壞,加重病情，又可促進腎臟系膜增殖，產生蛋白尿[6]。

1.1.4IL-18IL-18可調節腎小球系膜細胞的有絲分裂，促進該細胞增殖，并產生和釋放一系列的細胞因子，加劇炎癥細胞在腎小球內的積聚，加速糖尿病腎病的進程[7]。

1.1.5IL-17A近期研究發現，IL-17A可介導產生胰腺炎，加重糖尿病病情，還與腎間質、腎小管的病變有關[8]。

1.2生長因子、趨化因子

1.2.1TGF-βTGF-β可促使腎小球肥大，刺激細胞外基質合成，腎小球細胞外基質合成的增加又可介導足突細胞損傷導致腎小球硬化，產生蛋白尿[9]。TGF-β的過度產生還可促進腎小管上皮—肌成纖維細胞轉分化，引起腎間質纖維化，加速糖尿病腎病的進程[10]。

1.2.2胰島素樣生長因子1(IGF-1)IGF-1是腎臟正常生長發育所需的一種重要生長因子，具有促進細胞增生、擴張微血管、促進細胞外基質生成的作用。IGF-1水平增高導致腎小球肥大、加劇糖尿病腎小球硬化過程，還可以損害腎小球足突細胞，產生蛋白尿[11-12]。

1.2.3血管內皮生長因子(VEGF)VEGF是一種高度特異性血管內皮細胞生長因子。實驗研究表明，VEGF可在糖尿病大鼠腎臟發生病變時，在腎小球內的表達上調，增加腎臟新血管產生，參與糖尿病腎病早期病變[13]。VEGF又稱為血管通透因子，使腎小球血管通透性增加，處于高濾過狀態，加重糖尿病腎病蛋白尿的癥狀[14]。

1.2.4結締組織生長因子(CTGF)CTGF主要通過增加細胞外基質及纖維原細胞，加速腎間質纖維化；作為TGF-β的下游因子，還可介導TGF-β1促使腎小球細胞肥大、腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉分化，加速腎臟損傷[15]。

1.2.5血小板衍生因子(PDGF-BB)PDGF-BB在腎臟中可誘導腎小球系膜細胞增生，使腎小球肥大，促進細胞外基質積聚，使基底膜增生，進而使腎小球基底膜增厚，腎小球硬化，通透性增加，產生蛋白尿[16]。研究表明，PDGF-BB還可誘導TGF-β及其受體的合成增多,使細胞外基質合成增加，加速腎小球細胞增生、肥大[17]。

1.2.6單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)MCP-1主要參與單核細胞及巨噬細胞的活化和浸潤，作為糖尿病腎病最重要的生物學標志物，通過趨化巨噬細胞浸潤腎小球及腎小管間質，引起腎血管損傷及腎基質纖維化，以及與體內氧化應激狀態相結合共同損傷腎組織[18-19]。

2中醫療法對細胞因子影響

2.1單藥對細胞因子的影響現代學者通過大量實驗研究發現，單味中藥的提取物可緩解炎癥因子、生長因子等細胞因子對腎臟的損傷。雷公藤多苷可降低糖尿病腎病大鼠的甘露糖結合凝集素(MBL)、IL-6、TNF-α基因表達，減少間質炎細胞浸潤，改善腎功能，亦可通過抑制MCP-1和CTGF的蛋白過度合成，緩解腎臟損害[20-21]。青蒿琥酯可抑制糖尿病腎病大鼠在高糖誘導下的TNF-α、IL-8分泌，且抑制效果呈高劑量依賴性[22]。白芍總苷可有效降低糖尿病腎病大鼠TNF-α、IL-1、TGF-β的分泌，緩解腎小球肥大、腎小管間質損害，改善腎功能，并在高劑量時效果最佳[23]。枸杞多糖可下調糖尿病腎病大鼠腎皮質中MCP-1的表達，減輕腎臟炎癥反應，降低尿蛋白，緩解腎臟損傷，還可降低糖尿病腎病大鼠空腹血糖，改善病情[24]。冬蟲夏草可通過調節色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF的基因表達，抑制高糖誘導的系膜細胞數量增加，緩解腎小球肥大，并具有濃度依賴性[25]。葛根素可以降低糖尿病腎病大鼠腎組織中PDGF-BB的合成，并有劑量依賴性[26]。芡實可通過上調細胞因子信號傳導抑制蛋白3(SOCS-3)的表達，抑制IGF-1的過度表達，起保護腎臟的作用[27]。小檗堿可以下調TGF-β1和IL-18的過度表達，保護腎臟，延緩糖尿病腎病的進程[28]，還可通過抑制糖尿病腎病小鼠纖維連接蛋白(FN)和CTGF的表達，減輕腎小球細胞外基質的積聚[29]。姜黃素可明顯減輕糖尿病腎病大鼠腎小球肥大、系膜細胞增生及腎小球變形病變，其作用機制可能與CTGF的表達下降有關[30]。紅芪多糖在降低糖尿病腎病小鼠VEGF表達上優于依那普利，并且劑量高者效果佳[31]。山楂葉總黃酮可降低糖尿病腎病大鼠ICF-1和胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-3)合成，改善腎功能[32]。

2.2中藥復方對細胞因子的影響糖尿病的病機以脾虛為主，而糖尿病腎病又是糖尿病久病所致，清代著名醫家葉天士指出“大凡經主氣、絡主血,久病血瘀”，故糖尿病腎病的主要病機為血瘀。研究發現，血瘀是造成糖尿病腎病進展的重要因素,并與細胞因子及相關通路活化有關。吳學敏[33]觀察益氣化瘀中藥對早期糖尿病腎病患者細胞因子水平的影響。對照組單純予替米沙坦治療，治療組在對照組基礎上加用益氣活血中藥(藥物組成：生黃芪30 g，玄參30 g，當歸30 g，蒼術15 g，山藥15 g，葛根15 g，丹參15 g，地龍15 g，紅花15 g，生地黃15 g)治療。2組均治療8周后比較，治療組能夠更明顯降低患者IL-6、IL-18、TNF-α、VEGF炎癥指標及空腹血糖、肌酐、尿蛋白排泄率、糖化血紅蛋白水平(P<0.05)，改善腎功能，說明益氣活血中藥在早期糖尿病腎病的治療中具有積極作用。

2.3中成藥對細胞因子的影響李艷等[34]觀察丹蛭降糖膠囊對糖尿病大鼠腎臟的保護作用，發現丹蛭降糖膠囊可有效降低糖尿病大鼠腎臟組織中TNF-α、IL-6及MCP-1水平，延緩腎臟病變的進程。吳棟良等[35]觀察復方丹參滴丸對2型糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及微炎癥狀態的影響，發現復方丹參滴丸可顯著降低患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-6水平。周世芬等[36]觀察糖腎康膠囊對早期糖尿病腎病IL-18、胱抑素C表達的影響，發現糖腎康膠囊可有效降低IL-18及胱抑素C水平，改善患者臨床癥狀。孟凡辰等[37]觀察芪蛭降糖膠囊對糖尿病腎病大鼠腎組織VEGF及細胞外基質的影響，發現芪蛭降糖膠囊可有效降低糖尿病腎病大鼠腎組織中VEGF的超量合成，在治療8周后，VEGF及細胞外基質的合成趨于正常。段賢春等[38]觀察蓯歸益腎膠囊對糖尿病腎病模型大鼠的治療作用，發現蓯歸益腎膠囊可以有效抑制糖尿病腎病大鼠腎臟組織中的炎癥反應及CTGF的表達，從而起到保護腎臟、延緩糖尿病腎病進程的功效。

2.4中藥注射液對細胞因子的影響劉星星等[39]觀察黃芪注射液對早期糖尿病腎病患者細胞因子的影響，發現黃芪注射液可有效抑制IL-6、TNF-α、VEGF、TGF-β1的過度表達，從而起到對腎臟的保護作用。徐燕[40]觀察丹參多酚酸鹽注射液對糖尿病腎病的保護作用及對TGF-β1、MCP-1的影響，發現丹參多酚酸鹽注射液可明顯降低TGF-β1、MCP-1水平，有效抑制細胞因子的過度表達，保護腎臟，延緩糖尿病腎病的病程進展。

2.5針刺治療對細胞因子的影響管志敏等[41]觀察穴位埋線[根據華興邦大鼠體穴定位圖選取腎俞(雙)、會陽(雙)、關元穴，常規消毒后，將0.2 cm羊腸線埋植在穴位皮下組織或肌肉層內]聯合糖通飲(藥物組成：黃芪20 g，地骨皮15 g，生地黃20 g，澤瀉9 g，山藥15 g，牡丹皮9 g，決明子20 g，丹參15 g，山茱萸12 g，茯苓9 g)對早期糖尿病腎病大鼠血清TGF-β1和IGF-1的影響，發現穴位埋線聯合糖通飲治療可明顯降低大鼠血清TGF-β1及IGF-1水平，提高治療效果，可以更好地延緩糖尿病腎病的進展。

3展望

糖尿病腎病的發生機制尚未完全明確，西醫治療主要是控制血糖、血壓、血脂，并聯合血液透析、腹部透析，甚至換腎治療，而透析及換腎療法給患者帶來了極大的痛苦及副作用，還添加了巨額的經濟負擔，使得中醫藥在糖尿病腎病治療方面凸顯優勢。中醫強調辨證施治，而對糖尿病腎病并沒有公認具體的分型，多為各醫家的臨床經驗總結。近期研究發現，糖尿病腎病的證型與細胞因子具有一定的相關性，不同證型患者之間存在一定差異[42]。因此，規范糖尿病腎病辨證分型標準，并在以后的研究中是否能將某種或某些細胞因子在血液中濃度的高低與中醫分型直接關聯，以便于明確診斷及治療，都將是中醫治療糖尿病腎病進一步的研究方向。

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(本文編輯：石康)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.06.042

通訊作者：△山東中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，山東濟南250001

作者簡介：程蓓蓓(1991—)，女，本碩連讀生在讀。研究方向：中醫內科學。

【中圖分類號】R257；R587.24

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-2619(2016)06-0957-04

(收稿日期：2016-01-11)