NF-κB在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用及調(diào)控機(jī)制

王　晨 綜述，程艷杰 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科　11601l)

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NF-κB在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用及調(diào)控機(jī)制

王晨 綜述，程艷杰 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科11601l)

NF-κB；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；促炎作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是1種慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及人體許多組織與器官，對關(guān)節(jié)的破壞尤為嚴(yán)重。主要病理特征為炎性細(xì)胞浸潤、滑膜組織增生、血管生成、血管翳形成、軟骨的破壞及骨的侵蝕。目前認(rèn)為炎性反應(yīng)介質(zhì)的持續(xù)作用是RA病變加重的主要原因。NF-κB是1種影響廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)多種基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，與炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答及細(xì)胞增生、分化和凋亡等重要的生理病理過程密切相關(guān)。NF-κB在RA的發(fā)病中起重要的調(diào)節(jié)作用，主要通過調(diào)控細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β)、基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs(MMP-3、MMP-9)、血管生成因子(VEGF)、誘導(dǎo)酶(COX-2、iNOS)等基因表達(dá)，參與關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)及損傷反應(yīng)等病理進(jìn)程。本文就NF-κB在RA中的作用及調(diào)控機(jī)制予以綜述。

1　NF-κB概述

NF-κB于1986年由Sen和Baltimore發(fā)現(xiàn)，得名于它能夠與B細(xì)胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB(GGGACTTTCC)特異結(jié)合，并能促進(jìn)κ基因表達(dá)的核蛋白因子，故稱之為核因子κB，是近年發(fā)現(xiàn)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一。NF-κB存在于多種細(xì)胞類型中，調(diào)控的靶基因包括免疫相關(guān)受體、細(xì)胞因子、炎性因子、黏附分子、急性期蛋白等。

1.1NF-κB的分子結(jié)構(gòu)NF-κB是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Rel家族成員之一，廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中。NF-κB/Rel家族成員均具有約300個氨基酸組成的相同的高度保守N端區(qū)域，稱為Rel同源區(qū)(RHD)。該區(qū)包括有與DNA結(jié)合區(qū)、二聚體化區(qū)、與抑制蛋白IκB相互作用區(qū)及核定位信號區(qū)域(NLS)。根據(jù)C末端序列的不同分為兩大類：一類包括P65(RelA)、RelB和cRel,它們的C末端都包含有1個或1個以上的跨域激活結(jié)構(gòu)域，內(nèi)含豐富的絲氨酸、酸性及疏水性氨基酸；另一類包括P50(NF-κB1)和 P52(NF-κB2),它們不含跨域激活結(jié)構(gòu)域,是由共同翻譯或更大的前體蛋白(P105和P100)裂解而成。NF-κB/Rel蛋白以一定的方式結(jié)合成同二聚體或異二聚體，目前發(fā)現(xiàn)的異二聚體有P50/P65、P50/c-Rel、P65/c-Rel和同二聚體P50/P50、P65/P65等[1]。NF-κB二聚體的組成決定了其位點識別的特異性，即決定它與不同DNA序列結(jié)合的能力。二聚體組成的不同還會影響NF-κB與其抑制因子、調(diào)節(jié)因子之間的結(jié)合。盡管NF-κB是指所有的Rel蛋白二聚體，但鑒于P50/P65是第1個鑒定的NF-κB，而且在多種細(xì)胞中含量豐富，所以習(xí)慣上NF-κB仍指P50/P65。

1.2NF-κB的抑制蛋白IκB核因子κB抑制蛋白(IκB)是NF-κB的抑制因子。IκB蛋白家族與Rel蛋白家族一樣,也是一大家族,它們都來源于相同祖先NF-κB/IκB超家族具有Rel同源區(qū)-錨蛋白重復(fù)序列區(qū)(RHD-ARD)結(jié)構(gòu)。IκB蛋白一方面可以在胞漿中與NF-κB二聚體結(jié)合形成復(fù)合物，抑制NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用；另一方面也可以直接在細(xì)胞核內(nèi)抑制NF-κB與DNA的結(jié)合。IκB蛋白家族主要成員有:IκBα、IκBβ、IκBε、Bcl-3、IκBγ、IκBδ、p100和p105等。p100和p105既含有RHD結(jié)構(gòu),也含有ARD結(jié)構(gòu)。

1.3NF-κB抑制蛋白激酶IKKNF-κB抑制蛋白激酶(IKK)蛋白激酶復(fù)合體是調(diào)控NF-κB信號通路的核心環(huán)節(jié)，其由IKKα、IKKβ、IKKγ 3個亞基組成。IKKα和IKKβ都可以使IκBα肽鏈N端的Ser32和Ser36磷酸化，但I(xiàn)KKβ的活性更強(qiáng)，它在前炎性介質(zhì)誘導(dǎo)NF-κB反應(yīng)性活化過程中起主要作用，而IKKα主要作用于細(xì)胞的成熟與分化過程[2]。

1.4NF-κB的活化一般情況下，細(xì)胞中的二聚體NF-κB與IκB結(jié)合成三聚體，處于未活化狀態(tài)而存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞受到TNF-α、IL-1β、脂多糖(LPS)、氧化劑和佛波脂、植物血凝素等細(xì)胞外信號刺激時，可激活I(lǐng)KK，導(dǎo)致IκB發(fā)生磷酸化和降解，NF-κB與IκB發(fā)生解離，然后NF-κB迅速從細(xì)胞質(zhì)移位至細(xì)胞核，與靶基因κB位點特異性結(jié)合，促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄[3]。

2　NF-κB與RA

在RA患者關(guān)節(jié)滑膜和關(guān)節(jié)炎動物模型中，NF-κB均處于高度活化狀態(tài)，活化的NF-κB不僅可以誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，還能夠募集它們參與局部炎性反應(yīng)。而目前認(rèn)為炎性介質(zhì)的持續(xù)作用是RA病變加重的主要原因，因此推斷NF-κB可能在RA發(fā)病中起關(guān)鍵作用。除此之外，NF-κB可通過調(diào)節(jié)促血管生成因子的產(chǎn)生，促進(jìn)病理性血管生成，維持炎性反應(yīng)。NF-κB還可上調(diào)MMPs，導(dǎo)致軟骨的破壞和骨的侵蝕。因此，闡明NF-κB對RA的調(diào)控作用對找到新靶點治療RA具有重要作用。

2.1RA中NF-κB表達(dá)量的變化NF-κB在RA的滑膜細(xì)胞中廣泛表達(dá)，并與一些炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β的表達(dá)具有一致性。隨著病情發(fā)展，關(guān)節(jié)滑膜中NF-κB的含量也相應(yīng)增加，并且與關(guān)節(jié)粘連及軟骨和骨的破壞具有明顯相關(guān)性[4]。免疫組化分析顯示，RA患者滑膜組織中NF-κB p65和p50的表達(dá)比較豐富，尤其是p65的表達(dá)[5]。同樣，在Ⅱ型膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型的關(guān)節(jié)滑液中NF-κB表達(dá)水平顯著增加。蛋白印跡技術(shù)顯示，在CIA大鼠模型中NF-κB p65蛋白的表達(dá)水平明顯升高并且伴有p65磷酸化現(xiàn)象，表明有可能發(fā)生NF-κB的高度活化。用芒果苷(NF-κB抑制劑)可有效抑制這條信號通路，從而減輕RA的病理性改變。相反，缺少NF-κB p65亞基的大鼠模型則不會發(fā)生關(guān)節(jié)破壞[6-7]。Chen等[4]在CIA大鼠模型中用凝膠電泳遷移率改變分析法(EMSA)證明，與正常大鼠模型相比，CIA大鼠模型中NF-κB與DNA結(jié)合的量更高，并且產(chǎn)生更多的炎性介質(zhì)。以上研究表明，NF-κB可能與介質(zhì)協(xié)同參與RA滑膜炎性反應(yīng)、血管的增生、基質(zhì)降解、滑膜組織增生等一系列病理改變。

2.2RA中NF-κB對炎性細(xì)胞因子的調(diào)控作用炎性因子持續(xù)作用于病變部位是RA病情進(jìn)展和惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)NF-κB作為重要的轉(zhuǎn)錄因子，它的激活可誘導(dǎo)大量炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生如TNF-α、IL-1β，而TNF-α、IL-1β的上調(diào)又可正反饋調(diào)節(jié)NF-κB的活化，這種惡性循環(huán)形成持久、放大的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎性病理損傷。IL-6是TNF-α和IL-1β的某些生物效應(yīng)的放大因子，可放大TNF-α和IL-1β對關(guān)節(jié)滑膜和軟骨的損傷[8]。Tsubaki等[6]在CIA大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血清、胸腺和脾臟中TNF-α、IL-1β、IL-6在mRNA和蛋白表達(dá)水平均升高，這些炎性細(xì)胞因子可能是通過激活NF-κB和ERK1/2信號通路介導(dǎo)產(chǎn)生的。使用NF-κB抑制劑芒果苷處理后，NF-κB和ERK1/2的磷酸化水平明顯降低，血清、胸腺和脾臟中TNF-α、IL-1β、IL-6量也相應(yīng)減少。進(jìn)一步研究表明，NF-κB和ERK1/2信號通路的活化分別是上游IKK和Raf激酶的磷酸化實現(xiàn)的[9]。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在CIA大鼠模型中，TNF-α通過誘導(dǎo)IKK、IκBα、Iκβ發(fā)生磷酸化從而激活NF-κB(P50/P65)，后者活化后經(jīng)轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)IL-1β、IL-6、IL-8等促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。此外還發(fā)現(xiàn)，用TNF-α刺激RA滑膜成維細(xì)胞(RASF)時PI3K/Akt表達(dá)也增高，相反，用PI3K抑制劑(LY294002)處理RASF后，Akt、IKK、P65的表達(dá)均降低。因此，TNF-α可能通過調(diào)控PI3K/Akt通路激活NF-κB，而介導(dǎo)大量炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生并發(fā)揮炎性效應(yīng)，導(dǎo)致RA滑膜增生、血管生成、軟骨破壞和骨的侵蝕。

2.3RA中NF-κB對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的調(diào)控作用MMP是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，主要負(fù)責(zé)組織重塑與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，在RA軟骨和骨破壞中起重要作用?；|(zhì)的降解還為FLS的侵襲、病理性血管的生成、炎性反應(yīng)的擴(kuò)散等提供條件。其中MMP-3、MMP-9在RA患者外周血和關(guān)節(jié)滑液中均有表達(dá)，可對關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能造成不可逆性損傷，因此備受人們的關(guān)注[11]。FLS的遷移和侵襲在RA發(fā)病中起關(guān)鍵作用，MMP-9能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)為FLS的遷移和侵襲提供足夠空間，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)的擴(kuò)散并累及其他關(guān)節(jié)。Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用IL-1β、TNF-α刺激FLS后可引起NF-κB抑制蛋白IκB磷酸化后被泛素蛋白酶降解，活化的NF-κB轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞核與MMP-9基因啟動子序列結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，MMP-9的大量產(chǎn)生可為FLS的遷移與侵襲提供了有利條件。進(jìn)一步研究表明，RA的FLS中MMP-9不僅受NF-κB調(diào)控，MMP-9也可反過來激活NF-κB，用MMP-9的小干擾RNA處理FLS后，IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)均降低，且NF-κB的活化受抑制，同時也抑制了FLS介導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨的損傷[13]。RA患者血清中MMP-3表達(dá)水平也明顯升高，是由滑膜細(xì)胞產(chǎn)生并釋放到關(guān)節(jié)滑液中，再進(jìn)入外周血液循環(huán)中。近期研究表明，血清MMP-3能夠反映RA疾病的活動度及炎性反應(yīng)的進(jìn)展程度，是1種理想的診斷RA的非侵入型生物標(biāo)志物，其活化與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)具有相關(guān)性，并能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的激活從而參與組織炎性反應(yīng)損傷過程。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3基因的表達(dá)也可由NF-κB調(diào)控，使用TNF-α拮抗劑處理后血清中MMP-3表達(dá)水平明顯降低，這一過程可能是由TNF-α拮抗劑抑制IκB的降解，進(jìn)而抑制NF-κB的活化實現(xiàn)的[14-15]。因此，NF-κB可能通過上調(diào)MMP-3、MMP-9基因的表達(dá)，對關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨造成破壞。

2.4RA中NF-κB對血管生成的調(diào)控作用血管生成是RA中關(guān)節(jié)滑膜持續(xù)性炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、血管翳形成的必要條件，不但為增生的滑膜組織提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，還能夠募集炎性細(xì)胞，最終造成關(guān)節(jié)不可逆性破壞。RA患者的關(guān)節(jié)滑膜中一些血管生成因子，如VEGF、IL-8、CXCL12、MCP-1能夠有效誘導(dǎo)血管的生成。Moon等[16]研究發(fā)現(xiàn)，用Toll樣受體3(TLR3)的激動劑聚肌苷酸胞苷酸刺激FLS，可引起VEGF和IL-8在基因和蛋白水平上的表達(dá)均升高，而用NF-κB抑制劑處理后，即使在TLR3激動劑刺激下VEGF和IL-8的表達(dá)量卻不增加。因此，NF-κB信號通路可能參與VEGF和IL-8產(chǎn)生過程的調(diào)控，促進(jìn)血管生成。VEGF是RA中重要的促血管生成因子，通過與其受體結(jié)合誘導(dǎo)靜息狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞分化，形成新生血管。同樣，IL-8作為CXC類趨化因子，通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的CXCR1和CXCR2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)血管的生成。近期研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12基因的啟動子上也存在NF-κB的結(jié)合位點。CXCL12的產(chǎn)生是依賴NF-κB誘導(dǎo)蛋白(NIK)的NF-κB非經(jīng)典激活途徑實現(xiàn)的。CXCL12通過與CXCR4+造血細(xì)胞和CXCR4+內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合，促進(jìn)造血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，誘導(dǎo)血管生成[17]。還有研究表明，在CIA大鼠模型中，活化的NF-κB還可上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達(dá)水平，而使用NF-κB抑制劑PDTC處理后，MCP-1表達(dá)水平明顯降低[18]。MCP-1不僅可以趨化單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而且是1種重要的促血管生成因子，MCP-1主要通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和VEGF的表達(dá)間接促進(jìn)血管的生成[19]。因此，NF-κB可能通過調(diào)控血管生成因子的表達(dá)促進(jìn)RA中血管生成。

2.5RA中NF-κB對誘導(dǎo)酶(COX-2、iNOS)的調(diào)控作用RA中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性細(xì)胞因子可刺激滑膜細(xì)胞過度表達(dá)環(huán)氧合酶-2(COX-2)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，引起PGE2和NO大量合成和釋放。PGE2作為PGs家族中重要成員，在炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及血管生成方面均有重要作用。NO可影響滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的代謝，主要體現(xiàn)在它能促進(jìn)軟骨蛋白多糖降解并增強(qiáng)滑膜中血管的通透性，從而導(dǎo)致滑膜炎性反應(yīng)和軟骨破壞。研究表明，RA滑膜中RAW 264.7細(xì)胞受LPS的刺激可使JNK和p38 MAPK磷酸化而激活NF-κB，從而上調(diào)COX-2和iNOS基因的表達(dá)，可能引起組織炎性細(xì)胞浸潤、滑膜異常增生、軟骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、變形[20-22]。COX-2的代謝產(chǎn)物PGE2也受NF-κB調(diào)控。RA中FLS在IL-1β刺激下，可激活I(lǐng)KK，使IκB降解并活化NF-κB，活化的NF-κB進(jìn)入胞核可與PGE2基因的啟動子位點結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄[23]。因此，NF-κB可能通過對COX-2、iNOS及其產(chǎn)物PGE2和NO的調(diào)控，加重局部炎性反應(yīng)，并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的釋放，對血管、細(xì)胞和組織造成不可逆性破壞。

3　展　　望

NF-κB能調(diào)節(jié)多種炎性基因的表達(dá)水平，與炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。環(huán)境、遺傳、感染等各種因素引起NF-κB信號傳導(dǎo)通路的異常激活，進(jìn)而誘導(dǎo)致炎性因子的大量轉(zhuǎn)錄，共同參與了RA的發(fā)病過程。以NF-κB為中心靶點，對其信號通路的各個環(huán)節(jié)實施干預(yù)，目前已成為了抗炎、抗風(fēng)濕治療的熱點。但一定的NF-κB是機(jī)體生長發(fā)育所必須的，因此，找出NF-κB激活途徑的抑制物而不影響其生理活性，將是今后RA治療研究中的重要方向。

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