宮腔病變與不孕癥的關系及診治進展

高蜀君，隋龍

宮腔病變與不孕癥的關系及診治進展

高蜀君，隋龍△

不孕癥中10%～15%為宮腔因素所致，最為常見的原因是子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、子宮縱隔和宮腔粘連，其他如慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜結(jié)核、宮腔妊娠物殘留等，可引起宮腔形態(tài)失常、收縮異常、異常血管形成、炎癥反應、內(nèi)膜容受性下降等，影響受孕和導致流產(chǎn)發(fā)生。適時而恰當?shù)亟o予子宮性不孕、不明原因不孕癥患者宮腔鏡檢查和治療，可以顯著改善這部分人群的妊娠率和妊娠結(jié)局。

子宮疾病；不育，女（雌）性；宮腔鏡

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：237-240）

據(jù)中國婦女兒童事業(yè)發(fā)展中心、中國人口協(xié)會發(fā)起的《2012年中國不孕不育現(xiàn)狀調(diào)研報告》數(shù)據(jù)顯示：我國內(nèi)地不孕不育發(fā)生率由20年前的3%提高至12%。常見引起女性不孕癥的病因包括內(nèi)分泌異常、輸卵管異常、子宮性不孕、不明原因性不孕。其中內(nèi)分泌和輸卵管性不孕因較為常見而備受臨床關注；子宮性不孕因其多無明顯癥狀、診斷依賴影像學結(jié)果、隱匿性較強等易被忽視和漏診；不明原因性不孕患者經(jīng)宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)約50%存在宮腔異常。引起子宮性不孕的相關疾病的病理生理及其診治不盡相同，綜述如下。

1 子宮內(nèi)膜息肉（endometrialpolyps，EP）

因檢查方法的不同和調(diào)查人群的差異，EP在不孕人群中的發(fā)生率從1%～41%不等，多發(fā)生于35歲以上的女性[1]，目前無證據(jù)顯示不孕癥女性中EP的發(fā)生率高于普通人群。EP為帶蒂突向?qū)m腔的良性占位，有單獨的血供，多發(fā)生于育齡期婦女，確切發(fā)病原因不明。EP患者可無任何臨床癥狀，其可能出現(xiàn)的最常見癥狀為異常子宮出血。目前多數(shù)研究結(jié)果認為EP可導致不孕，其影響妊娠的可能機制包括：子宮內(nèi)膜不規(guī)則出血和（或）炎癥性改變，機械性阻止精子通過，增加免疫抑制性糖蛋白濃度，抑制精子穿過透明帶，阻止受精卵植入子宮內(nèi)膜等。

EP的診斷主要依賴影像學檢查和宮腔鏡檢查。盲刮活檢因具較高的漏刮率且標本破碎不利于病理檢查，故不推薦。經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）因其無創(chuàng)且可反復進行而成為診斷的主要手段。Salim等[2]比較了TVS和宮腔鏡檢查在診斷上的差異，顯示兩者的敏感度和特異度分別為19%、96%和53%、100%，陽性預測值和陰性預測值分別為75%、100%和87%、97%。宮腔鏡檢查因其可直視宮腔，且可同時行占位切除術(shù)而成為EP診斷的金標準和首選治療方法。

大量研究表明，宮腔鏡下EP切除可以提高妊娠率和改善妊娠結(jié)局。Kalampokas等[3]將191例不孕合并EP的患者隨機分組并分別給予宮腔鏡下EP切除

和單純檢查，術(shù)后人工授精，結(jié)果顯示EP切除組術(shù)后妊娠率顯著高于檢查組。Karakus等[4]對合并EP的不孕癥患者進行了一項回顧性研究，宮腔鏡檢查息肉的大小、部位、數(shù)目等對妊娠的影響，結(jié)果顯示EP息肉大小對妊娠結(jié)局無影響，但子宮輸卵管連接部位及多發(fā)性息肉對妊娠的影響更為明顯[4]。因此，不孕合并EP的患者，無論息肉大小，均具有宮腔鏡檢查和切除的指征；對于多發(fā)性和子宮輸卵管連接部位的息肉則指征更為明顯。

2 子宮黏膜下肌瘤（submucous myoma ofuterus）

子宮黏膜下肌瘤在不孕癥女性（排除其他因素）中的發(fā)生率為1%～2.4%，超過70%的黏膜下肌瘤患者可發(fā)生不孕[5]。黏膜下肌瘤可分為3種類型：0型、1型、2型，分別表示肌瘤突出于宮腔內(nèi)的體積：100%、≥50%、＜50%。患者可有月經(jīng)增多的表現(xiàn)，癥狀與肌瘤數(shù)目、大小及與內(nèi)膜的相對位置有關。目前認為，肌瘤導致不孕的機制包括：子宮內(nèi)膜變形、子宮收縮異常、堵塞輸卵管開口、慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）、異常的子宮血管形成、子宮內(nèi)膜容受性下降、肌瘤壓迫著床于對側(cè)內(nèi)膜的受精卵或肌瘤側(cè)內(nèi)膜靜脈曲張導致著床于同側(cè)之受精卵萎縮等。

子宮黏膜下肌瘤最常用的輔助檢查為TVS，磁共振成像（MRI）也可用于診斷，同時還可以準確發(fā)現(xiàn)肌瘤的部位和數(shù)目，但因其檢查費用較為昂貴而較少使用。宮腔鏡檢查和治療同樣是子宮黏膜下肌瘤診斷的金標準和治療首選。

一項前瞻性研究分析子宮黏膜下肌瘤對妊娠率的影響，證實其可影響妊娠，手術(shù)切除對提高妊娠率具有重要作用[6]。2009年Pritts等[7]對23項子宮肌瘤與不孕關系的研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，不孕癥患者合并或不合并黏膜下肌瘤，顯示其在受孕、自然流產(chǎn)、妊娠時間、足月產(chǎn)率等方面均存在差異。肌瘤切除術(shù)后患者的妊娠率優(yōu)于未手術(shù)者（RR=2.03，95%CI：1.08～3.83），與正常人群妊娠率相比差異無統(tǒng)計學意義，提示不孕患者肌瘤切除的必要性。

3 子宮縱隔（uterine septum）

子宮縱隔系由于胎兒時期副中腎管融合不完全所致，不孕癥女性中子宮縱隔的發(fā)生率為1%～3.6%[8]，目前尚缺乏針對子宮縱隔人群與正常人群間妊娠相關的隨機對照研究。雖然很多子宮縱隔女性沒有不良孕產(chǎn)史[9]，但多項針對該人群的研究顯示，子宮縱隔可致不孕、自然流產(chǎn)（多次），并可影響妊娠結(jié)局，無論是大于1.5 cm或相對較小縱隔（1.3～1.5 cm）的流產(chǎn)率均高于宮腔正常女性[10]。其主要原因在于子宮發(fā)生了結(jié)構(gòu)性改變，影響受精卵著床及胚胎發(fā)育受限。

子宮縱隔可無明顯臨床癥狀，其初步診斷依賴于影像學檢查。二維超聲和子宮輸卵管造影（HSG）對宮底情況判斷不足，無法應用于全面評估子宮情況，三維超聲敏感度可達88%[11]，MRI也是精確測量子宮各徑線的重要手段，宮腹腔鏡聯(lián)合檢查是子宮縱隔診斷的金標準，宮腔鏡子宮成形術(shù)為首選治療方案。

美國生殖醫(yī)學協(xié)會（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）根據(jù)宮底厚度及縱隔在宮腔內(nèi)的長度不同，發(fā)布了有關子宮縱隔的12種分類[12]。盡管目前針對子宮縱隔患者是否應先行手術(shù)矯正仍有爭議，部分觀點認為應在出現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)后給予手術(shù)治療，但目前的研究結(jié)論不支持該觀點。Shahrokh Tehraninejad等[13]對263例子宮縱隔患者手術(shù)切除前、后的妊娠結(jié)局進行了對比，結(jié)果顯示術(shù)后流產(chǎn)率、異位妊娠率、早產(chǎn)率均顯著下降，足月產(chǎn)率上升。另有前瞻性研究評估宮腔鏡子宮成形術(shù)治療不孕癥的效果，結(jié)果均顯示術(shù)后足月產(chǎn)率明顯上升[14-15]。目前認為小于1 cm的縱隔可暫不予矯正，應采用宮腔鏡子宮成形術(shù)切開縱隔而非切除術(shù)；合并不良孕產(chǎn)史或不孕的患者應考慮子宮成形術(shù)，無此病史的患者應告知所有風險及利弊后建議手術(shù)；手術(shù)前應予無創(chuàng)的影像學檢查（MRI）全面評估子宮的形態(tài)；術(shù)中可考慮使用微型剪或雙極電切，前者有出血風險，后者則可能導致內(nèi)膜熱損傷；術(shù)后應注意促進手術(shù)創(chuàng)面的內(nèi)膜修復和預防宮腔粘連（Intrauterine adhesion）；縱隔術(shù)后創(chuàng)面完全愈合通常需要2個月，應注意避孕。目前是否有必要給予二次宮腔鏡評估尚無有效證據(jù)支持。

4 宮腔粘連

宮腔粘連，又名Asherman’s綜合征，系由于宮腔手術(shù)或感染導致子宮內(nèi)膜基底層損傷所致。宮腔粘連可導致宮腔內(nèi)肉芽形成，宮腔局部/完全閉鎖，并導致異位妊娠、復發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎盤位置異常等風險增加，子宮性不孕中宮腔粘連的發(fā)生率為0.3%～14%[16]。ASRM根據(jù)宮腔粘連的范圍、類型以及月經(jīng)情況將之分為輕、中、重3型。宮腔粘連患者可無臨床癥狀，可能出現(xiàn)的癥狀包括痛經(jīng)、經(jīng)量減少/

閉經(jīng)、不孕等。診斷性宮腔鏡是確診宮腔粘連的金標準，HSG敏感度和特異度分別為81.2%和80.4%，超聲檢查診斷宮腔粘連的敏感度較低。

宮腔鏡下宮腔粘連松解術(shù)為主聯(lián)合其他治療（性激素、宮內(nèi)放置機械性支撐裝置、防粘連制劑等）是目前宮腔粘連治療的主要手段，可有效改善輕、中度粘連患者預后。多項研究分析不明原因不孕癥和復發(fā)性流產(chǎn)患者的治療預后，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡粘連松解后妊娠率顯著提高[17-18]。另有回顧性研究分析重度宮腔粘連的治療及預后發(fā)現(xiàn)，部分患者可能需要多次宮腔鏡手術(shù)；術(shù)后妊娠率和足月產(chǎn)率有所提高；年齡是一個重要的影響指標，＞35歲患者的妊娠率顯著下降；孕婦胎盤位置異常、產(chǎn)時產(chǎn)后出血風險增加[19]。宮腔粘連的治療結(jié)果只是恢復解剖，功能的恢復（尤其是重度粘連）仍是需要解決的難題。

5 CE

CE通常沒有癥狀，發(fā)病率不詳，目前認為其與胚胎植入失敗、復發(fā)性流產(chǎn)有關。CE的診斷方法包括：宮腔鏡檢查、活組織檢查、微生物培養(yǎng)。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜通常顯示為局部或彌散性的充血水腫，部分可見微息肉樣增生（＜1 mm），活檢病理通常可見間質(zhì)水腫和漿細胞分布。宮腔鏡診斷具有較高的敏感度和陰性預測值。Cicinelli等[20]回顧性分析了106例不明原因性不孕合并胚胎移植失敗的女性，宮腔鏡檢查、活檢和培養(yǎng)的結(jié)果顯示病原微生物以常見菌和支原體最為常見，治療后胚胎移植率顯著增加。另有研究針對142例復發(fā)性流產(chǎn)和154例孕婦進行的前瞻性研究顯示，宮腔鏡診斷和活檢的敏感度和陰性預測值分別為98.4%、97.82%和56.23%、63.5%，并證實67.6%的復發(fā)性流產(chǎn)患者存在CE，對照組只有27.3%[21]。另一項前瞻性研究顯示CE患者和正常者比較具有較低的著床率（15%vs.46.2%，P=0.024），抗生素治療可以改善妊娠率和妊娠結(jié)局[22]。

6 宮腔妊娠物殘留（retained productsofconception）

妊娠產(chǎn)物殘留可使宮腔發(fā)生炎性反應，導致宮腔粘連和不孕。診斷可以通過既往的不良孕產(chǎn)史、是否清宮、不規(guī)則陰道出血等，結(jié)合影像學檢查綜合做出判斷，確診依賴殘留物的去除和病理。

目前臨床可用的治療手段包括診斷性刮宮（診刮）、超聲引導下清宮、宮腔鏡去除殘留等，但其療效以宮腔鏡手術(shù)最為滿意。有研究回顧性分析不同方法去除殘留的療效，診刮組20.8%因仍有殘留而再次行宮腔鏡手術(shù)，宮腔鏡組直視下手術(shù)無二次殘留發(fā)生[23]。2011年Rein等[24]前瞻性研究比較超聲引導下診刮和宮腔鏡殘留去除術(shù)對預后和妊娠的影響，手術(shù)3個月后給予宮腔鏡評估的結(jié)果顯示，診刮組術(shù)后輕度粘連的發(fā)生率高于宮腔鏡組，診刮組另有1例重度粘連；宮腔鏡組的術(shù)后妊娠率和時間優(yōu)于診刮組。

7 子宮內(nèi)膜結(jié)核（tuberculosis）

子宮內(nèi)膜結(jié)核為全身結(jié)核的一部分，約占盆腔結(jié)核的50%[25]。系由于輸卵管結(jié)核播散至宮腔、累及內(nèi)膜基底層所致。病理上系由于結(jié)核桿菌感染使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不同程度的炎癥、肉芽腫，進一步干酪樣變和潰瘍，導致子宮內(nèi)膜瘢痕形成、部分或完全子宮粘連，患者出現(xiàn)月經(jīng)稀少至閉經(jīng)。超聲、HSG常用來診斷和評估生殖道結(jié)核，子宮內(nèi)膜活檢是診斷子宮內(nèi)膜結(jié)核的金標準。因子宮內(nèi)膜破壞嚴重，受精卵無法著床或正常發(fā)育。全身抗結(jié)核治療的同時，可給予宮腔鏡全面評估。

8 其他

除上述疾病，宮腔鏡評估宮頸管、宮腔及內(nèi)膜也是宮腔鏡檢查的一個重要目的，尤其是輔助生殖前及體外受精-胚胎移植多次失敗的患者。通過觀察宮頸管有無占位并予切除、適度地擴張宮頸管，有利于后續(xù)胚胎送入；觀察子宮內(nèi)膜的厚度、血管分布、腺體等，了解子宮內(nèi)膜生長與卵泡發(fā)育是否同步；發(fā)現(xiàn)未被診斷的宮腔異常等。對于體外受精-胚胎移植反復失敗的患者，宮腔鏡術(shù)后移植成功率提高[26]，一方面是被遺漏的病變得以發(fā)現(xiàn)和治療，另一方面手術(shù)本身可能刺激了子宮內(nèi)膜免疫與炎性因子調(diào)節(jié)，改變微環(huán)境、增加了內(nèi)膜容受性，但其分子機制尚不明確。

9 結(jié)語

綜上所述，宮腔因素是不孕癥尤其是不明原因不孕、反復流產(chǎn)的重要指標。宮腔鏡檢查因其可直視宮頸管和宮腔，且可同時針對不同病變給予手術(shù)治療，達到“即診即治”的目的，可改善大部分宮腔疾病引起的不孕不育的預后，廣泛應用于子宮性不孕和輔助生殖技術(shù)中。宮腔手術(shù)中應注意保護內(nèi)膜、術(shù)后促進創(chuàng)面修復和預防粘連。對于宮腔鏡切割能源的使用應強調(diào)其合理性，本文子宮縱隔中所述的能源使用利弊適用于所有宮腔鏡手術(shù)。宮腔鏡

的并發(fā)癥很少出現(xiàn)，但這些并發(fā)癥均可能導致生命危險。子宮穿孔、水中毒為最常見的并發(fā)癥，宮腔粘連松解術(shù)發(fā)生并發(fā)癥的概率最高。在肯定宮腔鏡診治宮腔性不孕作用的同時，也應關注手術(shù)的風險，綜合評估其對每位患者的可能利弊。

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Uterine Cavity Lesions and Infertility

GAO Shu-jun，SUI Long.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Center of Cervical Diseases Diagnosis and Treatment，Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases,Shanghai 200011，China

About 10%to 15%of infertile women are related to the uterine cavity abnormalities.The common uterine cavity lesions include endometrial polyps,submucous fibroids,uterine septum and intrauterine adhesions.Other lesions are often found including chronic endometritis,tuberculosis,retained products of conception,and so on.These lesions may result incavity morphological abnormalities,dysfunctional uterine contractility,abnormal uterine vascularization,chronic endometrial inflammation,and the impaired endometrial receptivity,which affect the fertilization,implantation and pregnancy maintenance.Diagnostic and operative hysteroscopy can significantly improve the outcomes of clinical pregnancy in those women with uterine cavity abnormalities and unexplained infertility.

Uterine diseases；Infertility，female；Hysteroscopes

2016-03-14）

[本文編輯秦娟]

上海市科委醫(yī)學課題（134119a0900）

200011上海，復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸疾病診療中心上海市女性生殖內(nèi)分泌相關疾病重點實驗室

隋龍，E-mail：suilong@fudan.edu.cn

△審校者