肝細胞肝癌：最優化的分期影響生存率

姚群燕 譯　涂傳濤 審閱

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肝細胞肝癌：最優化的分期影響生存率

姚群燕 譯涂傳濤 審閱

放射影像學的主要目標之一是準確檢測癌癥，希望通過敏感的早期診斷和精確的分期讓癌癥患者獲得最優治療，并改善癌癥的發病率和死亡率。本期Gastroenterology聚焦了一個發病率日益增長且常常會致死的腫瘤-肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，Kim等[1]對700例HCC患者進行研究，結果表明，影像學技術包括釓塞酸增強MRI結合多相CT掃描通過發現額外部位的腫瘤，能改進肝硬化患者的腫瘤分期，強化治療，更重要的是改善了生存期。

增強CT和MRI是診斷HCC的主要影像學手段。應用靜脈造影劑很關鍵，因為非增強的掃描敏感性有限，尤其是CT掃描。CT造影劑作用是基于不透X射線的碘元素，而MRI造影劑則用的是順磁性的釓元素。這兩種造影劑具有相似的藥代動力學特征，靜脈注射后迅速分布到內臟毛細血管床，可透過除中樞神經系統以外的所有毛細血管內皮細胞。注射后臟器實質部分的CT放射密度或T1加權像MRI信號會隨著造影劑在血管中的出現和細胞外液中的富集而增強[2]。增強持續的時間和強度取決于相關局部組織的生理學特性和毛細血管灌注。肝臟雙重血供及其二次灌注有利于HCC的影像學診斷，因為含造影劑的血流先后依次通過肝動脈和門靜脈到達肝臟。非腫瘤性肝實質大部分血供來自門靜脈，而包括HCC在內的惡性腫瘤因腫瘤誘導新生動脈生成的緣故，其典型的血供更大部分則來自肝動脈(雖然這種差異在肝硬化時可能會弱化)[3]。在造影劑注射后的所謂動脈期，相對正常肝組織，病灶出現可視化的增強，典型的高密度病灶影像出現在開始注射造影劑后的20～40 s間。在隨后的30～60 s，這一密度(指CT)或信號特征(指MRI)剛好相反，由于門脈血供的增加使非腫瘤肝組織強化；典型的HCC病灶密度小于周圍組織，這一現象稱之為“廓清”。絕大多數HCC都存在這種公認的強化特征，事實上這也是應用增強CT和MRI診斷HCC的主要標準之一[4]。

盡管HCC具有這些典型特征，但對小的肝臟病灶診斷仍存在困難。硬化的肝臟通常存在異質性，尤其是注射靜脈造影劑后，且由于敏感性欠佳很可能漏診小的腫瘤性病灶。此外，正常的和硬化的肝臟通常也存在微小的動脈期富血管類似新生物的非腫瘤區域。諸如此類的假性病變通常歸因于血管分流并表現為CT或MRI上的假陽性[5,6]。Kim等探索了一種相對較新的、非典型的MRI造影劑：釓塞酸或叫釓乙氧基苯甲基二乙烯五胺乙酸(eovist，拜耳，惠帕尼，新澤西州；Primovist，拜耳，大阪，日本)。釓塞酸具有細胞外釓螯合物評估動脈期腫瘤血供的普遍特征。然而不僅如此，它具有肝細胞靶向性，能在靜脈注射后大約20分鐘評估肝臟的“功能相”。注入的釓塞酸在通過膽汁排泄前，大約50%的將被肝細胞攝取，肝硬化時可能稍少一些。關鍵是絕大多數HCC不攝取釓塞酸，據報道是因為其不表達攝取釓塞酸的肝細胞竇的必須轉運體[7],也正是這個原因，與周圍肝臟相比病灶的信號是減弱的。釓塞酸的這個特性使造影劑診斷的敏感性和特異性均提高，尤其是對于小病灶[8]。然而它也有弱點，就是相對于傳統造影劑它在動脈期的強化相對差些，在靜脈期的消退不那么明顯，因為標準劑量的釓塞酸只含25%～50%摩爾質量的釓元素。正因為此弱點它不能單獨用作分期工具。比如，這也對其評估肝血管和發現血栓形成產生不利影響。

在過去的10～15年，總體的研究表明標準的斷層成像的敏感性和特異性均有所提高。較早的研究比較了2000年至2002年間術前影像分期和肝切除術后病理分期的結果，發現斷層成像的敏感性為50%～60%(MRI略高)[9-11]，其特異性>80%[9]。2006年發表的一項meta分析顯示CT的總敏感性和特異性分別為68%和93%，MRI分別為81%和85%[12]。在最近的一篇綜述報道這方面進一步提高：每個病灶MRI的敏感性為79%(CT是72%)；每個患者MRI的敏感性和特異性分別為88%和94%， MRI總體上優于CT[13]。很顯然，CT和標準的MRI這兩種方法在診斷直徑小于2 cm HCC的準確性明顯低于更大的病灶，由此體現出釓塞酸MRI的潛在優勢[13,14]。最近的meta分析報道釓塞酸MRI總的敏感性為91%，這比CT或傳統MRI更好，其特異性為93%[14]。然而，目前仍缺乏應用釓塞酸MRI廣泛的經驗，上述結論有待進一步證實。Kim等的研究提出應用釓塞酸MRI結合動態CT以獲得處理HCC患者的最佳敏感性和診斷效率。這勢必導致費用的明顯增加，故需慎重考慮。

那么，Kim等研究資料的可靠性如何？這項研究的樣本量足夠大，但畢竟是回顧性研究?；仡櫺匝芯康男再|就可能帶來選擇性偏倚：在他們醫院2009年1月至2010年12月間收治的單結節病灶經最初的CT檢查疑似HCC的1 136例患者中，剔除436例。剔除的患者包括51例東部腫瘤協作組(ECOG)評分>2的患者、169例推測不適合治愈性或姑息性治療的Child C級肝硬化患者，其他還有一些因年齡、診斷性影像不典型或非標準CT掃描操作而予以剔除的。盡管剔除的患者是合理的，但累加剔除患者竟超過400例。該研究共納入的700例患者，所有患者均進行了動態CT掃描，其中377例僅CT掃描(第1組)，而其余的323例除CT掃描外增加了釓塞酸MRI成像(第2組)。安排進行釓塞酸MRI檢查的患者不是隨機的事件，而是取決于臨床醫師的傾向，這也可能帶來選擇性偏倚。另一個因素就是兩組患者之間治療上的差異的影響，這在回顧性的研究中進行比較非常困難。盡管采用的治療措施是根據有過治療大規模HCC患者的醫學中心的最佳經驗，但畢竟不是預定的標準方案且大多數患者接受了1次以上的治療。此外，無疑還檢查出了疑似HCC的額外結節，確切的說第2組中有53例患者檢測出74個額外結節。盡管這兩組患者獲得根治性治療(肝移植、手術切除和射頻消融)的比例沒有差別，但42例檢出額外結節患者的巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期受到影響并改變了治療策略。針對這些額外結節的特殊性靶向治療包括27例經動脈化療栓塞、9例射頻消融、14例再次切除和3例肝移植。作者同樣指出，在某些情況下，準確的分期可避免無效的手術切除。認識到了回顧性研究的局限性，Kim等作了一些努力以保證他們數據盡可能的強勁，包括統計分析中的逆概率加權分析和傾向評分匹配。最后一點需要承認的是，雖然有文獻證據支持應用釓塞酸比應用傳統釓造影劑的MRI在診斷小HCC上可能更優，但Kim等在該研究過程中并沒有對不同的MRI技術和其他造影劑進行嚴格的比較。因此，舉個例子，CT聯合傳統造影劑的MRI在HCC診斷分期上可能獲得相似的益處。

總之，盡管回顧性研究存在局限性，我們相信一開始就發現額外結節，進而引導一些患者進行特殊治療，而另一些患者可避免無效的手術切除，這一亞群患者就保存了肝功能和功能狀態，從而提高HCC患者總的生存率。這項研究證實了早期診斷時精確分期至關重要。也許腫瘤的分級也應受到同樣的重視。診斷HCC是否需行常規肝穿刺評估病理分級目前仍存在爭議[15,16]。盡管肝組織活檢存在小的風險，但明確病理分級很可能引導術前積極地替代治療或最終決定避免手術，從而提高總生存率。目前尚缺乏前瞻性隨機對照研究為選擇最佳影像檢查組合來評估HCC分期作指導或腫瘤分級在HCC臨床決策中的作用，關于這些關鍵問題的爭論還將繼續，在這種情況下Kim等的研究激起了這些爭論。

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(本文編輯：張苗)

200032復旦大學附屬中山醫院消化科，上海市肝病研究所

2016-05-18)