肝衰竭患者甲狀腺激素和垂體激素變化的研究進展

倪清濤　楊永峰

?

肝衰竭患者甲狀腺激素和垂體激素變化的研究進展

倪清濤楊永峰

肝臟是體內聯系各個組織和器官最密切、參與物質代謝最廣泛的器官。同時，肝臟也是調節體內三大營養物質和其他物質代謝的“中樞性器官”。最新的肝衰竭診治指南將肝衰竭(Hepatic failure，HF)定義為由多種因素(如病毒、酒精、藥物等)引起的嚴重肝臟損害, 導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償, 出現以凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群[1]。因此，HF是一種多器官功能衰竭綜合征，其臨床表現復雜多樣，以極度乏力、腹脹、惡心、嘔吐、神志改變為主要癥狀，可以影響到內分泌及腦、腎、肺等重要生命器官的功能。

HF也是肝病學科最常見的危重疾病，在我國其主要病因是以乙型肝炎(Hepatitis B)為主的病毒性肝炎[2]。目前對HF尚無有效的內科治療措施，外科治療主要以肝移植為主，其病情發展迅速，嚴重并發癥多見，治療難度高，總體預后差，病死率高。因此，正確評估肝衰竭患者病情嚴重程度對于改善患者預后極為重要。

近年來越來越多的研究表明，促甲狀腺激素(TSH)與甲狀腺激素(T3、T4、FT3、FT4)水平往往在嚴重疾病患者中發生變化。這種變化被視為一種疾病的結果，被稱為“非甲狀腺疾病綜合征”(Nonthyroidal Illness Syndrome, NTIS)。目前該綜合征已經在心肌梗塞、心臟衰竭以及敗血癥等多種疾病中描述[3,4]。并且認為T3及TSH在重癥患者中顯著降低[5]，而當血清TSH升高時提示病情在恢復[6]。由此可見，肝病和內分泌紊亂是一個復雜的雙向的關系[7]，當肝臟發生病變時甲狀腺激素的代謝水平也會發生異常[8,9]。

一、 甲狀腺激素

甲狀腺激素是指由甲狀腺所分泌的激素，主要包括T3、T4、FT3、FT4，并且受垂體分泌的TSH調控。T3作用快而強，T4作用弱而慢。甲狀腺激素在細胞核內與其受體結合，誘導靶基因轉錄而發揮效應。其作用有促進新陳代謝和發育，提高神經系統的興奮性；呼吸，心律加快，產熱增加等，是人體重要的激素之一。

(一)甲狀腺激素與肝臟的關系肝臟是人體最大的生化工廠，參與甲狀腺激素的生成、排泄、外周脫碘過程及甲狀腺素結合球蛋白(Thyroxine-binding globulin，TBG)的合成，在甲狀腺激素的新陳代謝過程中起重要作用[10]。甲狀腺分泌到血液中的甲狀腺激素主要為甲狀腺激素(T4)和少量血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)，兩者在血液中大部分與TBG、甲狀腺激素結合前白蛋白和白蛋白結合，這三種蛋白均由肝臟合成。其中，T4(75%)主要與TBG相結合，T3(90%)主要與甲狀腺激素結合前白蛋白和血漿白蛋白結合。肝臟是T4脫碘轉化為T3的場所，同時又是合成TBG的重要器官，因此當肝臟出現損害時其必然影響甲狀腺激素的合成分解及代謝。

(二)甲狀腺激素與肝臟疾病的關系已經有臨床研究發現，在非酒精性脂肪性肝炎患者中甲狀腺減退的患病率顯著升高[11]。而且，甲狀腺功能減退癥也是非酒精性脂肪肝患者密切相關的獨立危險因素[12]。非酒精性肝病患者當出現血清FT3降低時有肝性腦病的風險，并且低T3及低白蛋白提示患者預后不佳[13,14]。在酒精性肝炎患者中也發現甲狀腺激素的異常，表現為FT4和TSH正常，而T4和TBG 激素水平增高[15]。在另一項研究中發現非脂肪性酒精性肝炎和肝硬化中FT3減少，TSH正常或降低，FT3越低肝臟疾病擁有潛在的嚴重程度越重[16]。Becker等[17]在非脂肪性酒精性肝病患者中發現血清T3水平與嚴重程度呈負相關，TSH與肝病嚴重程度程正相關，而也有研究表明TSH水平無變化[18]。有人認為可能是酒精對甲狀腺的損傷程度有一定的影響[19]。原發性膽汁性肝硬化患者經常合并甲狀腺功能減退[20-22]。最近的一項流行病學研究表明，長期甲狀腺功能減退是肝癌發病率的獨立危險因素[23]。甲狀腺激素水平可成為肝病患者肝功能損害程度及病情嚴重程度評估的重要指標[24]。

在慢性病毒性肝炎患者中有研究發現，T3及FT3均顯著降低[25]。Alessandro等[8]發現甲狀腺功能減退以及甲狀腺自身免疫疾病在慢性丙肝患者比正常組或者乙型肝炎肝炎患者更常見，即使是無肝硬化、肝癌或者干擾素治療的丙肝病人，在慢性丙型肝炎患者也證明了存在甲狀腺自身抗體及功能異常[26]。Oren等[9]的研究表明甲狀腺功能正常的肝硬化患者可能從降低甲狀腺功能中受益。

國內也有相關研究，趙艷娟等[27]觀察了36例急性乙型肝炎患者，結果顯示急性乙型肝炎患者T3、T4、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平均明顯升高，血清促甲狀腺激素(TSH)則明顯下降，可能與短時間內肝臟功能急劇損傷，對其滅活能力降低所致。李晨等[28]對172例不同類型慢性肝病患者的血清甲狀腺激素水平進行分析后發現，普通肝炎(慢性輕、中、重度肝炎)各組之間的T3、T4、FT3比較差異無統計學意義，這可能與普通慢性肝炎患者肝功能尚處于代償期，肝臟損害對血清甲狀腺激素水平影響不明顯有關。于志強等[29]研究顯示肝硬化患者FT3、FT4明顯下降，TSH升高，甲狀腺激素變化水平與肝功能損害程度密切相關。也有人認為在慢性肝病患者TSH正常和甲狀腺功能減退，考慮與激素調節功能有關[30]。

(三)甲狀腺激素與肝衰竭的關系當肝病患者發生肝衰竭時，由于肝功能嚴重障礙，甲狀腺激素脫碘代謝紊亂，主要由于5’-脫碘酶活力下降，致T4轉化為T3減少，合成無生物活性的反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)增多，且T3的降低幅度較T4更加明顯，因此，患者T3水平愈低提示肝衰竭程度也愈重[31,32]，解釋了低T3的可能發生機制。此外，肝衰竭時肝臟合成TBG能力降低，循環血中TBG水平減少致甲狀腺激素水平降低。肝衰竭時肝細胞合成與分泌凝血因子和血漿清蛋白嚴重不足，蛋白質與碘等常用營養素、微量元素攝入不足，營養吸收障礙，人體內環境與微循環系統發生重要改變，造成機體電解質代謝紊亂，水鈉潴留，蛋白分解產物增多，血氨濃度增高，多巴胺下降，應激狀態等因素，均可引起甲狀腺激素濃度的下降。

同樣，推測肝衰竭和甲狀腺功能不全之間也存在著聯系，并且肝衰竭患者可能存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙，這不排除和肝衰竭時存在垂體功能的相對不足有關。Danai[33]研究發現低FT3與失代償肝硬化和慢加亞急性肝衰竭早期死亡率有關，但不是因果關系。慢性重癥肝炎患者血清FT3、FT4均顯著低于正常人[34]。Georgia[35]研究發現，急性肝功能衰竭時，血清T3、T4水平明顯下降，而TSH水平并沒有發生改變，他們認為這可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能在急性肝衰竭患者中尚未發生明顯改變有關。而Wu[36]研究了75例慢性乙型肝炎相關慢加亞急性肝衰竭患者，結果顯示，患者血清T3、T4、FT3、FT4和TSH水平明顯下降，血清甲狀腺激素濃度與肝功能損害嚴重程度相關，這與既往在肝硬化患者中得到的結果類似；此外，該研究也發現，與T3、T4、FT3、FT4相比，TSH能更有效的評估肝衰竭患者的嚴重程度，可成為評價患者預后的重要預測因子。但目前肝衰竭狀態下抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸的機制尚不清楚，目前認為：發生低T3綜合征時，TSH多輕度升高，但一般不高于10，如果出現TSH下降，則提示病情兇險。即非甲狀腺疾病嚴重狀態下影響力下丘腦-垂體-甲狀腺軸正常的反饋與負反饋調節功能。研究發現一些細胞因子，如白細胞介素-1(IL-1)，白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)及通過肝臟代謝的激素水平的增加可能起作用[37,38]。

二、垂體激素

垂體分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉即腺垂體，主要分泌生長激素(GH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺激素(TSH)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)及催乳素(PRL)，其中 TSH、ACTH、LH、FSH分別促進其相應靶腺體分泌甲狀腺素、腎上腺皮質激素、性激素(睪酮和雌二醇)，GH、PRL則直接與相應的靶細胞受體蛋白相結合發揮其各自的生理效應[39]。

(一)垂體激素與肝臟疾病的關系Nishizawa等[40]發現通過對69名日本成人垂體功能減退癥患者研究中發現非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)以及酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic steatohepatitis NASH)患病率高，且通過GH替代治療后能顯著降低患有酒精性脂肪肝患者血清肝酶水平和肝纖維化標志物濃度，可見垂體激素分泌情況與肝病密切相關。另有研究表明，GH在肝臟中也同樣發揮重要作用[41]。Ichikawa等[42]發現GH在非酒精性脂肪性肝炎患者中與肝臟的纖維化和脂肪變性有關。下丘腦-垂體功能障礙可能與非酒精性脂肪性肝炎發展有關[43]。一項在酒精性肝病患者研究中發現促卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)濃度顯著升高[44]。而另一項研究顯示，慢性酒精中毒的患者LH釋放受損，考慮可能有下丘腦-垂體功能受損[45]。另有研究表明肝臟疾病往往出現腎上腺功能減退，然而原因尚不明確，可能與膽固醇及炎癥、免疫反應有關[46]。有研究發現，垂體激素異常可能是肝硬化患者出現肝性腦病早期指標[47]。

(二)垂體激素與肝衰竭的關系肝衰竭時除了肝臟本身的病變，其他臟器也受到影響，例如腎臟(肝腎綜合征)、肺(肝肺綜合征)及腦(肝性腦病)。

近年的研究顯示，肝衰竭和腎上腺皮質功能不全之間也存在著聯系，稱為“肝腎上腺綜合征”，有研究表明，在終末期非酒精性肝病患者中下丘腦-垂體調節腎上腺皮質功能是有缺陷的[48]，且下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的損害程度與肝衰竭的嚴重程度相關[49]。Marik等[50]認為低血清高密度脂蛋白(HDL)水平可能是腎上腺衰竭的發病機制。

男性患者晚期肝病具有生物性腺功能低下及女性化[51]。由于缺乏11β-羥基脫氫酶引起肝病患者出現偽庫欣綜合[52]。閉經可能與肝臟疾病的持續時間或嚴重程度相關，并可能引起下丘腦-垂體功能障礙發生[53]。據報道患者終末期肝病模型評分(Model for EndStage Liver Disease MELD)15.18通常無性行為[54]和MELD評分與勃起功能障礙相關[55]。在男性中，與肝移植后患者相比，肝硬化患者催乳素和性激素結合球蛋白水平較高[56]。在肝移植前，男性和女性肝病患者的性功能障礙和性激素紊亂主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸的生理異常[57]。另有研究表明，終末期患者非酒精性脂肪性肝病下丘腦-垂體-睪丸功能障礙[58]。多項研究顯示，肝病患者血清PRL含量高[59]。

三、小結與展望

因此，目前血清甲狀腺激素在肝衰竭患者中出現異常已經得到各個研究的證實，但各個研究結果又不盡相同，需要擴大樣本量并排除相關影響因素做出更準確的研究結果，肝衰竭患者甲狀腺激素(T3、T4、FT3、FT4)、TSH水平的動態變化與肝衰竭嚴重程度和預后的關系仍需進一步研究；并且甲狀腺激素在肝衰竭患者中出現異常的原因尚不明確，現在大部分研究主要考慮為肝臟影響甲狀腺激素的合成和代謝，不能排除患者甲狀腺激素上游控制水平障礙的影響，故肝衰竭患者的垂體功能有待進一步明確，并可探討肝衰竭患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸發病機制。

[1]中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組．肝衰竭診治指南(2012年版)．中華臨床感染病雜志，2012，5：321-327.

[2]Wong WS, Chan LY. Severe acute exacerbation of chronic hepatitis B: a unique presentation of a common disease. J Gastroenterol Hepatol,2009,24: 1179-1186.

[3]Iervasi G, Pingitore A, Landi P, et al.Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation,2003,107: 708-713.

[4]Den Brinker M, Joosten KFM, Visser TJ,et al.Euthyroid sick syndrome in meningococcal sepsis: the impact of peripheral thyroid hormone metabolism and binding proteins. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90: 5613-5620.

[5]Bacci V, Schussler G C, Kaplan TB. The relationship between serum triiodothyronine and thyrotropin during systemic illness. J Clin Endocrinol Metab, 1982, 54: 1229-1235.

[6]Brent GA, Hershman JM, Braunstein GD,Patients with severe nonthyroidal illness and serum thyrotropin concentrations in the hypothyroid range. Am J Med， 1986,81: 463-466.

[7]Maheshwari A, Thuluvath PJ, Endocrine diseases and the liver. Clin Liver Dis, 2011, 15: 55-67.

[8]Alessandro A, Clodoveo F, Alessandro P, et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med, 2004, 117: 10-13.

[9]Oren R, Sikuler E, Wong F,et al, The effects of hypothyroidism on liver status of cirrhotic patients.J Clin Gastroenterol, 2000, 31: 162-163.

[10]Babb RR. Associations between diseases of the thyroid and the liver. Am J Gastroenterol, 1984， 79: 421-423.

[11]Liangpunsakul S, Chalasani N. Is hypothyroidism a risk factor for non-alcoholic steatohepatitis? J Clin Gastroenterol, 2003, 37: 340-343.

[12]Chung GE, Kim D, Kim W, et al. Non-alcoholic fatty liver disease across the spectrum of hypothyroidism. J Hepatol, 2012, 57:150-156.

[13]Güven K, Kelestimur F, Yücesoy M. Thyroid function tests in non-alcoholic cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Eur J Med, 1993, 2: 83-85.

[14]Hepner GW, Chopra IJ. Serum thyroid hormone levels in patients with liverdisease. Arch Intern Med,1979, 139: 1117-1120.

[15]Huang MJ,Liaw YF, Clinical associations between thyroid and liver diseases.J Gastroenterol Hepatol, 1995, 10: 344-350.

[16]Burra P,Franklyn JA, Ramsden DB, et al, Severity of alcoholic liver disease and markers of thyroid and steroid status.Postgrad Med J, 1992,68: 804-810.

[17]Becker U, Gluud C, Bennett P. Thyroid hormones and thyroxine-binding globulin in relation to liver function and serum testosterone in men with alcoholic cirrhosis. Acta Med Scand, 1988,224: 367-373.

[18]Israel Y, Walfish P G, Orrego H, et al. Thyroid hormones in alcoholic liver disease. Effect of treatment with 6-n-propylthiouracil.Gastroenterology, 1979,76: 116-122.

[19]Hegedus L, Rasmussen N, Ravn V, et al. Independent effects of liver disease and chronic alcoholism on thyroid function and size: the possibility of a toxic effect of alcohol on the thyroid gland. Metabolism, 1988,37: 229-233.

[20]Golding PL, Smith M,Williams R, Multisystem involvement in chronic liver disease. Studies on the incidence and pathogenesis.Am J Med,1973, 55: 772-782.

[21]Elta GH, Sepersky RA, Goldberg MJ, et al, Increased incidence of hypothyroidism in primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci,1983, 28: 971-975.

[22]Silveira MG,Mendes FD, Diehl NN, et al, Thyroid dysfunction in primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int, 2009, 29: 1094-1100.

[23]Hassan MM, Kaseb A, Li D, et al. Association between hypothyroidism and hepatocellular carcinoma: a case-control study in the United States. Hepatology, 2009, 49: 1563-1570.

[24]馬玉波, 周雯婷, 徐楓, 等. 1680例甲狀腺激素水平測定結果及臨床意義分析. 標記免疫分析與臨床, 2012, 19: 181-183.

[25]Borzio M, Caldara R, Borzio F, et al. Thyroid function tests in chronic liver disease: evidence for multiple abnormalities despite clinical euthyroidism. Gut, 1983,24: 631-636.

[26]Pateron D, Hartmann DJ,Duclos-Vallee JC, et al, Latent autoimmune thyroid disease in patients with chronic HCV hepatitis. J Hepatol, 1993, 17: 417-419.

[27]趙艷娟, 葉春艷, 宋效丹. 急性乙型肝炎患者血清甲狀腺激素水平變化. 臨床肝膽病雜志，2011, 27: 161-165.

[28]李晨, 王慧芬, 閆偉偉. 慢性肝病對血清甲狀腺激素水平的影響. 肝臟, 2008, 13: 396-397.

[29]于志強, 孫佛曉, 張愛英, 等. 肝硬化患者血清甲狀腺素水平變化的研究. 當代醫學,2008, 14: 76-77.

[30]Meinhold H, Wenzel KW, Schleusener H, Relations between serum levels of TSH, TBG, T4, T3, rT3 and various histologically classified chronic liver diseases. J Endocrinol Invest,1980, 3: 379-383.

[31]Huang YH, Tsai MM, Lin KH.Thyroid hormone dependent regulation of target genes and their physiological significance. Chang Gung Med J, 2008, 31: 325-334.

[32]Mansour-Ghanaei F, Mehrdad M, Mortazavi S, et al, Decreased serum total T3 level in hepatitis B and C related cirrhosis by severity of liver damage. Ann Hepatol, 2012, 11: 667-671.

[33]Danai A, Alexandra A, Larisa V, et al. Low free T3 levels are related to early mortality in patients with decompensated cirrhosis and acute-on chronic liver failure. J Hepatol, 2014, 61: 1446-1447.

[34]鄭振光, 蘇文芳.重型肝炎患者甲狀腺激素測定結果分析. 上海醫學檢驗雜志, 2001, 16: 33-36.

[35]Kostopanagiotou G, Kalimeris K, Mourouzis I, et al. Thyroid hormones alterations during acute liver failure: possible underlying mechanisms and consequences. Endocrine, 2009, 36: 198-204.

[36]Wu Y, You S, Zang H, et al. Usefulness of serum thyroid-stimulation hormone (TSH) as a prognostic indicator for acute-on-chronic liver failure. Ann Hepatol, 2015, 14: 218-224.

[37]Tilg H, Wilmer A, Vogel W, et al. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases. Gastroenterology, 1992, 103: 264-274.

[38]Vogeser M, Fischer G, Jacob K. Quantification of cortisol inactivation in cirrhosis of the liver. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1998, 106: 410-414.

[39]彭武.垂體前葉功能減退癥的研究進展. 醫學綜述, 2012, 18: 4150-4153.

[40]Nishizawa H, Iguchi G, Murawaki A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in adult hypopituitary patients with GH deficiency and the impact of GH replacement therapy. Eur J Endocrinol, 2012, 167: 280-283.

[41]Takahashi Y, Essential roles of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) in the liver. Endocr J, 2012, 59: 955-962.

[42]Ichikawa T,Nakao K,Hamasaki K, et al, Role of growth hormone, insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 in development of non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol Int, 2007, 1: 287-294.

[43]Adams LA,Feldstein A, Lindor KD, et al, Nonalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction. Hepatology, 2004, 39: 909-914.

[44]Van TDH, Gavaler JS, Spero JA, et al. Patterns of hypothalamic-pituitary-gonadal dysfunction in men with liver disease due to differing etiologies. Hepatology, 1981,1: 39-46.

[45]Bannister P, Handley T，Chapman C，et al. Hypogonadism in chronic liver disease: impaired release of luteinising hormone. British Medical Journal, 1986, 293: 1191-1193.

[46]Fede G, Spadaro L, Tomaselli T, et al. Adrenocortical dysfunction in liver disease: a systematic review. Hepatology, 2012,55: 1282-1291.

[47]Velissaris D, Karanikolas M, Kalogeropoulos A, et al. Pituitary hormone circadian rhythm alterations in cirrhosis patients with subclinical hepatic encephalopathy. W J Gastroenterol, 2008, 14: 4190-4195.

[48]Mcdonald J A, Handelsman D J, Dilworth P, et al. Hypothalamic-pituitary adrenal function in end-stage non-alcoholic liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 1993, 8: 247-253.

[49]鐘艷丹, 楊永峰. 肝腎上腺綜合征的研究進展. 肝臟,2008, 13: 520-522.

[50]Marik PE, Adrenal-exhaustion syndrome in patients with liver disease. Intensive Care Med, 2006, 32: 275-280.

[51]Jé, chot, Lori A, et al. Effect of liver transplantation on sex-hormone disorders in male patients with alcohol-induced or post-viral hepatitis advanced liver disease. J Hepatol, 1994, 20: 426-430.

[52]Stewart PM,Burra P,Shackleton CH,et al, 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency and glucocorticoid status in patients with alcoholic and non-alcoholic chronic liver disease. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76: 748-751.

[53]Cundy TF, Butler J, Pope RM,et al.Amenorrhoea in women with non-alcoholic chronic liver disease. Gut, 1991, 32: 202-206.

[54]Sorrell JH, Brown JR. Sexual functioning in patients with end-stage liver disease before and after transplantation. Liver Transpl, 2006,12: 1473-1477.

[55]Wiesner RH, McDiarmid SV,Kamath PS,et al. MELD and PELD: application of survival models to liver allocation. Liver Transpl, 2001,7: 567-580.

[56]Burra P. "Sexual dysfunction after liver transplantation." transplantation. Liver Transpl, 2009, 15: S50-S56

[57]Burra P, Germani GA,De ME, et al, Sexual dysfunction in chronic liver disease: is liver transplantation an effective cure? Transplantation,2010, 89: 1425-1429.

[58]Helsman DJ, Simone S, Mcdonald JA, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular function in end-stage non-alcoholic liver disease before and after liver transplantation. Clin Endocrinol, 1995, 43:331-337.

[59]Naparstek Y, Laufer N，Eliakim M，Prolactin and liver diseases. Harefuah, 1979, 96: 352-353.

(本文編輯：張苗)

210003南京東南大學醫學院感染病學研究生(倪清濤)；附屬南京市第二醫院肝病科(楊永峰)

楊永峰，Email:yyf1997@163.com

2016-04-25)