瞬時彈性成像技術用于診斷肝纖維化的評價

胡志勇　肖紹樹　周學斌

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·綜述·

瞬時彈性成像技術用于診斷肝纖維化的評價

胡志勇肖紹樹周學斌

瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE)是一門基于超聲波或磁共振的瞬時彈性成像改變評估肝臟硬度(liver stiffness measurement，LSM)，從而診斷肝纖維化及其程度的新技術。可以使50%～60%的患者避免肝穿刺[1-3]，由于其無創傷性，操作簡單，可重復性等特點，在肝纖維化診斷領域得到普遍認可。本文現就瞬時彈性成像技術用于診斷肝纖維化的評價作如下概述。

一、慢性乙型肝炎

對慢性乙型肝炎患者,評估肝纖維化的程度不僅是確定抗病毒和抗纖維化治療的重要依據，也是對抗病毒和抗纖維化療效評價的重要指標。Marcellin等[4]進行的多中心前瞻性研究對202例有活檢病理結果的患者檢查LSM，當將F2及F4臨界值分別定義為≥7.2和≥11.0 kPa時，曲線下面積(AUROCs)分別為0.81及0.93，當以11.0及18.2 kPa作為肝硬化臨界值，其陽性預測值/陰性預測值(pprs/Nppvs)分別為38%/99%和67%/96%，提示11.0～18.2 kPa可作為排除及診斷肝硬化的界值。一項納入了18項研究，共計2 772例慢性乙型肝炎患者的薈萃分析顯示≥F2、F3～F4及F4臨界值分別為7.9 kPa、8.8 kPa及11.7 kPa。以LSM值11.7 kPa作為診斷肝硬化的臨界值，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%[5]。

2015年WHO發布的《慢性HBV感染預防管理與治療指南》推薦，對于慢性HBV感染可用TE技術來評價肝纖維化。顯著肝纖維化(METAVIR≥2)臨界值為7～8.5 kPa，其敏感性及特異性分別為76%(71%～80%)及82%(75%～87%)，陽性預測值及陰性預測值分別為74%(69%～78%)及84%(80%～87%)[6]。

國外報道經過12個月的恩替卡韋抗病毒治療后，肝臟彈性值從11.25 kPa降至7.8 kPa，肝臟硬度均值明顯下降[7-8]。國內郭風彩等[9]研究了47例慢性乙型肝炎代償期肝硬化患者通過恩替卡韋抗病毒治療2年后，肝纖維化半定量值計分值HBeAg陽性組治療前3.35±1.46、治療后2.05±1.09，HBeAg陽性組治療前4.07±1.66.治療后2.07±0.95。肝臟彈性值(kPa)，HBeAg陽性組治療前29.17±7.82，治療后19.82±2.36，HBeAg陰組治療前30.06±8.25，治療后20.51±3.95。研究結果顯示，HBeAg陽性組與HBeAg陰性組在恩替卡韋抗病毒治療后肝臟彈性值、肝纖維化程度均較治療前有明顯改善(均P<0.01)。

二、慢性丙型肝炎

對于丙型肝炎患者，評估肝纖維化對疾病預后判斷及抗病毒和抗纖維化治療方案的選擇非常重要。Ziol等[10]對327例丙型肝炎患者(251例)有效進行了臨床研究。為不同纖維化分期(兩位醫生利用METAVIR半自動評分系統得到)對應的彈性模量。研究結果表明，瞬時彈性成像得到的肝臟彈性模量測量結果與纖維化分期高度相關(Keadoll相關系數=0.55，P<0.01)。對于不同的纖維化分期，其受試者工作特性(receiver-operat-ting characteristics，ROC)曲線下的面積，比較不同容積肝活組織標本的研究結果表明，大的肝活組織標本對應的彈性測量結果更好。容積較小的肝活組織標本，可能引起纖維化分期的錯誤，從而導致FibroScan的效果可能被低估。根據ROC曲線和jack-Knife的正交檢測，得到F≥2，F≥3和F=4階段對應最佳的彈性模量閾值為8.7、9.6和14.5 kPa，并且具有很高的靈敏度與特異性，以及高的似然比。汪月娥等[11]運用Meta分析，通過FMIS西文生物醫學期刊文獻數據庫找到有關TE在慢性丙型肝炎肝纖維化和肝硬化的預測診斷方面的全文文獻(2003年1月至2013年8月31日)。采用診斷性試驗準確性質量評估工具(QUADAS)進行方法學質量評估，采用Stata統計軟件擬合雙變量混合效應模型評價TE慢性丙型肝炎肝纖維化和肝硬化的準確性。結果，共納入27篇文獻5 937例受試者，擬合雙變量結果顯示，TE診斷明顯肝纖維化的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比校比、受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.75(95%CI：0.70～0.80)、0.84(95%CI：0.78～0.88)、4.70(95%CI：3.60～6.20)、0.29(95%CI:0.24～0.36)、16.00(95%CI:12.00～22.00)、0.86(95%CI:0.83～0.89)，TE診斷肝硬化的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比數比、AUROC分別為0.86(95%CI：0.82～0.89)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、8.10(95%CI：6.30～10.40)、0.16(95%CI：0.12～0.20)、51.00(95%CI：35.00～76.00)、0.94(95%CI：0.91～0.96)。結論認為，TE對慢性丙肝肝硬化診斷價值較好，但對慢性肝纖維化診斷價值不高，需要更多高質量的研究證實。WHO與2014年發布的《慢性丙型肝炎的診治管理規范》推薦，慢性HCV感染者顯著肝纖維化(METAVIR≥2)的LSM臨界值為7～8.5 kPa，其敏感性及特異性分別為79.5%(74%～84%)及83%(77%～88%)；肝硬化(METAVIR F4)的LSM臨界值為11～14 kPa，其敏感性及特異性分別為89%(84%～92%)及91%(59%～93%)[12]。

三、脂肪性肝病

脂肪性肝病包括非酒精性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和酒精性肝病(alcoholic fatty liver disease，ALD)。2010年，FibroScan基于LSM診斷平臺新增同時檢測肝細胞脂肪變的功能，主要是利用超聲波在脂肪組織中傳播出現顯著衰減的特征，通過受控衰減參數(controlla attenuation parameter，CAP)定量檢測肝脂肪變。Yoneda等[13]研究了67例NAFLD患者結果顯示，LSM診斷肝纖維化≥F1(有肝纖維化)≥F2(顯著肝纖維化)，≥F3(進展期肝纖維化)以及≥F4(肝硬化)的最佳臨界值分別為5.6 kPa、6.7 kPa、8.0 kPa及17.0 kPa，并且LSM定量評估NAFLD患者肝纖維化程度的診斷價值高于現有的血清學組合。Wong等[14]研究了246例NAFLD其中間隔纖維化(F3)31例，肝硬化(F4)25例，該研究結果顯示LSM診斷≥F2、≥F3及≥F4的最佳臨界值分別為7.0 kPa、8.7 kPa及10.3 kPa，LSM的診斷價值同樣高于現有的多種無創評估模型。鑒于LSM<7.9 kPa時足以排除進展期肝纖維化(≥F3)，而>9.6 kPa則有較大把握診斷進展期肝纖維化，為此只需建議LSM介于7.9～9.6 kPa灰色區域的NAFLD患者進行肝臟活組織檢查。

酒精性肝病患者，尤其是早期患者，病理改變主要為肝竇纖維化，脂肪變及顯著的肝臟炎癥，可影響LSM值對肝纖維化的評估。戒酒可使LSM值下降，通常在戒酒7 d時下降明顯，可能與肝臟炎癥消退有關。

四、FibroTouch與FibroScan比較

FibroTouch與FibroScan兩種瞬時彈性測定儀檢測肝纖維化評價如何，歐曉娟等[15]對211例慢性乙型肝炎肝硬化患者及進行了肝臟硬度彈性值的研究，并以FibroScan檢測儀為對照研究，其方法是分別用FibroScan(A組)，FibroTouch超聲定位點(B組)和FibroScan相同定位點(C組)兩種儀器檢測肝纖維化程度、比較兩種儀器檢測結果的一致性；并對慢性乙型肝炎、肝硬化代償期兩組患者的硬度值比較。結果A組、B組、C組211例患者肝纖維化程度檢測值分別為5.30(4.30，8.65)和6.10(4.70，8.90)，5.70(4.50，8.00)，將結果進行了配對檢測，差異無統計學意義(P<0.05)，采用Person相關分析，相關系數均為70.8(P<0.05)。兩種儀器檢測結果相關性良好。慢性乙型肝炎、肝硬化代償期兩組硬度值的差異有統計學意義(P<0.05)。FibroTouch與FibroScan兩種瞬時彈性測定儀成功率為100%和97%。結論認為FibroTouch與FibroScan兩種瞬時彈性測定儀檢測肝纖維化程度一致性良好。FibroTouch儀器成功率高于FibroScan。袁利超等[16]研究了FibroTouch與FibroScan和肝臟病理分期的相關性，其方法是對75例慢性乙型肝炎患者分別用FibroTouch和FibroScan兩種儀器同時測定肝纖維化程度，比較兩種儀器檢測結果的一致性；選擇46例患者進行肝活組織病理學檢查，比較FibroTouch結果與病理組織分期的一致性。計量資料采用配對t檢驗和Pearson相關性分析。FibroTouch與FibroScan兩種儀器檢測75例患者肝纖維化程度分別為7.8±5.7和8.0±5.8，將結果進行配對t檢驗，差異無統計學意義(t=-0.17，P=0.8616)；采用Pearson相關性分析，相關系數為0.9949(P<0.05)，提示兩種檢測結果呈正相關。以肝組織病理纖維化分期結果為依據，FibroTouch診斷肝纖維化≥S1的ROC曲線下面積為0.941；診斷肝纖維化MS3的ROC曲線下面積為0.908；診斷肝纖維化≥S4ROC曲線下面積為0.911.結論認為，FibroTouch檢測肝纖維化程度價值較高，與FibroScan及肝組織纖維化分一致性較好。

五、影響因素和局限性

肝臟炎癥，在慢性肝炎急性發作期，ALT升高時，可使LSM檢測值升高，在肝纖維化分期F≤2時影響更明顯[17]。Oliver等[18]對297例慢性乙型肝炎研究顯示12例急性乙型肝炎患者中，9例患者LSM高于11.9 kPa，但在24周時ALT正常后，無一例患者LSM高于11.9 kPa。TBil升高時，LSM值會顯著升高。Chen等[19]研究了315例慢性乙型肝炎F4患者正常膽紅素界值為10.6～11.9 kPa，異常膽紅素界值為9.1～29.2 kPa。人體質量指數(body mass index，BMI)增高以及腹壁皮下脂肪層增厚等可能會降低FibroScan檢測的成功率，并可能對M探頭檢測CAP和LSM結果的準確性有影響。近年來，已有學者用TE技術對NAFLD患者肝纖維化程度進行評估。當BMI>30 kg/m3時，檢測失敗率可達22%～25%，不同的研究對檢測結果的評估也不完全一致。Gaia等[20]現肝臟嚴重脂肪變的NAFLD患者的肝纖維化為F3時，檢測結果與肝臟輕度脂肪變、肝纖維化為F1的LSM值相仿。當LSM臨界值為8 kPa時，75%患者的肝纖維化被低估。因此，對于BMI>30 kg/m3的患者，用XL探頭可提高檢測成功率，因為XL探頭直徑大，中心頻率低及振幅高，可檢測的深度為3.5～7.5 cm[21]。此外，TE是一維的檢查技術，缺乏二維超聲圖像的引導，并且需要專用的機器和檢查探頭。其次，TE不能應用于肝前有腹水的患者，在肋間隙過窄及肥胖的患者中應用也受限制[22]。

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(本文編輯：張苗)

435005湖北省黃石市五醫院消化內科(胡志勇，肖紹樹)；大冶市人民醫院消化內科(周學斌)

周學斌，Email：2050174258@qq.com

2016-03-31)