缺氧與胃食管反流病關(guān)系的研究進(jìn)展

賈　平　朱海杭

225001　江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院　江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科

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·綜述·

缺氧與胃食管反流病關(guān)系的研究進(jìn)展

賈平朱海杭

225001江蘇省揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科

摘要：胃食管反流病(GERD)的發(fā)生與胃酸反流相關(guān)，但確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為其是一種多因素相關(guān)性疾病。重度GERD與呼吸系統(tǒng)疾病(如氣管炎性反應(yīng)、哮喘等)的發(fā)生密切相關(guān)，而缺氧是大多數(shù)肺部疾病的病理生理改變之一。此文就缺氧本身對GERD發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述。

關(guān)鍵詞：胃食管反流病；發(fā)病機(jī)制；缺氧；呼吸系統(tǒng)疾病

胃食管反流病(GERD)是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的不適癥和/或并發(fā)癥的一組疾病。GERD可分為非糜爛性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)或稱糜爛性食管炎(EE)和Barrett's食管(BE)。燒心和反流是GERD較常見的典型癥狀，呼吸系統(tǒng)疾病為主要的食管外癥狀[1]。GERD是復(fù)雜的多因素疾病，易反復(fù)發(fā)作，降低了人們的生活質(zhì)量，并給醫(yī)療體系帶來重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。呼吸系統(tǒng)疾病是GERD重要的食管外病理損傷之一，給疾病的診斷與治療造成一定的困難。近年來研究表明，呼吸系統(tǒng)疾病同時也是GERD的危險因素之一[4]，且胃食管反流經(jīng)常發(fā)生在肺部疾病患者的后期[5]，從病理生理學(xué)角度來說，大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病后期病理生理改變主要是由于機(jī)體缺氧，本文將圍繞缺氧與GERD的關(guān)系作一綜述。

1GERD的流行病學(xué)

在不同國家和地區(qū)中，GERD的發(fā)病率不同。GERD在西方國家的發(fā)病率較高，有研究調(diào)查顯示，北美地區(qū)GERD的發(fā)病率可達(dá)18.1%～27.8%，而東亞地區(qū)為2.5%～7.8%。同時研究指出，自1995年以來GERD的發(fā)病率逐漸升高，東亞地區(qū)尤為明顯[6]。中國胃腸疾病調(diào)查研究顯示，根據(jù)蒙特利爾定義(癥狀輕微的燒心和/或反流≥2 d/周，或中度至嚴(yán)重的燒心和/或反流≥1 d/周)，中國5個地區(qū)GERD的發(fā)病率為3.1%[7]。Tan等[8]通過電話問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在過去的10年里中國GERD的發(fā)病率呈上升趨勢。

GERD發(fā)病率的升高與其復(fù)雜的病因及發(fā)病機(jī)制有關(guān)，有流行病學(xué)資料表明，呼吸系統(tǒng)疾病與GERD的發(fā)生有關(guān)[4]。GERD常常與呼吸道癥狀并存，氣管與食管有相同的胚胎起源，食管的遠(yuǎn)端是由胚胎時期的肺芽發(fā)育而來，兩者均受迷走神經(jīng)的共同神經(jīng)通路支配[9]。胃酸反流入氣管是呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要致病因素之一。最新研究表明，反流可能引發(fā)哮喘、肺炎、咳嗽等肺部疾病[10-12]。

2GERD的發(fā)病機(jī)制

GERD屬于酸反流相關(guān)性疾病，是由于抗食管反流的防御屏障和反流物對食管黏膜攻擊作用之間的失衡引起的[13]。抗食管反流的防御機(jī)制降低主要包括食管下括約肌(LES)一過性松弛、賁門括約肌松弛、食管清除能力下降、食管組織抵抗力損傷、胃排空延遲等。反流物主要包含胃酸、胃蛋白酶以及膽汁。研究表明，食管內(nèi)臟對酸刺激的敏感性增高是GERD發(fā)病的重要機(jī)制之一。然而，GERD確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來有關(guān)缺氧與GERD關(guān)系的研究受到重視。GERD可導(dǎo)致許多呼吸系統(tǒng)疾病，臨床發(fā)現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)疾病重癥階段或后期，GERD的臨床表現(xiàn)較為明顯，研究表明低氧血癥參與了GERD的發(fā)病。食管黏膜對低氧血癥敏感，低氧血癥可以引起胃酸增多、食管黏膜上皮細(xì)胞間隙增寬、賁門括約肌松弛及食管內(nèi)臟高敏感性。

2.1缺氧時胃酸分泌增多

GERD是一種常見的酸相關(guān)疾病[14]。胃酸一直被公認(rèn)為胃食管反流主要的內(nèi)源性攻擊因子，在GERD的發(fā)病中起著重要的作用。2001年日本學(xué)者對小鼠胃黏膜胃泌素釋放肽研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低氧時小鼠胃泌素分泌增多，導(dǎo)致胃酸分泌增加[15]。中國一項調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)，一氧化碳中毒的老年患者其疾病嚴(yán)重程度與其胃泌素水平呈正相關(guān)[16]。胃泌素是一種重要的胃腸激素，由胃竇G細(xì)胞分泌，其主要的生理作用是促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶原分泌。缺氧可以干擾胃腸激素的變化，引起胃酸增多。有研究指出，食管黏膜微循環(huán)的血流量對維持正常黏膜酸堿平衡起到一定的作用，當(dāng)機(jī)體缺氧時，會降低食管黏膜的血流量，黏膜提供的碳酸氫鹽減少，引起胃酸增多[17]。

2.2缺氧時食管黏膜鱗狀上皮細(xì)胞間隙增寬

研究證實，食管黏膜上皮細(xì)胞間隙增寬是GERD發(fā)生的早期形態(tài)學(xué)改變[18]。崔榮麗等[19]在光學(xué)顯微鏡下對EE、NERD、BE患者及正常對照組食管下段鱗狀上皮細(xì)胞間隙寬度的測量發(fā)現(xiàn)， GERD各亞型食管下段均可見細(xì)胞間隙增寬的改變。目前多項研究表明，低氧可以抑制細(xì)胞生長，使多種組織和細(xì)胞的Occludin蛋白表達(dá)水平下降，這些組織包括肺泡上皮細(xì)胞、血腦屏障、血睪屏障以及腸上皮細(xì)胞。Occludin蛋白是一種緊密連接蛋白，對維持屏障的穩(wěn)定性起著重要的作用，也是食管黏膜上皮防御屏障的主要組成部分[20-23]。徐兆軍等[24]通過免疫組織化學(xué)方法檢測62例GERD患者及 10例正常對照食管下段上皮的Occludin表達(dá)，發(fā)現(xiàn)RE組和NERD組平均上皮細(xì)胞間隙與正常組相比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究提示機(jī)體的缺氧可以引起Occludin分子異常，表達(dá)水平下降，導(dǎo)致緊密連接蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，引起細(xì)胞的間隙增寬，進(jìn)而使內(nèi)皮細(xì)胞通透性增高。盡管目前尚沒有相關(guān)研究表明缺氧對食管上皮細(xì)胞Occludin蛋白水平的影響，但是在其他組織和細(xì)胞中已得到證實。缺氧引起食管上皮細(xì)胞間隙增寬的機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

2.3缺氧與賁門括約肌松弛

Orlando等[25]提出賁門松弛可能是GERD發(fā)生的機(jī)制之一。賁門松弛可以導(dǎo)致胃十二指腸內(nèi)容物反流，引起燒心、反流等癥狀。目前國內(nèi)外對于賁門松弛沒有很明確的定義及評估標(biāo)準(zhǔn)，但是在日常胃鏡檢查中可以發(fā)現(xiàn)，賁門松弛在鏡下主要表現(xiàn)為正視賁門口張開，閉合不嚴(yán)，倒鏡可見賁門與鏡身包裹不嚴(yán)，其發(fā)生機(jī)制目前尚沒有相關(guān)的研究報道。一項關(guān)于賁門松弛與GERD的相關(guān)性研究表明，賁門松弛在GERD的發(fā)病中起著重要作用，其松弛的程度與GERD的發(fā)病呈正相關(guān)[26]。研究表明，缺氧可以降低胃腸道括約肌的收縮頻率，降低胃腸蠕動的速率[27-28]。同時，缺氧可以干擾胃腸激素的變化，李紅等[29]對20例由平原急進(jìn)高原的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其血管活性肽、胰高血糖素樣肽升高，胃鏡下明顯存在胃蠕動緩慢。血管活性腸肽和胰高血糖素樣肽屬于抑制胃腸運動的激素，分別具有松弛消化道括約肌和抑制胃排空的作用。缺氧是誘使賁門括約肌松弛的因素之一。

2.4食管內(nèi)臟敏感性增高

食管內(nèi)臟敏感性增高是食管功能性疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制之一，食管高敏感性是食管組織對各種刺激的感受性增強的表現(xiàn)，臨床上表現(xiàn)為感覺異常或感覺過敏，其與GERD癥狀的發(fā)生有關(guān)[30-32]。目前普遍認(rèn)為，外周敏感化與中央敏感化是發(fā)生食管高敏感的重要機(jī)制[33-34]。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可以刺激外周化學(xué)感受器，提高瞬時感受器電位V1(TRPV1)的表達(dá)，引起內(nèi)臟感覺異常[35-36]。TRPV1是一種非選擇性的陽離子通道，分布于迷走神經(jīng)和背角神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞中，主要參與炎性及機(jī)械性的痛覺發(fā)生和痛覺過敏。目前認(rèn)為TRPV1最有可能是食管內(nèi)的酸感受器[37]。一項有關(guān)NERD患者食管內(nèi)臟高敏感性作用機(jī)制的研究指出，由于神經(jīng)遞質(zhì)(P物質(zhì))釋放增加，可激活TPRV1，引起食管的敏感性增高[38]。缺氧可以引起胃腸激素變化，使P物質(zhì)釋放增多，進(jìn)一步刺激外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致外周敏感化，引發(fā)GERD癥狀。也有研究報道，缺氧可以引起胃壁血管收縮，降低胃黏膜的屏障作用。黏膜屏障功能受損也是食管內(nèi)臟敏感性增高的重要機(jī)制之一[30]。

3結(jié)語與展望

綜上所述，GERD是一種復(fù)雜的多因素疾病，確切的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步明確。缺氧是影響GERD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。研究表明，缺氧可以引起胃酸增多、賁門括約肌松弛、食管上皮細(xì)胞間隙增寬及食管內(nèi)臟敏感性增高，是否還存在其他機(jī)制的參與有待于進(jìn)一步研究。研究并了解GERD、呼吸系統(tǒng)疾病、低氧血癥三者之間的相互影響，對于在臨床上更好地治療GERD、控制肺部疾病的發(fā)生發(fā)展、改善難治性GERD患者的臨床療效和生活質(zhì)量具有重要意義。

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(本文編輯：周駿)

(收稿日期：2015-05-12)

通信作者：朱海杭，Email: zhuhaihang@medmail.com.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.007