脂肪因子對睪丸雄激素生成的調節作用

王曉烔，張曉柯，胡廉

脂肪因子對睪丸雄激素生成的調節作用

王曉烔，張曉柯，胡廉△

脂肪組織合成和分泌多種脂肪因子（adipokines），通過神經內分泌或直接作用于睪丸來調節生殖系統功能，在睪丸組織已發現多種脂肪因子的受體。瘦素（leptin）在下丘腦-垂體-性腺軸各個層面影響睪丸發育成熟、雄激素合成以及生精功能；脂聯素（adiponectin）受體在睪丸組織表達，脂聯素影響間質細胞的激素合成，還通過抗炎作用保護間質細胞；同樣，抵抗素（resistin）和趨化素（chemerin）也參與調節睪酮合成。肥胖可導致脂肪因子分泌的改變，從而引起胰島素敏感性下降、慢性炎癥、血管病變等代謝相關的改變，也是導致雄激素下降、男性不育的原因之一。

脂肪因子類；受體，脂肪因子；睪丸；瘦素；不育，男（雄）性；肥胖癥

【Abstract】Many adipokines secreted by adipose tissue could regulate the testicular functions by neuroendocrine or direct action.Adipokine receptors have already been found in testis.Leptin affects the development of testis，androgen synthesis and spermatogenesis in all levels of hypothalamic pituitary gonadal axis. Adiponectin by the receptors expressed in Leydig cells can regulate androgen production，and protect these cells through its anti-inflammatory action.Resistin and chemerin are also involved in the regulation of testosterone synthesis.Obesity can change the secretion of adipokines，which induces the decreased insulin sensitivity，chronic inflammation，vascular disease and othermetabolic diseases.All of them could be related with hypoandrogenism and male infertility.

【Keywords】Adipokines；Receptors，adipokine；Testis；Leptin；Infertility，male；Obesity

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：395-399）

脂肪組織不但可以儲存能量，而且還可以作為一個活躍的內分泌器官，分泌多種具有生物活性的重要分子，稱為脂肪因子（adipokines）。脂肪因子影響機體能量代謝，與肥胖的發生密切相關，還參與調節生殖系統功能。第1個被描述的脂肪因子是瘦素（leptin），目前對瘦素的研究已相當廣泛。瘦素不僅在中樞神經系統的下丘腦發揮抑制攝食、調節能量平衡的作用，還參與多種生理過程如炎癥反應、血管生成、造血作用及免疫反應等。更為重要的是，瘦素對維持生殖系統正常生理不可或缺，其與下丘腦-垂體-性腺軸各個層面都有復雜的相互作用。脂聯素（adiponectin）是脂肪組織豐富表達的一種脂肪因子，有調節胰島素敏感性、抗炎癥、抗動脈粥樣硬化的特性。瘦素和脂聯素的受體在睪丸組織都有表達，這兩種脂肪因子通過與相應的受體結合，在睪丸組織中發揮其作用。抵抗素（resistin）的相關研究較為局限，在嚙齒類動物的實驗中發現，抵抗素可以引起機體胰島素抵抗，造成糖、脂代謝紊亂，但其具體作用機制還未明確。抵抗素雖在睪丸組織中有表達，但卻沒有在睪丸組織發現其受體，盡管如此，抵抗素還是干擾了睪酮（testosterone）的分泌。趨化素（chemerin）是一種能調節脂質和碳水化合物代謝的重要脂肪因子，近期研究表明趨化素也可以調節睪酮分泌。這些脂肪因子通過與睪丸內相應受體結合或經其他方式激活多種信號通路，發揮不同的生物學效應，影響睪丸功能。肥胖時機體內除脂聯素水平下降外，瘦素、抵抗素、趨化素水平都有不同程度的增高，改變脂肪因子分泌可能在一定程度上造成肥胖男性生育力低下。本綜述著重闡述這4種具有代表性的脂肪因子對睪丸功能的影響。

1　瘦素

1.1瘦素及其受體瘦素是一種分子質量為16 ku的蛋白質，由167個氨基酸構成，是肥胖基因的表達產物，由白色脂肪組織分泌，在胎盤、乳腺、卵巢、骨骼肌、胃腸道、垂體和淋巴組織均有表達，也存在于曲細精管和精漿中［1］。瘦素在血液中以游離型和結合型兩種形式存在，其游離型具有生物活性。瘦素與瘦素受體（leptin receptor，Ob-R）結合后，才能在體內發揮其廣泛的生物學效應，包括抑制食欲，減少攝食，增加能量消耗，調節神經內分泌功能等。

Ob-R有6種亞型（Ob-Ra～Ob-Rf），由糖尿病基因表達。根據其結構不同，可將其分為3類：長亞型（Ob-Rb）、短亞型（Ob-Ra，Ob-Rc，Ob-Rd，Ob-Rf）和分泌亞型（Ob-Re）。在所有亞型中，只有長亞型Ob-Rb能夠充分傳遞激活信號進入細胞［2］。Ob-R在睪丸組織中廣泛存在，但其表達具有種屬差異。人睪丸間質細胞［2］和支持細胞［3］有瘦素受體表達；小鼠睪丸間質細胞和生精細胞有瘦素受體表達；而大鼠睪丸只有間質細胞表達瘦素受體［2］。對睪丸瘦素受體亞型的辨別并不十分清楚，有報道顯示，在人睪丸支持細胞上同時存在長、短亞型瘦素受體［3］。

1.2瘦素與睪丸功能瘦素可影響睪丸睪酮分泌、睪丸成熟以及生精功能。Yuan等［4］用含瘦素的培養液體外培養14 d、28 d、56 d小鼠的睪丸組織，低水平的瘦素（10 nmol/L）可使Janus激酶/信號轉導子/轉錄激活子（JAK/STAT）信號通路活化，引起睪丸組織分泌睪酮；而高水平的瘦素（100 nmol/L）引起細胞因子信號轉導抑制蛋白3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的表達，SOCS3又反過來抑制JAK/STAT信號通路，此時高水平的瘦素則抑制睪酮分泌。但Herrid等［5］的體外實驗顯示，低水平的瘦素（0.39 nmol/L，0.78 nmol/L）明顯抑制14 d小鼠睪丸組織切片的基礎睪酮分泌，而人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）誘導的睪酮分泌卻未受影響，睪丸間質細胞的基礎睪酮分泌和hCG誘導的睪酮分泌也未受影響；對于60 d成年小鼠的睪丸組織切片或睪丸間質細胞，瘦素均未影響基礎睪酮分泌和hCG誘導的睪酮分泌。Tena-Sempere等［6］對75 d成年大鼠睪丸組織切片進行體外培養，1，10，100 nmol/L瘦素都能抑制hCG誘導的睪酮分泌。這些不同的結果表明，瘦素對睪酮分泌的影響可能與瘦素劑量、實驗所用動物的年齡和睪丸發育程度有關，目前大多數研究結果表明，高濃度的瘦素抑制睪酮分泌。不同濃度的瘦素引起睪酮分泌的改變與類固醇激素合成基因的表達有一定聯系。在Tena-Sempere等［6］的研究中，瘦素減少hCG誘導表達的與睪酮產生相關的類固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF-1）、類固醇合成急性調控蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，StAR）、細胞色素P450膽固醇側鏈裂解酶（cholesterol-sidechain cleavage enzyme，P450scc）mRNA的表達，且這一作用呈現為劑量依賴性。睪丸成熟通常用睪丸的質量和體積來評價。Yuan等［4］還發現，谷氨酸鈉持續腹腔注射造成的小鼠高瘦素血癥使得所有年齡階段（14，28，56 d）實驗小鼠睪丸的質量、體積均下降。高瘦素血癥對小鼠睪丸結構也有不利影響，可造成睪丸曲細精管分布稀疏，管徑減小，還可阻止精母細胞和精子的增殖分化，使處于不同生精上皮周期的精母細胞及精子數量減少。當停止谷氨酸鈉腹腔注射后，小鼠受損的睪丸結構和功能可部分恢復。

瘦素可調節人睪丸支持細胞乙酸生成和糖酵解，影響其代謝。在Martins等［3］的實驗中，較瘦的健康人群［平均體質量指數（BMI）為23.3 kg/m2］體內瘦素水平為0.31 nmol/L，將該濃度瘦素加入人睪丸支持細胞培養液中，可上調細胞內葡萄糖膜轉運蛋白2（glucosemembrane transporter2，GLUT2）的水平；肥胖人群（平均BMI為43.7 kg/m2）和重度肥胖人群（平均BMI為44.7 kg/m2）體內水平的瘦素（1.55 nmol/L，3.1 nmol/L）則使GLUT2水平下降。體型較瘦人群體內水平的瘦素雖然沒有引起乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）濃度的改變，卻提升了LDH的活性；相反，肥胖人群體內水平的瘦素降低了LDH的活性。生精細胞的發育需要支持細胞產生的乙酸，但不管是哪種濃度的瘦素，都減少了支持細胞乙酸的生成，這一作用機制還有待深入研究。

2　脂聯素

2.1脂聯素及其受體脂聯素是apM1基因編碼的一種由244個氨基酸構成的蛋白質，其單體分子質量為30 ku，是脂肪組織分泌最豐富的脂肪因子。脂聯素的結構包含有一個信號肽，一個氨基末端膠原蛋白樣結構域和一個羧基末端球狀結構域。血漿中的脂聯素有低分子質量和高分子質量兩種多聚體形式，大部分脂聯素都以高分子質量形式存在，根據靶組織的不同，這兩種形式脂聯素的生物活性也有所不同。脂聯素可提高胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生和血管炎癥。肥胖可使機體脂聯素水平降低，而體質量減少時脂聯素水平又可升高［7］。

脂聯素的受體（adiponectin receptor，AdipoR）有2種：AdipoR1和AdipoR2，兩者均為7次跨膜受體，其結構與經典的G蛋白偶聯受體結構相反，羧基末端位于胞外，氨基末端位于胞內［8］。兩種受體在不同物種睪丸組織中的表達有所不同，人睪丸中兩者均有表達［9］，而大鼠睪丸僅表達AdipoR2［10］。有報道指出，不同種類細胞AdipoR1和AdipoR2的激活參與了不同的信號轉導途徑［11］。脂聯素與AdipoR1結合后活化單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，與AdipoR2結合后活化過氧化物酶體增生物激活受體α（peroxisome proliferator activated receptorsα，PPAR-α）通路［8］。

2.2脂聯素與睪丸功能脂聯素可調節雞、大鼠、豬和人卵巢類固醇激素合成的相關基因如StAR、膽固醇側鏈裂解酶基因Cyp11a1（cytochrome P450 family 11 subfamily Amember1）和Cyp19a1的表達，提示脂聯素可能通過調節類固醇激素合成基因影響睪丸間質細胞類固醇激素合成［11］。成年小鼠睪丸間質細胞特異表達的一種旁系同源的脂聯素CTRP3，可通過活化環磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/ PKA）信號通路上調StAR和Cyp11a1蛋白表達促使睪酮產生［12］。Landry等［13］的研究顯示，高水平的脂聯素（167 nmol/L）上調小鼠睪丸間質細胞系MA-10中依賴cAMP激活的StAR和Cyp11a1啟動子的活化，從而增加孕酮（睪酮前體）的產生；而低水平的脂聯素（1.67 nmol/L）則下調StAR和Cyp11a1啟動子的活化。Pfaehler等［14］在大鼠睪丸間質細胞的培養液中加入脂聯素，發現低至中等劑量的脂聯素（0.334～3.340 nmol/L）可抑制基礎睪酮分泌，這是由于減少StAR蛋白引起的。還有報道顯示，許多類固醇激素合成基因的啟動子都含有轉錄因子特化蛋白1（specificity protein 1，SP-1）和PPAR。脂聯素已被證明通過下調下丘腦細胞SP-1核轉位抑制KISS1基因轉錄，此外脂聯素還可以調節一些細胞如肝臟細胞、成骨細胞中的轉錄因子PPAR。脂聯素很可能通過抑制SP-1和PPAR轉錄活性下調睪丸間質細胞類固醇激素合成基因的表達［11］。

除了影響睪丸類固醇激素合成，脂聯素還能通過其抗炎作用保護睪丸間質細胞。Wu等［15］的研究中，脂聯素通過AdipoR1介導的AMPK信號通路拮抗促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）對睪丸間質細胞的損害。此外，脂聯素與精子質量也有一定關系，精漿中脂聯素水平與精子密度、數量和正常精子形態呈正相關，但脂聯素與精子質量之間只具有統計學上的聯系，缺少直接證據證實脂聯素對精子的作用［16］。

3　抵抗素

3.1抵抗素及其受體人抵抗素是一種分子質量為12.5 ku的多肽，包含108個氨基酸。人和小鼠的抵抗素在氨基酸水平上有59%的同源性，它們的主要結構都含有一個信號序列和一個可變的氨基末端，人抵抗素還有一個半胱氨酸殘基重復序列［17］。除了脂肪組織，人內皮細胞、血管平滑肌細胞、外周單核細胞和巨噬細胞都有抵抗素的表達；嚙齒動物的下丘腦、垂體、消化道、腎上腺和睪丸也表達抵抗素。不同年齡階段的大鼠睪丸中抵抗素的表達有所不同，大鼠出生后（5 d）睪丸抵抗素表達較少；在成年早期（60 d）達到高峰；成年（90 d）大鼠睪丸中抵抗素mRNA水平明顯下降。成年大鼠睪丸組織中的抵抗素主要存在于睪丸間質細胞，支持細胞中也有少量抵抗素。抵抗素在大鼠睪丸中的表達還受到多種因素的影響，黃體生成素（luteotropic hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、PPAR-γ和營養狀況都能調節抵抗素的表達。除此之外，對自由采食的大鼠進行側腦室注射瘦素后，可引起大鼠體內外周瘦素水平下降以及睪丸中抵抗素mRNA的表達減少，而那些飲食誘導肥胖的大鼠，雖然體內外周瘦素水平增高，睪丸中抵抗素mRNA的表達卻沒有改變，因此推測外周閾值水平的瘦素是維持睪丸抵抗素基因表達的前提。這一理論也可解釋敲除瘦素基因的肥胖小鼠體脂堆積、外周瘦素缺失、睪丸抵抗素mRNA表達降低這一現象［18］。肥胖人群和肥胖小鼠體內抵抗素水平增高，但隨著體質量的減少，增高的抵抗素也會相應降低。胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、非酒精性肝病、炎癥、代謝綜合征都與血清抵抗素水平增高有關［19］。

抵抗素的受體是什么，目前還不明確。有研究顯示，腺苷酸環化酶相關蛋白1（adenylyl cyclaseassociated protein 1，CAP1）可作為抵抗素的一種功能性受體［20］。但未見有文獻報道在睪丸組織中有抵抗素受體存在。

3.2抵抗素與睪丸功能抵抗素對睪丸功能影響的研究較為局限。由于睪丸組織中是否存在抵抗素受體還不明確，因此抵抗素通過何種途徑影響睪丸激素分泌尚在探索之中。在Nogueiras等［18］的體外研究中，10-8mol/L和10-6mol/L的抵抗素可以明顯提高成年大鼠睪丸組織切片基礎睪酮分泌和hCG誘導的睪酮分泌。但與其他脂肪因子影響睪酮分泌的方式不同，抵抗素并非通過增加類固醇激素合成基因的表達來提高睪酮分泌，10-10mol/L，10-8mol/L，10-6mol/L的抵抗素對成年大鼠睪丸組織StAR、P450scc、3β羥基類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）、17β-HSDmRNA的表達沒有影響。而在Rak-Mardy?a等［21］關于豬卵泡的實驗中發現，抵抗素可以通過增加3β-HSD、Cyp17a1、17β-HSD基因的表達來刺激孕酮、雄烯二酮和睪酮的分泌。得出這兩種不同的結論可能是由于實驗動物種類、性別不同，因而還需要更多的實驗來驗證抵抗素是否通過調節基因表達來增加睪丸睪酮分泌。

4　趨化素

4.1趨化素及其受體趨化素是脂肪因子家族的新成員。趨化素又稱視黃酸受體反應蛋白2（retinoic acid receptor responder protein 2，RARRES2），具有趨化功能，可以調節脂肪細胞分化和血管、骨骼、肌肉細胞生成［22］。趨化素最初被分泌時為分子質量18 ku的前體蛋白，后經胞外絲氨酸蛋白酶裂解羧基末端變成分子質量16 ku的活性形式。趨化素在肝臟、白色脂肪組織、胎盤中呈高表達，皮膚、腎上腺、胰腺、腸道、呼吸道和腎臟也表達趨化素。此外，在睪丸間質細胞、曲細精管內的精原細胞和精母細胞中也有少量趨化素表達。與其他脂肪因子的功能相似，趨化素在適應性免疫、固有免疫、炎癥、脂質和碳水化合物代謝中的作用引起了人們極大關注。在肥胖和糖尿病患者及動物模型體內，血清趨化素水平升高［23］。

趨化素受體（chemerin receptor）有3種：CMKLR1、CCRL2、GPR1。趨化素與CMKLR1結合后引起細胞遷移、胞內鈣動員和受體內化；與CCRL2結合后不參與細胞信號轉導，而是促進趨化素在細胞表面聚集；與GPR1結合后可引起受體內化，但不確定這是否會觸發后續的胞內鈣信號轉導［22］。在睪丸組織中，趨化素及其受體GPR1、CMKLR1高度表達，尤其是在睪丸間質細胞中表達［23］。

4.2趨化素與睪丸功能Li等［23］的實驗顯示，趨化素能減少hCG誘導的大鼠間質細胞睪酮分泌。hCG能夠上調類固醇激素合成的關鍵因子3β-HSD、StAR、P450scc和17β-HSD的表達，趨化素可降低hCG誘導的3β-HSD的表達，但對其余3個關鍵因子的表達無影響。當不存在hCG刺激時，趨化素并未對基礎睪酮分泌或3β-HSD的表達產生影響。趨化素還抑制hCG活化的p44/42MAPK信號通路，同樣，沒有hCG刺激時，趨化素對這一通路無明顯作用。Li等［24］還報道，在趨化素結構的保守區有一小段肽C-20，其可以與趨化素受體CMKLR1和GPR1結合，顯示出較弱的趨化性和抑制類固醇激素合成的能力。重組小鼠C-20可抑制hCG誘導的大鼠間質細胞的睪酮產生和3β-HSD的表達。Wang等［25］的研究表明，趨化素可減少FSH誘導的大鼠卵泡類固醇激素的分泌，也能抑制FSH誘導的芳香化酶和P450scc在卵泡顆粒細胞中的表達。在Reverchon等［26］關于牛卵泡顆粒細胞的實驗中，人重組趨化素不僅減少顆粒細胞基礎水平的類固醇激素合成，還減少了胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）或FSH誘導的類固醇激素合成，并且能降低顆粒細胞內膽固醇含量、StAR豐度、Cyp19a1和3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）蛋白水平以及MAPK3/1的磷酸化。以上可見，雖然趨化素抑制了顆粒細胞中芳香化酶、P450scc、StAR、Cyp19a1的表達，但卻未影響睪丸中相應的類固醇激素合成關鍵因子的表達。這可能是由于實驗動物性別、種屬不同引起，或者還有更多因素參與了趨化素對睪丸激素分泌的抑制作用。總之，趨化素可作為一種新的類固醇激素合成調節物質，調節睪酮分泌。

5　結語與展望

脂肪因子家族的成員眾多，它們的功能有相似之處，也有各自的特性，甚至還能相互影響，它們在糖脂代謝、免疫、心血管功能和生殖系統功能調節中均有重要作用。睪丸作為男性重要的生殖器官，其功能的正常與否決定了男性生育力的好壞。脂肪因子對睪丸功能的影響關系到男性生殖系統的正常生理。脂肪因子一方面介導神經內分泌，通過與下丘腦-垂體-性腺軸各個層次相互作用調節睪丸功能，另一方面與睪丸中相應的受體結合，直接作用于睪丸。肥胖男性脂肪因子分泌的改變與其生育力低下有著千絲萬縷的聯系。脂肪因子對睪丸結構、激素分泌以及生精功能的直接影響可能在一定程度上造成了肥胖男性生育力低下。

新的脂肪因子不斷被發現，但現有的研究仍未能全面闡釋脂肪因子對睪丸功能的具體影響，而且有些結果還具有爭議性。目前許多研究著眼于脂肪因子在多囊卵巢綜合征（PCOS）女性肥胖、胰島素抵抗以及卵泡激素分泌、卵泡成熟中所扮演的角色，這對研究脂肪因子在男性生殖系統中的作用有很大參考價值。脂肪因子參與的機體其他組織、器官功能的調節和疾病的發生也為我們提供了新的研究方向，例如有報道顯示瘦素參與子宮內膜異位癥細胞的轉移、侵襲［27］和腸上皮Caco-2 BBe細胞緊密連接的破壞［28］，提示瘦素或許能以類似的作用方式破壞睪丸支持細胞間的緊密連接，以此來使血睪屏障損傷。進一步研究脂肪因子對睪丸功能的影響并深入探討其作用機制，不僅有助于揭示男性不育癥的發生機制，還可以為診斷和治療男性不育癥提供新的思路。

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Regulation of Adipokines on Testicular Androgen Production

WANG Xiao-tong，ZHANG Xiao-ke，HU Lian.
Family Planning Research Institute，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
Corresponding author:HU Lian，E-mail:hulian02@126.com

2016-04-25）

［本文編輯王琳］

華中科技大學自主創新研究基金（2015MS130）

430030武漢，華中科技大學同濟醫學院計劃生育研究所

胡廉，E-mail：hulian02@126.com

△審校者