轉化生長因子β超家族在多囊卵巢綜合征中的表達和作用特點

何婧妍，方蘭蘭，孫瑩璞

轉化生長因子β超家族在多囊卵巢綜合征中的表達和作用特點

何婧妍，方蘭蘭，孫瑩璞△

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常見的一種以排卵障礙、卵巢多囊性改變、高雄激素血癥、胰島素抵抗等為主要表現的內分泌疾病，具有較高的糖尿病、心血管疾病和子宮內膜癌的發生風險。近年的研究表明，轉化生長因子β（TGF-β）超家族在PCOS排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗等多種病理過程中都發揮著重要的調控作用，此外，TGF-β超家族與PCOS的遠期并發癥（如心血管疾病、子宮內膜癌等）也有一定相關性。闡述TGF-β超家族中研究較為深入的部分重要成員在調控卵巢功能中的作用，并重點綜述其在PCOS中的表達和作用特點。

轉化生長因子β；多囊卵巢綜合征；無排卵；雄激素增多癥；胰島素抗藥性

【Abstract】Polycystic ovary syndrome（PCOS），a common endocrine disorder in women of reproductive age，is characterized by anovulation，hyperandrogenism and insulin resistance.Moreover，PCOShave the increased risk of diabetes，cardiovascular diseases，and endometrial cancer.Recent studies indicated that TGF-βsurperfam ily plays an important role in various pathological processes of PCOS，such as anovulation，hyperandrogenism，insulin resistance and so on.In addition，it has a correlation with the long-term complications of PCOS，such as cardiovascular disease，endometrial cancer and so on.This review will demonstrate the role of importantmembers of TGF-βsuperfamily in the regulation of ovarian function，especially the expression and role in pathophysiological mechanism of PCOS.

【Keyw ords】Transforming growth factor beta；Polycystic ovary syndrome；Anovulation；Hyperandrogenism；Insulin resistance

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：423-428）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是生育期女性常見的一類內分泌疾病，以無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等為主要表現。發病率約為5%～10%，占無排卵性不孕的50%～70%。慢性無排卵除了引起不孕及月經失調外，由于缺乏孕激素，長期單一雌激素的作用使子宮內膜癌和乳腺癌的風險增加。雖然已有報道PCOS是一種多因素作用下的代謝紊亂疾病，但其具體的發病機制目前尚不明確。

轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族是一組結構上保守但功能多樣化的蛋白，包括約35個成員。TGF-β超家族在生殖功能調控中具有重要作用，包括竇卵泡的募集、卵泡的發育、排卵的發生以及后續的黃素化過程。TGF-β超家族在PCOS排卵障礙、高雄激素血癥等多種病理過程中都發揮了重要作用。雖然TGF-β超家族成員眾多，但不是所有成員的表達和功能都明確，現對TGF-β超家族中研究較為深入的部分重要成員在調控卵巢功能中的作用進行闡述，并重點綜述其在PCOS中的表達和作用特點。

1　TGF-β超家族概述

1.1TGF-β超家族成員TGF-β超家族是一組結構上保守但功能多樣化的蛋白，對于許多重要的生理活動都具有調節作用。主要分為TGF-β亞家族（TGF-βsubfamily，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）、骨形態發生蛋白亞家族（bonemorphogenetic protein subfamily，BMP亞家族）、生長分化因子亞家族（growth and differentiation factor subfamily，GDF亞家族）、激活素/抑制素亞家族（actin/inhibin subfamily，ACT/INH subfamily，包括ACTA，ACTB，ACTAB，INHA和INHB）、膠質細胞源性神經生長因子亞家族（glial cell-derived neurotrophic factor subfamily，GDNF亞家族，包括GDNF、Artemin和Neuturin）、抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）。

1.2 TGF-β超家族受體與TGF-β超家族結合的受體包括TGF-βⅠ型受體、TGF-βⅡ型受體和TGF-βⅢ型受體。其中TGF-βⅠ型受體又稱為活化素受體樣激酶（activin-receptor-like kinases，ALK），包括ALK1～7；TGF-βⅡ型受體分別為TβRⅡ（TGF-β receptorⅡ）、ActRⅡA（activin receptorⅡA）、ActRⅡB（activin receptorⅡB）、BMPRⅡ（BMP receptorⅡ）和AMHRⅡ（AMH ReceptorⅡ）。TGF-βⅢ型受體又稱為β多聚糖（β-glycan），可以與某些TGF-β超家族成員（如TGF-β和INH）結合形成共同受體復合物，但不參與這些配體的信號調節［1-2］。

1.3TGF-β超家族胞內信號轉導TGF-β超家族的胞內信號轉導介質稱為受體調控Smads（receptoractivated Smads，RSmads），主要分為兩類：Smad2/3和Smad1/5/8。活化的TβRⅠ識別不同的RSmads，RSmads激活后與常用介導Smads（Co-Smads，即Smad4）結合，形成Smad復合體進入核內，與不同的調控因子結合，進而調控目的基因的表達。另外還有2種抑制性Smads（inhibitory Smads，I-Smads），分別為Smad6和Smad7。I-Smads可以通過與RSmads競爭性結合TβRⅠ阻斷RSmads的磷酸化，也可以通過募集Smurf1（Smad ubiquitination regulatory factor 1，Smurf1）和Smurf2促進受體的降解，或通過解除TβRⅠ的磷酸化來阻斷信號傳遞［1-2］。

2　TGF-β超家族在調節卵巢功能中的作用

TGF-β超家族在卵巢功能的調節中具有重要作用，包括竇卵泡的募集、甾體激素的生成、卵泡的發育、排卵的發生以及后續的黃素化過程。卵泡發育首先經過初始卵泡的募集，經歷始基卵泡-原始卵泡-竇前卵泡-竇卵泡-優勢卵泡的發育階段，每個周期只有1枚成熟卵泡生成并排出。TGF-β超家族是卵泡發育過程中主要的調節因子，在卵泡膜細胞、卵母細胞、顆粒細胞中均有表達［3］。

2.1TGF-β亞家族在人體內，TGF-β1主要在初級卵泡的卵母細胞、竇卵泡的膜細胞和顆粒細胞中表達，對于卵泡發育過程起著重要作用［2］。有研究表明TGF-β可抑制雄激素合成過程中的關鍵酶17α-羥化酶（17α-hydroxylase，CYP17）的產生，促進大鼠卵巢顆粒細胞中卵泡刺激素（FSH）作用下的促性腺激素受體的表達，抑制黃體生成激素（LH）作用下的雄激素產生［4］。TGF-β1基因敲除的小鼠孕激素及LH的生成減少，雌激素的生成幾乎不受影響。研究表明在人顆粒細胞中，TGF-β1通過激活Smad3和細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）信號通路來降調類固醇急性調節蛋白（steroidogenic acute regulatory protein，stAR）的表達，減少孕激素的生成［5］。另外，TGF-β1可通過促進環氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表達和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產生調控排卵的發生［6］。小鼠中TGF-β3能夠通過激活Smad信號通路使CYP19A1基因轉錄增強，從而使芳香化酶表達增加，促進雌激素的釋放［7］。

2.2BMP亞家族卵母細胞來源的BMP15在卵泡發育、排卵的發生、卵母細胞成熟中都起著重要作用。在小鼠顆粒細胞中BMP15可以通過抑制FSH受體（follicle stimulating hormone receptor，FSHR）的表達來抑制FSH的作用。另外，BMP15對卵丘的擴張及卵丘細胞的凋亡有調節作用［8］。BMP4和BMP7一般是由卵泡膜細胞表達和分泌，通過旁分泌作用于顆粒細胞，影響卵巢內類固醇激素合成、排卵及黃素化等過程。在人黃素化顆粒細胞中，BMP4和BMP7可通過ALK3和Smad1/5/8-Smad4途徑來抑制stAR和孕激素的生成［9］。在牛中，BMP4和BMP7可以刺激FSH誘導的雌激素的生成，減緩顆粒細胞的凋亡，膜細胞中BMP4和BMP7則可抑制雄激素的分泌，并使磷酸化Smad1和CYP17表達下調，BMP6主要是由顆粒細胞分泌的，在嚙齒類動物顆粒細胞中，BMP6抑制FSH誘導的孕激素的生成［10］。在人顆粒細胞中，BMP2可通過提高FSHR和芳香化酶的表達、降低LH受體（LH receptor，LHR）和StAR的表達來調節卵泡發育過程及黃素化過程［11］。

2.3GDF亞家族卵母細胞來源的GDF9是GDFs中研究最為廣泛的成員，GDF9在卵泡發育、排卵的發生、卵母細胞成熟中都起著重要作用。在小鼠中，GDF9可通過抑制顆粒細胞的凋亡和卵泡的閉鎖來促進卵泡的發育，還可以促進FSHR的表達及細胞分化、卵泡膜細胞的增殖，抑制LHR的表達及LH誘導的孕激素和雄激素的生成［8］。

GDF8是GDF亞家族中的另一個成員，本課題組前期研究首次證明GDF8在人黃素化的顆粒細胞和卵泡液中有表達［12］。同時，研究發現GDF8可能通過調控正五聚蛋白3（Pentraxin 3，PTX3）參與人卵泡卵丘擴張的調節［12］。另有研究發現，GDF8在人顆粒細胞參與調控類固醇激素生成過程中各種關鍵酶的表達，如GDF8下調人黃素化顆粒細胞孕激素生成的關鍵酶stAR的mRNA和蛋白的表達，促進雄激素向雌激素轉化的關鍵酶芳香化酶mRNA和蛋白的表達，GDF8還協同促進FSH作用下的芳香化酶mRNA和蛋白表達［13-14］，但不影響膽固醇側鏈裂解酶（cholesterol side-chain cleavage enzyme，P450scc）和3β-羥基甾體脫氫酶（3-β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD）的生成［13］。

2.4AMH其是由顆粒細胞分泌的，在人卵泡發育過程中，AMH表達于早期生長卵泡、竇前卵泡和小卵泡的顆粒細胞中，而在始基卵泡、大的竇卵泡、閉鎖卵泡中則無表達。AMH在調節卵巢功能中的作用主要分為兩方面，一方面AMH可抑制始基卵泡的生長，另一方面AMH可抑制FSH作用下卵泡的發育過程。在卵泡發育的后期，LH可以抑制AMH的活性及AMHRⅡ的表達，以保證卵泡的成熟及排卵的發生。小鼠給予體內注射AMH后發現LH水平迅速上升［15］。用AMH處理人顆粒細胞后發現，芳香化酶的mRNA表達及活性以及雌激素的生成均降低［16］。

2.5ACT/INH ACT/INH是由卵丘細胞、顆粒細胞分泌的，它們調節卵巢功能的作用相反，卻又保持動態平衡。ACT主要參與卵泡發育過程，而INH主要參與黃體形成過程。ACT可以促進顆粒細胞的增殖和分化及卵母細胞的成熟。在小鼠和人中發現ACT對于原始卵泡池的建立具有重要作用，ACTA對于顆粒細胞的增殖和卵母細胞的發育有促進作用。小鼠中，ACT可促進垂體分泌FSH，并刺激顆粒細胞FSHR和LHR的增加，提高顆粒細胞對FSH的反應性來促進卵泡發育。小鼠和牛成熟前顆粒細胞中，ACT可以提高芳香化酶的活性，促進雌激素的生成，抑制孕激素的生成，在抑制卵泡閉鎖和黃素化中起著重要作用。在黃素化顆粒細胞中，ACT又可以抑制P450scc的表達、芳香化酶的活性及雌孕激素的生成［17］。在人顆粒細胞中，ACTA、ACTB和ACTAB能夠通過ALK4-Smad2/Smad4途徑降調stAR的表達減少孕激素的生成［18］。ACT可抑制雄激素的生成，而INH不僅可以拮抗這種作用，還可以直接促進LH介導的雄激素的生成。INHB在早、中卵泡期分泌達高峰，有效抑制垂體FSH分泌，而后逐漸下降，而INHA分泌主要在黃體中期［17］。在人黃素化顆粒細胞中，卵泡抑素（follistatin，FS）能夠抑制ACT促孕激素生成的作用。在小鼠中，FS可抑制芳香化酶的活性，抑制INH生成、促進孕激素的生成，說明FS能夠促進卵泡閉鎖和黃素化［17］。

2.6GDNF亞家族其主要在人卵母細胞、顆粒細胞和膜細胞中表達。隨著卵巢的成熟，GDNF的表達量逐漸增多，在顆粒細胞中尤為明顯。GDNF的受體主要有GDNF家族受體α1（GFR-α1）和受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RET）。在人卵巢中，GFR-α1和RET主要在竇前卵泡中的卵母細胞和顆粒細胞中表達。研究發現，用FSH或者人絨毛膜促性腺激素（hCG）處理人顆粒細胞或卵丘細胞之后，GDNF的表達量顯著增加。非成熟的卵母細胞在體外培養的過程中，用GDNF處理之后，能夠促使細胞發育到第二次減數分裂中期（MⅡ期）。除此之外，在卵泡的發育過程中，GDNF還可以促進卵母細胞細胞質和細胞核的成熟及卵丘的擴張［19］。

3　TGF-β超家族在PCOS中的表達及其作用

3.1TGF-β超家族在PCOS卵泡成熟障礙及排卵障礙中的作用研究表明，PCOS大鼠卵巢TβRⅠ（TGF-βreceptorⅠ）和TβRⅡmRNA的表達較正常組明顯升高，很可能直接影響到TGF-β1對卵泡發育的調節作用，與卵泡成熟障礙有關［20］。PCOS患者血清TGF-β1水平升高，其受體可溶性內皮糖蛋白（sENG）水平降低，TGF-β1/sENG增高［21］。TGF-β1及Smad4在PCOS大鼠早晚期閉鎖卵泡的顆粒細胞及卵母細胞有表達，這一結果提示TGF-β1可能是通過Smad細胞內信號通路介導顆粒細胞及卵母細胞的凋亡，而細胞凋亡是卵泡閉鎖的前提條件，這就提示TGF-β1可能與PCOS卵巢中閉鎖卵泡增多、排卵障礙有關［22］?；驅W研究表明，TGF-β1基因中T869C多態性與PCOS之間具有密切聯系，但是目前還未證實這種多態性與PCOS的發病過程是否相關，需要進一步研究來證實［23］。

與正常婦女相比，PCOS患者卵母細胞中GDF9 mRNA水平降低，其對卵泡發育的促進作用受到抑制，可能會導致卵母細胞的質量低下，PCOS患者的BMP15的表達量卻沒有明顯改變，卵母細胞中這兩種關鍵因子的表達量的差別可能是由于GDF9在維持細胞結構中的特殊作用，仍需要進一步的研究［8］。也有研究表明，PCOS患者早卵泡期GDF9和BMP15均延遲表達且表達量減少，推測這種變化與PCOS卵泡發育與卵母細胞成熟障礙有關［24］。PCOS患者BMP6及BMPR表達量增加，可能與PCOS排卵障礙及優勢卵泡的抑制具有一定的相關性［10］。

PCOS患者卵巢內有大量的竇前卵泡及小竇卵泡，與正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平較高。近年研究表明，PCOS患者血清AMH水平升高不僅是由于竇卵泡的數量增加所致，而且其顆粒細胞本身就存在異常，從而導致AMH的過度分泌。AMH的增加可能與血清LH水平升高及LH/ FSH比例增加有關［15］。PCOS顆粒細胞和膜細胞中由LH介導的AMHRⅡ的表達降低，而AMH可通過AMHRⅡ抑制芳香化酶的活性，從而抑制卵泡的選擇性生長，因此PCOS顆粒細胞過度分泌的AMH可能是導致卵泡發育停滯的原因之一［16］。另外，AMHRⅡ基因的多態性與PCOS的發病風險增加相關，同時與LH、泌乳素水平減低及LH/FSH比例降低有關，但其與AMH信號轉導過程的具體關系尚待進一步探究［25］。

目前關于PCOS患者中ACT/INH變化的報道不盡相同。與正常婦女相比，PCOS患者卵巢中ACT受體的表達量無明顯變化，但β-glycan的表達量增加，可以促進INH對ACT信號通路的抑制作用，與PCOS小竇卵泡增多有關。Torgac等［26］的研究發現，與正常婦女相比，PCOS患者血清中INHA與INHB的水平均無明顯變化。Anderson等［27］則發現PCOS血清中INHA和INHB的濃度顯著上升。Elting等［28］認為PCOS血清中INHB增高與FSH水平降低及卵泡發育停滯有關。

GDNF亞家族在卵泡發育及卵丘擴張等過程中都發揮著重要作用，但是目前還未見關于其與PCOS相關的報道。此外，PCOS患者的卵巢由于膜的增厚和間質的纖維化而變得腫脹，也會導致卵泡無法擴張進而發育為優勢卵泡。

3.2TGF-β超家族在PCOS高雄激素血癥中的作用高雄激素血癥是PCOS患者的典型癥狀之一，但其發生的病理機制尚不十分清楚。雄激素的合成和代謝受多種因素的調節，與卵巢顆粒細胞相關的因子主要有胰島素樣生長因子、瘦素、腎素等。前文所述PCOS大鼠卵巢TβRⅠ和TβRⅡmRNA的表達較正常組明顯升高，推測可能會影響TGF-β對雄激素生成的調節作用，造成PCOS大鼠雄激素增高［20］。另外，PCOS大鼠卵巢中Smad4在卵泡膜-間質細胞表達增強，可使TGF-β1和GDF9等對卵泡膜-間質細胞的調節作用加強，導致卵泡膜-間質細胞過度生長，而卵泡膜-間質細胞是卵巢雄激素生成的主要部位，因此上述功能紊亂可能與PCOS大鼠高雄激素表現具有一定相關性［22］。

目前關于BMP在PCOS患者中作用的觀點不甚相同，van Houten等［29］的研究表明PCOS患者血清中BMP2、BMP4、BMP6和BMP7的濃度幾乎無法測得。Glister等［30］則認為BMP4、BMP46和BMP47抑制P450scc、3β-HSD、CYP17和StAR等激素生成過程中的關鍵酶，BMP信號轉導通路的破壞可能與PCOS高雄激素血癥的發生有著一定的相關性。也有研究報道BMPR2的mRNA的表達量與卵泡液中雄激素的水平呈正相關，這方面的聯系還需要進一步的研究［31］。

與正常女性相比，PCOS患者血清和卵泡液中的AMH水平升高，導致顆粒細胞中雄激素受體的活性增強。在體外培養人黃素化顆粒細胞中，AMH可抑制FSH介導的芳香化酶的表達和雌激素的生成，PCOS體內AMH的升高與高雄激素血癥有著一定的關系，但其具體的機制尚不清楚［32］。同時，AMH與PCOS患者的IR有著一定的相關性，在非肥胖的PCOS患者中，IR組比無IR組的AMH水平更高，而IR導致的高胰島素血癥也可以通過作用于卵泡膜細胞、腎上腺，促進卵巢和腎上腺產生更多的雄激素，也可通過促進垂體分泌LH來促進雄激素的生成［33］。

3.3TGF-β超家族在PCOS卵巢纖維化中的作用PCOS患者的卵巢常表現為卵巢包膜的增厚及間質的纖維化。很多研究表明TGF-β超家族可參與調節纖維原細胞的功能，包括膠原的產生和沉積［34］。TGF-β1可刺激卵泡膜-間質細胞增生，抑制卵泡膜-間質細胞凋亡，在纖維化的過程中發揮重要作用［4］。在PCOS患者中，TGF-β1可能通過促進膠原和纖維黏連蛋白基因表達使細胞外基質（ECM）增多，降低蛋白酶分泌和增加蛋白酶抑制劑的分泌來抑制ECM的降解，從而促進PCOS卵巢纖維化的進程［34］。原纖蛋白（fibrillin）是ECM中微纖維的重要組成成分，可以調節TGF-β的活性，基因學研究也表明fibrillin3基因中內含子55的D19S884的位點8與PCOS及IR關系密切，推測由于fibrillin3突變，使TGF-β或ECM上其他配體的活性受到抑制或阻止TGF-β與其受體結合，與PCOS卵巢纖維化有一定相關性［35］。

Smad信號通路是近年發現的與眾多組織如心肌、肝臟、肺及腎臟等纖維化密切相關的TGF-β下游信號通路［34］。在PCOS大鼠中，Smad4在卵巢間質的表達增加，提示Smad4可能在PCOS卵巢間質纖維化中發揮一定作用［22］。目前對于Smad7在器官纖維化中的作用機制尚不十分清楚，Smad7可通過抑制Smad通路來調節TGF-β1介導的ECM的合成過程，在PCOS大鼠卵巢中Smad7mRNA的水平增加，提示Smad7與PCOS間質纖維化也有一定的相關性［22］。

3.4TGF-β超家族在PCOS遠期并發癥中的作用研究表明PCOS患者血清中TGF-β1水平上升而其受體sENG水平降低，導致PCOS中TGF-β1活性增強。而TGF-β1活性增強已證實與多種心血管內分泌疾病如高血壓、肥胖、糖尿病等有關［21］。

約65%～70%的PCOS患者存在IR，而AMH水平的升高與IR具有密切關系，IR可使機體發生肥胖、高胰島素血癥、雄激素水平升高，使卵泡提前閉鎖，造成排卵功能的紊亂，還會引起月經異常，IR的持續發展還可引起2型糖尿病、高血脂，使心血管疾病的發病風險成倍上升［33］。

PCOS合并高胰島素血癥時，INHB、空腹血糖水平均顯著高于非高胰島素血癥組，ACTA水平則降低。這就提示INH-FS-ACT系統的變化與PCOS高胰島素血癥具有相關性，但是其具體調節機制有待繼續探討［36］。

TGF-β超家族在血管重建的過程和動脈粥樣硬化中都發揮著重要作用，與正常婦女相比，PCOS患者醛固酮水平較高，TGF-β1可促進腎素釋放，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），IR增強，促進炎癥的發生和纖維的生成，從而影響血管的結構和狀態，導致血管和心肌纖維化，導致心臟的重構和血管周圍的炎癥［37］。

另外，子宮內膜癌也是PCOS需警惕的遠期并發癥之一。理論上，長期排卵障礙使子宮內膜受單一雌激素作用，遠期發生子宮內膜癌的風險顯著增加。但目前關于PCOS與子宮內膜癌的相關研究還十分有限。子宮內膜癌組織中TGF-β1高表達，推測與子宮內膜癌的發生、發展有關。在正常條件下，子宮內膜組織中TGF-β1可以抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡使得子宮內膜細胞周期正常發生，而在特定環境下，如TβR基因突變或者其下游Smads蛋白功能喪失，細胞生長則會失去調控，最終導致癌變［38］。TGF-β1過度表達早期表現為抑癌作用，隨著病程的進展，內膜癌細胞逃脫了其抑制作用，TGF-β1反而表現出了刺激癌細胞增長的作用，另外，TGF-β1可促進血管增殖，與子宮內膜癌的浸潤和轉移也密切相關［38］。研究發現，與無子宮內膜增生的PCOS患者相比，具有子宮內膜增生的PCOS患者Smad2降低，推測Smad2的變化與PCOS子宮內膜增生的發生有關［39］。

4　結語

越來越多的研究表明TGF-β信號通路與PCOS相關癥狀的發生關系密切。TGF-β超家族對PCOS患者排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢纖維化、IR等病理過程都具有重要作用。不僅如此，TGF-β超家族與PCOS患者遠期并發癥（包括2型糖尿病、心血管疾病甚至子宮內膜癌）也有一定的相關性。雖然PCOS是一個復雜的涉及多個系統的生殖內分泌疾病，截至目前尚不清楚其具體的致病機制，但目前的研究表明TGF-β信號通路的異常與PCOS多種癥狀都有著密切聯系，形成一個復雜的調控網絡，其具體的調控機制還需進一步研究。對該方面的研究不僅有助于了解PCOS的發生機制，也有助于為其預防和治療提供新的思路。

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Roles of TGF-βSuperfam ily in Pathophysiological M echanism of Polycystic Ovary Syndrome

HE Jing-yan，FANG Lan-lan，SUN Ying-pu.
Reproductive Center，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

2016-08-02）

［本文編輯王昕］

450052鄭州大學第一附屬醫院生殖中心

△審校者