對我國醫療機構制劑注冊法規的思考

沈小莉，陳家潤

(1.廣東食品藥品職業學院 科研處， 廣東 廣州 510520； 2.廣東省食品藥品監督管理局 審評認證中心， 廣東 廣州 510080)

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對我國醫療機構制劑注冊法規的思考

沈小莉1，陳家潤2

(1.廣東食品藥品職業學院 科研處， 廣東 廣州 510520； 2.廣東省食品藥品監督管理局 審評認證中心， 廣東 廣州 510080)

摘要:目的 為完善醫療機構制劑注冊法規、促使醫療機構制劑又快又好發展提供參考。方法 通過對我國現階段的醫療機構制劑注冊管理法規進行梳理、總結和歸納，闡述醫療機構制劑注冊法規存在的不足。結果 《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)等注冊法規在醫療用毒性藥品使用、配制現場檢查、委托配制、法定質量標準等方面仍有較大的提升空間。結論 完善醫療機構制劑注冊法規是發展方向。

關鍵詞:醫療機構制劑； 注冊； 法規； 管理

醫療機構制劑(以下簡稱醫院制劑)是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。醫院制劑作為藥品的一種特殊補充形式，成為臨床用藥的有益補充，長期以來，因其便捷、有效等特點在臨床診療服務中發揮著重要作用。醫院制劑在生產力落后、制藥工業不發達時期對人民群眾的健康事業做出過積極貢獻[2-3]。但是，隨著社會的進步，科技的發展，人民群眾獲取藥品相關知識的途徑越來越豐富，對藥品質量、療效要求越來越高，對安全性的關注度也越來越高[4]。醫院制劑也屬藥品的范疇，部分醫院制劑仍存在質量標準水平較低(如檢測指標過低、檢測方法專屬性較差等)和臨床運用再評價工作不足等問題，這就制約著醫院制劑的健康快速發展[5]。本文旨在對我國醫院制劑注冊法規現狀、存在的不足進行分析，為促使醫院制劑發展進入快速軌道提供決策建議，從而促進醫院制劑的規范化發展，為公眾提供更加安全、有效的醫院制劑產品。

1我國醫院制劑注冊法規現狀

我國的醫院制劑注冊法規體系，主要是《藥品管理法》及藥品監督管理部門頒布的有關醫院制劑規章和指導性文件。具體為《藥品管理法》第二十五條規定 “醫療機構配制的制劑，應當是本單位臨床需要而市場上沒有供應的品種，并須經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準后方可配制”，《藥品管理法實施條例》第二十三條規定“醫療機構配制制劑，必須按照國務院藥品監督管理部門的規定報送有關資料和樣品，經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準，并發給制劑批準文號后，方可配制”，上述規定構建我國醫療機構配制的制劑實行注冊審批制度；另外，原國家食品藥品監督管理局頒發的《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)及相關的各省級藥品監督管理部門發布的《醫療機構制劑注冊管理辦法實施細則》，是建國以來國家及省第一次針對醫院制劑注冊管理的部門規章，使醫院制劑的注冊、再注冊、補充申請、調劑事項的申報、審批實現了規范化和科學化管理,同時也為醫院制劑的發展奠定了良好的法律依據及支持；此外，2010年8月，衛生部發布的《關于印發加強醫療機構中藥制劑管理意見的通知》(以下簡稱通知)中對“傳統工藝配制”和“5年使用歷史”做出的進一步解釋，是對《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)的補充。而對于醫院制劑產品的質量標準主要包括法定質量標準和自擬注冊質量標準，其中法定標準主要為《中國醫院制劑規范》和地方醫院制劑規范(如《廣東省醫院制劑規范》等)。

2我國醫療機構制劑注冊法規存在的不足

《醫療機構制劑注冊管理辦法》(試行)(以下簡稱《辦法》)和《中國醫院制劑規范》、《廣東省醫院制劑規范》等法規在醫院制劑注冊申報、委托配制、法定質量標準等方面存在以下問題。

2.1醫院制劑注冊申報存在問題

2.1.1醫療用毒性藥品不得使用的規定不盡合理按照《辦法》規定，醫療用毒性藥品不得作為醫院制劑申報。醫療用毒性藥品，系指毒性劇烈、治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會致人中毒或死亡的藥品，其中中藥毒性藥品包括生天南星、生川烏等28種毒性藥材[6]。《方法》從安全性角度限制毒性藥品申報新醫院制劑的初衷甚好，但是查詢藥智網[7]，發現目前較大部分的外用制劑(特別是骨傷科外用制劑)都必須使用到毒性藥品，如祛風骨痛巴布膏處方中含川烏、草烏、半夏和天南星，鎮痛活絡酊處方中含川烏、草烏、天南星和半夏，蟾酥鎮痛巴布膏處方中含蟾酥、馬錢子、天南星、川烏和雄黃等；另外，經查詢廣東省醫院制劑注冊品種數據庫[8]，發現廣東省的部分外用類醫院制劑中也含有天南星、藤黃、洋金花、半夏、斑蝥等毒性藥品的一種或幾種，如續骨油、跌打膏等。上述藥品和醫院制劑在臨床上的療效與廣泛使用說明毒性藥品在外用方面(特別是骨傷科)應用的必要性，如果對毒性藥品管理實行片面的一刀切，將可能造成安全無效或者安全減效醫院制劑的出現。

2.1.2證明樣品批量配制工藝可行性的配制現場檢查環節缺失《辦法》規定：申請配制醫院制劑，在受理后、省局進行技術審評前，由省局或市局組織現場考察并抽取連續3批樣品送藥檢所檢驗與質量標準復核。《辦法》中的現場考察是一個靜態環節，主要是對所受理醫院制劑注冊申請的藥學研究、樣品試制等研制情況進行實地確證，是對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。但是在技術審評環節醫院制劑的配制工藝有可能發生調整，或者即使是配制工藝沒有發生調整，在生產線上按照申報工藝是否能批量配制出符合質量標準的樣品也有待進行動態核實，故非常有必要在所受理醫院制劑配制注冊申請獲得批準前，按照技術審評核定的配制工藝，組織對樣品批量生產過程等進行配制現場檢查，且配制現場檢查必須為動態生產檢查[9]。

2.2已有批準文號醫院化藥制劑委托配制受限的問題

《方法》規定：未取得《醫療機構制劑許可證》或者《醫療機構制劑許可證》無相應制劑劑型的“醫院”類別的醫療機構可以委托藥品生產企業或取得《醫療機構制劑許可證》的醫療機構配制醫療機構中藥制劑，即醫院中藥制劑允許委托配制，而醫院化藥制劑不得委托配制。為了限制醫院化藥制劑同品種的重復申報，筆者也認同現行法規不允許化藥制劑委托配制，但是對于已取得文號的化藥制劑品種，目前法規對生產環境要求趨嚴，為達到要求而進行車間、設備改造投資甚大，而醫院制劑的特性決定產量少、價格低，在投入與收益嚴重失衡的情況下，部分獨家品種可能會選擇放棄批文，將會造成臨床上供應不足。較為明顯的例子就是眼用制劑，2010年版《中國藥典》就將眼用制劑納入無菌制劑范疇，眼用制劑大多不能耐受終端滅菌工藝，一般只能采用除菌過濾工藝配制，而除菌過濾要求的生產環境為B級背景下A級，要達到上述的生產環境要求需要進行車間、設施設備改造與環境日常維護、監控成本都不是一個普通制劑室所能負擔得起的，導致的結果將是臨床上無此類眼用醫院制劑使用。

2.3法定質量標準陳舊落后

現行版《中國醫院制劑規范》于1995年編制，地方醫院制劑規范如《廣東省醫院制劑規范》于1985年編制，不可否認的是，上述醫院制劑規范在特定時期為解決臨床用藥困難發揮出巨大的作用。但是上述醫院制劑規范少則21年，多則31年，期間生產技術日新月異、檢測手段進步，醫院制劑規范中收載品種或多或少存在著質量標準已經遠遠落后于現行版《中國藥典》，且存在命名不規范、處方不合理、制法簡單、工藝參數不明、貯藏條件與有效期制定不規范等問題，上述醫院制劑規范已經很難為公眾使用安全、有效、質量可控的醫院制劑提供保障。

3對策與建議

3.1修訂《醫療機構制劑注冊管理辦法》

3.1.1醫療用毒性藥品可用于外用類醫院制劑注冊申報建議將《辦法》修訂為：醫療用毒性藥品不得作為醫院制劑申報(外用類醫院制劑除外)。對于醫療用毒性藥品用于外用類醫院制劑注冊申報的，在安全性方面要加強：必須提供急性毒性、長期毒性和醫療用毒性藥品與炮制品藥效學對比研究資料，必要時還必須提供刺激性、過敏性和溶血性試驗資料，并且在用藥禁忌上要嚴格執行現行版《中國藥典》對用量禁忌、用藥時間禁忌、用藥特殊人群禁忌的限定。如馬錢子粉用量禁忌為有毒成分能經皮膚吸收，外用不宜大面積涂敷；紅粉用藥時間禁忌為外用不宜久用；鬧陽花等孕婦禁用等等[10]。

3.1.2增加配制現場檢查環節建議參考《藥品注冊現場核查管理規定》，除繼續執行現場考察并抽取3批樣品送省級藥檢所質量標準復核和檢驗之外，在基本結束技術審評、待批準臨床應用前增加對1批樣品商業批量配制過程動態檢查環節，并現場抽選上述批號樣品送藥檢所檢驗，待現場核實申請人按照技術審評核定處方工藝組織對樣品批量生產，生產過程符合GPP或GMP要求，且藥檢所檢驗結果符合復核質量標準后，方可批準其獲得醫院制劑批準文號。

3.1.3已有批準文號醫療機構化藥制劑允許委托配制醫院制劑自身特點決定其無法形成規模效益，在監管趨嚴形勢下，制劑室作為臨床輔助科室，其人員、設備、設施、車間、資金等方面的投入也比較有限[4]，很難滿足目前法規在這方面的要求。為保障已有批文醫院化藥制劑的臨床使用需求，建議在《方法》中對該類型化藥制劑放開委托配制，允許其委托藥品生產企業或區域制劑中心配制。

3.1.4鼓勵建立區域(系統)制劑配制中心建議在《方法》中鼓勵對現有醫院制劑配制資源進行整合，以軟、硬件條件優質的醫療機構制劑室為基礎，按管理系統、行政區域建立區域(系統)制劑配制中心，接受區域(系統)內醫院中藥制劑和已有批文醫院化藥制劑委托配制。這樣既解決目前部分制劑室人員、設備、設施、車間、資金等一系列問題，還能夠避免醫療機構制劑室重復建設，提高制劑室的整體利用率，降低制劑配制總的運營成本，提高醫院制劑效益，促進醫院制劑的良性發展，同時也利于監督管理部門對制劑的監管。

3.2修訂完善法定醫院制劑質量標準

目前部分省份已認識到地方醫院制劑規范的陳舊落后。據筆者了解，福建、天津、北京、廣東、江蘇等省已經啟動或完成本省醫院制劑規范的修訂工作，解決地方醫院制劑規范存在的不足。但是作為國家層面、對全國醫院制劑發展具有指導性作用的《中國醫院制劑規范》遲遲未見修訂動作，建議盡快啟動《中國醫院制劑規范》修訂工作，出臺符合當前法規要求和檢測技術水平的《中國醫院制劑規范》。

4結語

我國現行的醫院制劑注冊管理法規基本適合我國的醫院制劑現狀，在過去較長一段時期，為醫院制劑規范化和科學化管理提供了法律依據，對促進醫院制劑發展，為公眾提供有效期短、滿足地方疾病需求、名老中醫協定處方的制劑產品起到了積極作用。但是注冊法規和法定標準也頒布至少10年，有些規定已經不能適應新形勢的發展，本文基于對我國醫院制劑注冊法規現狀、存在的不足進行分析，從政策層面為促使醫院制劑發展進入快速的軌道提供決策建議，從而促進醫院制劑的規范化發展，為公眾提供更加安全、有效的制劑產品。

參考文獻:

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[7] 中成藥處方數據庫[DB/OL].[2015-12-10].http://db.yaozh.com/chufang?comprehensivesearchcontent=%E5%B7%9D%E4%B9%8C&.

[8] 廣東省食品藥品監督管理局.廣東省醫院制劑注冊品種數據庫[DB/OL].[2015-12-10].http://10.0.1.10.

[9] 謝婷,王子壽,趙衛權，等. 四川省醫療機構制劑的發展現狀及對策探討[J]. 中國藥房,2014,25 (45): 4232-4235.

[10] 夏東勝.中國藥典2010年版毒性藥材使用禁忌與毒性控制[J]. 中國現代應用藥學,2011,28 (7): 640-643.

(責任編輯：王昌棟)

Reflection of the registration regulation of medicinal preparation in medical institutions

SHEN Xiaoli1,CHEN Jiarun2

(1.ManagementdepartmentofScientificResearch,GuangdongFoodandDrugVocationalCollege,Guangzhou510520,China; 2.CenterforEvaluationandCertification,GuangdongFoodandDrugAdministration,Guangzhou510080,China)

Abstract:Objective To provide a reference for improving the registration regulation of medicinal preparation and promoting the development of medical preparation in medical institutions. Methods The current situation and shortages of the registration regulation of medical preparation were summed up and analyzed. Results There was still large room for improvement on "Medical institution preparation registration management approach" (Trial) and other registration regulations about the medical use of toxic drugs,the preparation site inspection,the commissioned preparation,the statutory quality standards and other aspects. Conclusion The registration regulation of medicinal preparation needs to be further improved.

Key words:medicinal preparation in medical institutions; registration； regulation； supervision

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015122101

中圖分類號:R951

文獻標志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)02-0235-03

作者簡介：沈小莉(1984—)，女，主管藥師，主要從事藥品研發、藥品注冊法規研究，電話:020-28854911,Email:shenxiaoli1222@163.com；通信作者：沈小莉(1984—)，女，碩士，主要從事藥品研發、藥品注冊法規研究，電話:020-28854911,Email:shenxiaoli1222@163.com。

收稿日期：2015-12-21

網絡出版時間：2016-01-23 16:43網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160123.1643.001.html