血管平滑肌細胞表型轉化影響因素及中藥干預研究進展

曾翠玲，鄭凌云，李香莉，王麗京

(廣東藥科大學 血管生物學研究所，廣東 廣州 510006)

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血管平滑肌細胞表型轉化影響因素及中藥干預研究進展

曾翠玲，鄭凌云，李香莉，王麗京

(廣東藥科大學 血管生物學研究所，廣東 廣州 510006)

摘要:成熟分化的血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)受機體不同刺激時具有表型可塑性，VSMCs由分化型和收縮表型轉化為去分化型的過程稱之為表型轉化。VSMCs表型轉化在動脈粥樣硬化、高血壓、血管成型術后再狹窄、糖尿病血管病變等增殖性血管疾病中具有重要作用。本文主要介紹VSMCs表型轉化影響因素及中藥干預VSMC表型轉化的研究進展，為中藥防治增殖性血管疾病提供新思路。

關鍵詞:血管平滑肌細胞； 表型轉化； 中藥

血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMCs)根據其形態、功能及細胞標志蛋白的不同分為收縮型和合成型兩種表型。正常成年人動脈血管內的VSMCs以收縮型為主,主要功能是維持血管的彈性，增殖遷移活性較低，當不同因素導致血管損傷時，血管平滑肌細胞可向合成型轉變，即平滑肌細胞肥大，合成和分泌基質蛋白能力增強,且細胞增殖和遷移能力增強,導致血管壁增厚、管腔狹窄和血管重構。VSMCs由收縮表型轉化為合成表型的過程,稱之為表型轉化。VSMC的表型轉化在動脈粥樣硬化、高血壓和血管成型術后再狹窄、糖尿病血管病變等血管疾病發生發展過程中發揮重要作用。本文主要介紹了VSMCs表型轉化影響因素及中藥干預VSMC表型轉化的研究進展。

1VSMC表型及其主要標志物

在胚胎發育過程中,VSMC由未分化表型逐漸分化為具有成年特征的分化表型。骨骼肌和心肌細胞一旦分化后即失去增殖能力,VSMC與二者不同,其分化呈可逆狀態,當血管受到損傷時,VSMC立即通過去分化轉化為去分化型以促進血管修復，當修復完成后，VSMC又可以轉化為非增殖性的收縮型[1]。收縮型VSMC處于高分化狀態,一般呈紡錘形,長度變異較大,含有豐富的肌纖維,粗面內質網和高爾基體等細胞器較少，表達VSMC分化型 特異性標志基因如血管肌動蛋白相關蛋白基因(SM22 alpha，SM22α)、平滑肌α-肌動蛋白基因(smooth muscle alpha-actin，α-SMA)及平滑肌肌球蛋白重鏈基因(SM myosin heavy chain，SM-MHC)。合成型VSMC分化程度低或處于未分化狀態，形態上類似成纖維細胞,呈扁平形,細胞體積比收縮型為大,肌絲含量少,結構蛋白少,收縮功能消失，粗面內質網和高爾基體等細胞器增多，具有增殖、遷移能力，合成和分泌基質蛋白能力強,參與血管壁的形成和損傷修復,主要位于胚胎中期血管或病理血管(如PTCA后再狹窄)中。合成型VSMC中骨橋蛋白(osteopontin,OPN )和表皮生長因子(EGF)家族中的epiregulin是應用較多的標志物[2-3]。

2影響VSMC表型轉化的因素及作用機制

血管平滑肌細胞是血管壁的主要組成細胞，具有維持血管張力、正常血壓和血流分配等功能，其不斷接受來自細胞內外生物化學分子以及機械力的綜合作用: 包括生長因子、炎癥因子、細胞外基質、血管活性因子、血流機械力以及活性氧等因素。由于VSMC的可塑性使VSMC表型易受環境中生理與病理刺激的影響。

2.1生長因子和細胞因子

血管損傷后，血小板細胞、內皮細胞、VSMC及炎癥細胞分泌的一些生長因子和細胞因子均參與了VSMC 表型轉化的調節，如: 血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)、類胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等。PDGF是一類強而有效的VSMC有絲分裂原，有PDGF-A 和PDGF-B兩種亞型，與中膜VSMC上的PDGF受體結合能激活細胞內相關信號通路，有效降低VSMC收縮型相關基因的表達，促進VSMC向合成型轉化。大量體內體外研究證實，抑制PDGF-A 或PDGF-B可明顯抑制VSMC的增殖和遷移，進而減輕血管新生內膜的形成[4-5]；FGF有堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)與酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)兩種類型。bFGF不僅能增加成纖維細胞的生物活性，還能影響血管平滑肌細胞表型轉化進而促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移[6]；TGF-β是TGF家族中一類有激素樣活性的多肽，早先認為TGF-β主要抑制VSMC增殖，實驗證明TGF-β能上調VSMC分化型基因的表達，如α-SMA和SM-MHC，對PDGF刺激上調的基質金屬蛋白(matrix metalloproteinase，MMP-2)基因的表達有抑制作用，從而維護VSMC的收縮表型[7-8]。后來研究發現TGF-β還可以通過激活Smad3/ERK MAPK信號促進VSMC增殖[9-10]。除了生長因子，由炎癥細胞分泌的炎癥因子在動脈粥樣硬化和血管狹窄的發生、發展過程中也發揮了關鍵性的作用。影響VSMC表型的炎癥因子主要有C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、TNFα、IL-1、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)。這些因子可通過誘導收縮型VSMC轉化為合成表型，進而促進VSMC增殖、遷移、合成大量細胞外基質和血管黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1；intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)等[11]。

2.2血管活性因子

血管壁分泌的血管活性物質如前列環素(PGI2)、血栓素(TXA2 )、內皮素(ET )、一氧化氮(NO)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA )、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、胰島素等在血管受損后的病理過程中都有發揮重要作用。

AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的主要因子。AngⅡ具有強大的血管收縮作用，并能促進血管平滑肌細胞增殖、肥大，使血管壁硬化、管腔狹窄。現代研究發現,AngⅡ可選擇性地誘導VSMC表達分化標志蛋白a-SM actin、SM22α和SMMHC的表達[12]；胰島素對血管生理和病理的調控作用也逐漸被發現，王旭開等[13]研究發現胰島素可促進VSMC合成表型標志基因基質GAL蛋白和OPN蛋白的表達，收縮表型標志基因a-SM actin明顯下調，說明胰島素在引起VSMC增殖的同時可促進VSMC由收縮表型向合成表型的轉化。內皮素(ET)是從豬的主動脈內皮細胞培養液中分離出來的一種血管活性多肽，有3個異構體，即ET-1、ET-2、ET-3，具有收縮血管的作用。研究證明ET-1能夠促進VSMC增殖和細胞外基質合成，并可使VSMC從收縮型向合成型轉化[14]。一氧化氮(nitric oxide，NO)由內皮細胞產生,具有血管舒張作用，同時在維持凝血和纖溶平衡、防止血小板和白細胞黏附、抑制VSMC增殖和遷移等方面有重要作用。實驗證明NO能減弱PDGF誘導的細胞增殖，提示NO對誘導VSMC表型轉化的因子有直接的抑制作用[15]。

2.3細胞外基質

血管中膜主要由血管平滑肌細胞組成，VSMC間填充著各種細胞外基質，包括膠原蛋白、彈力蛋白、氨基葡聚糖和蛋白聚糖等。彈力蛋白是彈力纖維的主要成分,使血管具有彈性；氨基葡聚糖能促進細胞的增殖和遷移，并阻止細胞分化；蛋白聚糖可以吸收大量水分成膠凍狀 ,使組織具有抗壓性[16]。ECM不僅能夠維持血管壁的完整性，還可以通過特定的整合素受體與VSMC 相粘連并構建組織，并通過傳送、調控生化信號因子和機械刺激對細胞的功能發揮重要調節作用[17]。其中,肝素蛋白多糖被證明是調控VSMC表型的重要細胞外基質，可以維持VSMC收縮表型和減緩SMC增殖[18]。ECM的穩定是血管平滑肌細胞維持正常生理功能的重要因素。基質金屬蛋白酶(MMPs)與其內源性抑制劑-金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)處于動態平衡狀態，共同維持著膠原和細胞外基質的正常結構和功能。MMPs與TIMPs的合成與分泌異常所引起的ECM合成與降解失調可影響VSMC的表型轉化，促進VSMC增殖和遷移[19]。

2.4糖代謝紊亂

糖代謝異常是心血管疾病的重要促發因素，研究發現高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥可增強血管平滑肌細胞的增殖遷移能力，與血管增殖性病變有關。段文卓等[20]通過復制高血糖癥大鼠模型發現高糖可通過多種途徑造成血管內皮細胞功能紊亂，進而促進血管平滑肌細胞表型轉化。糖基化終產物(advanced glycationend products，AGEs)是在高糖條件下，過量的還原糖與蛋白質、脂質、核酸等物質經非酶糖基化反應生成的一類非均質分子，大多數細胞(如內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞)中都分布有糖基化終產物受體，AGE可通其特異性受體依賴性和非依賴性機制來誘導氧化應激和炎性反應的發生，加速動脈粥樣硬化的發展[21]。研究發現，糖基化終末產物可促進體外培養的大鼠血管平滑肌細胞鈣含量增加,堿性磷酸酶活性升高,促進成骨細胞特異性核心結合因子及骨橋蛋白(OPN)基因及蛋白的表達，推測AGE可能通過上調VSMC骨基質蛋白的表達，參與調節血管鈣化的發生發展[22]。

2.5脂代謝異常

高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的重要促發因素，膽固醇的攝取與排出失衡，細胞內或細胞間過多游離膽固醇的蓄積是動脈粥樣硬化發生的病理基礎。在人類自然發生和實驗動物用高膽固醇飲食誘導產生的AS斑塊中均發現血管平滑肌細胞內及細胞間有大量膽固醇及膽固醇酯的沉積。目前已有研究表明，脂類可通過誘導血管平滑肌細胞表型轉化促進動脈粥樣硬化形成。束波等[23]用不同濃度膽固醇作用于人血管平滑肌細胞(VSMC)后發現隨著膽固醇作用濃度的增加或時間的延長，收縮型標志蛋白α-SMA及SM22α的mRNA及蛋白表達水平與對照組相比明顯降低，表明膽固醇能夠有效刺激VSMC由收縮型向合成型的轉變；劉虹彬等[24]研究發現10 μg/mL ox-LDL作用于血管平滑肌細胞24 h可使MMP-2和OPN基因表達活性增加1倍左右；陳鋒等[25]研究發現ox-LDL可以明顯減弱平滑肌祖細胞(SPCs)內α-SMA的表達,間接說明ox-LDL促進SPCs向合成型的轉變，從而促進大量細胞外基質及炎性因子的生成，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.6細胞間相互作用

除了生化分子的影響，血管周圍其他細胞(內皮細胞、內皮祖細胞、巨噬細胞等)對VSMC的功能也具有重要的調節作用。血管內皮細胞是血管壁內膜的主要細胞，與平滑肌細胞在結構上和功能上有著密切的關系，內皮細胞損傷導致的功能障礙和VSMC的異常增殖與多種心血管疾病的發生發展有著密切相關。李曉聰等[26]將大鼠血管內皮細胞(VECs)與大鼠血管平滑肌細胞(VSMCs)共培養時發現，血管內皮細胞對血管平滑肌細胞表型轉化的作用表現為先促進向合成型轉化后促進向收縮型轉化，說明內皮細胞對平滑肌細胞表型具有雙向調節作用。方立等[27]研究內皮祖細胞抑制 AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞表型轉化的分子機制，發現內皮祖細胞能夠通過降鈣素基因相關肽抑制 AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞的表型轉化,其機制可能與其抑制血管平滑肌細胞ERK、核因子NF-κB信號通路活化有關。巨噬細胞是機體重要的免疫細胞，大量研究證實據報道，巨噬細胞參與了動脈粥樣硬化病理進程中的多個環節，認識巨噬細胞對VSMC的作用，對于深入理解動脈粥樣硬化的病因、發病機制，為其診斷、治療及藥物研發具有重要意義。

2.7MicroRNAs

MicroRNAs (miRNAs)是一種內源性的單鏈非編碼小分子RNA，大約20～25核苷酸構成，它通過結合靶mRNA的3′端非翻譯區(3′-UTR)，抑制翻譯或促進mRNA的降解來調控基因表達[28]。MiRNAs在細胞分化、增殖、凋亡等多個方面發揮著重要作用。研究提示有些miRNAs在VSMCs中特異表達或表達很豐富，可以促進VSMCs分化。目前證實可以促進VSMCs分化的miRNAs主要有miR-1、miR-132、miR-133、miR-153、miR-195、miR-203、miR-204、miR-21、miR-490-3p、miR-663 和let-7d[29]。Cheng等[30]發現miR-145是正常血管壁和VSMCs中表達很豐富，并且在球囊損傷的大鼠頸動脈中表達明顯下調，發現miR-145可以作為新的VSMCs收縮表型標記物并可通過抑制轉錄因子KLF5，抑制VSMCs合成型轉化，減少球囊損傷后VSMCs的增殖和遷移。最近Zhao等[31]發現miR-145可以通過抑制TGF-βⅡ受體，抑制TGF-β誘導的細胞外基質分泌和纖維化，促進VSMCs分化。Xu等[32]發現miR-15b/16可以通過抑制YAP的表達促進VSMCs收縮型細胞標志基因的表達，減輕球囊損傷引起的內膜形成。而有些miRNAs的上調卻可以促進VSMCs去分化與增殖，如miR-24、miR-15b、miR-26a、miR-142-5p、miR-146a、miR-208和miR-222[29,33]。Davis等[34]發現PDGF-BB可以通過上調miR-221促進VSMCs由分型轉化為去分化型。PDGF-BB可以誘導VSMCs中VSMCs中miR-221的成熟，成熟的miR-221可以通過抑制細胞周期素依賴激酶(CDK) 抑制因子p27Kip1的表達促進VSMCs的增殖，同時miR-221可以抑制VSMCs收縮型基因的表達。VSMCs的表型轉化是一個多因素共同作用的結果，以miRNAs為切入點研究VSMCs的表型轉化將為心血管疾病的治療提供新的靶點。

3中藥對VSMC表型轉化的實驗研究

中醫學認為，以VSMC 增殖為主要病理特征的很多心血管病疾病 ,如動脈粥樣硬化、血管成形術后再狹窄、高血壓血管重塑等都屬于“血瘀證”的范疇，治療上當以益氣、活血化淤為主。許多中藥復方及中藥有效成分具有明確的抑制VSMC表型轉化的作用，其作用機制涉及抑制DNA合成和細胞分裂，抑制與VSMC表型轉化相關的生長因子、血管活性物質的合成和釋放，影響細胞內信號傳導途徑的調控等。

3.1中藥復方調控血管平滑肌細胞表型轉化的研究

林萍等[35]研究益氣活血湯對高脂飼料喂養的實驗兔進行機械損傷后血管平滑肌細胞表型轉變和血小板衍生生長因子-B(PDGF-B)表達，發現益氣活血湯對PDGF-B表達有一定抑制作用，同時可抑制VSMC由收縮型轉變為合成型，提示益氣活血湯可能通過影響PDGF表達從而影響平滑肌細胞表型轉變；張慶剛等[36]發現麝香保心丸抑制大鼠血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉化，表現為收縮型細胞的標志物α-SMA和SM-MHC標記的陽性細胞增加，陰性細胞減少，同時抑制大鼠血管平滑肌細胞細胞周期從G1期向S期轉化，從而抑制細胞的增殖。

3.2單味中藥調控血管平滑肌細胞表型轉化的研究

李琦等[37]研究黃芪和當歸對血管平滑肌細胞表型標志基因表達和細胞增殖的影響，發現黃芪和當歸可以上調分化型標志基因A-肌動蛋白的表達活性,下調去分化型標志基因平滑肌胚胎型肌球蛋白重鏈和骨橋蛋白的表達,不同程度地抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的血管平滑肌細胞表型轉化和DNA合成,有效抑制血管平滑肌細胞增殖,其作用機制可能與抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的c-Jun基因表達有關；段文卓等[38]研究活血化淤中藥紅花、郁金提取液對高糖誘導的大鼠血管平滑肌細胞表型轉變及增殖的影響中發現，電鏡超微結構顯示高糖組血管平滑肌細胞為合成表型，中藥組和秋水仙堿組主要為收縮表型；且中藥組和秋水仙堿組DNA合成速率、核內DNA含量及膠原合成量均低于高糖，說明紅花、郁金提取液可有效地抑制體外高糖血清培養的血管平滑肌細胞表型轉變與增殖變化，提示紅花、郁金對動脈粥樣硬化形成有重要的防治作用；

3.3中藥有效組分調控血管平滑肌細胞表型轉化的研究

錢明等[39]研究大豆異黃酮對大鼠血管平滑肌細胞增殖和表型轉化的影響時發現大鼠VSMC 經大豆異黃酮作用后，SM22α基因及蛋白表達增加，而OPN表達降低， 表明大豆異黃酮可促使大鼠VSMC從合成表型向收縮表型轉化；張新平等[40]研究粉防己堿對內膜損傷后血管平滑肌細胞表型轉化和p38表達的影響，發現粉防己堿可能通過抑制VSMC表型轉化及p38 MAKP 信號轉導途徑，抑制VSMC 增殖、遷移和ECM合成，繼而減緩新生內膜增殖；童國新等[41]研究甲基蓮心堿對人臍靜脈血管平滑肌細胞增殖及表型調節的影響中發現，甲基蓮心堿抑制人臍靜脈血管平滑肌細胞的增殖具有劑量依賴性和時間依賴關系性。甲基蓮心堿處理48 h后，可顯著逆轉 SM1，calponin1和α-actin 蛋白表達的減少，提示甲基蓮心堿具有抑制血管平滑肌細胞增殖及表型轉化的作用，可用于防治動脈粥樣硬化和再狹窄。束波等[42]研究絞股藍總苷對膽固醇所致人血管平滑肌細胞表型轉化的影響，發現絞股藍總苷可逆轉膽固醇所致細胞超微結構的改變，增加細胞收縮表型標志蛋白α-SMA、SM22α的表達及減少合成表型標志蛋白 Epiregulin 的表達，減少膽固醇所致的細胞增殖，并發現絞股藍總苷可逆轉膽固醇所致的轉錄因子Gax的減少。說明絞股藍總可逆轉膽固醇所致VSMCs 表型轉化，并可能與增加轉錄因子Gax 的表達有關。

4結語

VSMC 結構或功能受體內各種環境因素的調控和影響，由VSMC表型轉化引起的血管病變，如血管肥大、內膜增厚、斑塊形成所致的管腔狹窄和斑塊破裂所致的血管堵塞等改變是心腦血管疾病發生、發展的病理基礎。中藥在心血管疾病的防治中具有良好的效果，但由于其成分復雜，作用機制難以明確、質量難以控制及毒副作用，限制了其在臨床中的廣泛應用，加強中藥血管疾病動物模型上的研究，進一步明確其作用機制將促進中醫中藥在治療心血管疾病中發揮更大的作用。

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(責任編輯：王昌棟)

Progress on the influence factors of VSMC phenotypic modulation and intervention with traditional Chinese medicines

ZENG Cuiling，ZHENG Lingyun，LI Xiangli，WANG Lijing

(VascularBiologyResearchInstitute，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006,China)

Abstract:The fully differentiated vascular smooth muscle cells (VSMC) exhibit the plasticity in phenotype switching from a differentiated and contractile phenotype to a dedifferentiated state in response to various stimuli,which is called phenotypic modulation. It has been well demonstrated that the phenotypic modulation of VSMC plays a central role in many proliferative vascular diseases,such as atherosclerosis,hypertension,restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and diabetic vascular complications. This paper summarizes the influence factors of VSMC phenotypic modulation and the advance of traditional Chinese medicine intervention on VSMC phenotypic modulation,which may provide new ideas for preventing and treating proliferative vascular diseases with traditional Chinese medicines.

Key words:VSMC; phenotypic modulation; traditional Chinese medicines

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015112001

中圖分類號:R543

文獻標志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)02-0260-05

作者簡介：曾翠玲(1991—)，女，研究生,碩士，主要從事心血管疾病研究，Email:zengcuiling0929@163.com;通信作者：王麗京，女，教授，碩士生導師，主要從事分子病理學研究，Email:wanglijing62@163.com。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(31271455；31200861)

收稿日期：2015-11-20

網絡出版時間：2016-01-26 10:37網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160126.1037.001.html