MMP-9和AngⅡ及其相互作用對心血管重構影響研究進展

古思奇，周萬興

(廣東藥科大學 附屬第一醫院/臨床醫學院，廣東 廣州 510080)

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MMP-9和AngⅡ及其相互作用對心血管重構影響研究進展

古思奇，周萬興

(廣東藥科大學 附屬第一醫院/臨床醫學院，廣東 廣州 510080)

摘要:基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種蛋白水解酶，其主要通過降解細胞外基質參與心血管重構；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統中重要效應因子，已被證明對心血管重構起重要作用。然而，近年來發現MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，除了它們各自對心血管重構中的影響，它們的相互作用也對心血管重構有影響。這些發現已日益引起人們的興趣，本文就近年來MMP-9-AngⅡ相互作用對心血管重構的影響研究進展作一綜述。

關鍵詞:基質金屬蛋白酶-9； 血管緊張素Ⅱ； 心血管重構

心血管重構包括細胞重構和細胞外基質(extracellarmatrix,ECM)重構，是多種心血管疾病發生發展的重要機制之一。基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteins-9，MMP-9)是基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteins，MMPs)家族中的一員，它主要通過降解ECM參與心血管重構的發生發展[1]。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的關鍵效應因子，它除了直接收縮血管導致血壓升高以外，還介導血管平滑肌增生、心肌細胞肥大、心肌纖維化等心血管重構[2]。然而，近年來的研究還發現，MMP-9和AngⅡ之間的相互作用也能影響心血管重構。本文就近年來MMP-9-AngⅡ相互作用對心血管重構影響的研究進展作一綜述。

1基質金屬蛋白酶-9在心血管重構中的作用概述

MMPs是一個可特異降解ECM的Zn2+依賴性內切蛋白水解酶家族，目前已發現MMPs家族至少有26個成員[3]，根據發現的先后順序命名為MMP-1,2,3，……等。MMP-9是MMPs家族中的一個重要成員，相對分子質量量為92 000，存在于多種生物體內，并且表達于多種細胞，如單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞及腫瘤細胞等。

MMP-9在機體內的激活、表達及對底物的分解均受到嚴格調控，其調節機制主要通過基因轉錄、酶原激活及MMP-9的組織型基質金屬酶抑制劑-1(TIMP-1)3個水平實現。

在功能方面，MMP-9可降解組織和血管基底膜細胞外基質的大多數蛋白質，主要包括膠原、明膠、彈力蛋白和纖維蛋白，并通過對蛋白成分的降解來參與多種生理和病理過程，例如胚胎著床、傷口愈合、心血管重構等。在心血管重構方面，MMP-9可促進炎性細胞浸潤、平滑肌細胞遷移、增生和新生血管形成，降解斑塊纖維帽基質導致動脈斑塊形成和斑塊的不穩定[4]；降解動脈壁ECM導致動脈瘤形成[5]。心肌病的MMP-9增高使ECM中的膠原等成分降解，導致心室壁抵抗力下降、心室擴張、心功能障礙[6]。心肌梗死后，MMP-9的增高原本是起清除壞死心肌促進纖維增生修復梗死灶的作用，但過度的MMP-9活性增高可以導致膠原等ECM成分降解和心肌細胞的凋亡、壞死導致心臟擴張和心臟破裂[7]。高血壓病，早期MMP-9的下降可導致心肌和血管壁膠原增生，使室壁變硬，血管阻力增加。晚期MMP-9增高，膠原降解增加致室壁抗力下降、心室擴張、收縮功能下降[8]。

2血管緊張素Ⅱ在心血管重構的作用概述

AngⅡ是RAAS的主要效應因子之一，它由血管緊張素原通過腎素激活為血管緊張素I(angiotensin I，AngI)，再經血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)轉化而來。全身的RAAS血管緊張素原由肝細胞分泌、腎素由腎球旁細胞分泌。組織還可以通過自分泌和旁分泌的方式產生局部的RAAS[9]。循環中AngⅡ通過收縮動脈和促進醛固酮的合成、分泌升高血壓[10]。組織的AngⅡ則主要參與組織的重構。AngⅡ受體(angiotensin receptor，AT)主要有受體1(AT1)和受體2(AT2)。AngⅡ與AT1結合后通過激活三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate，IP3)[9]、激活絲裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)[11]、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)[12]等刺激血管成纖維細胞相關基因表達，導致成纖維細胞的增殖和遷移，參與血管重構[13]；AngⅡ與AT1結合還可以刺激心肌成纖維細胞分泌轉化生長因子-β(TGF-β)，使心肌細胞肥大、成纖維細胞增生而參與心臟的重構[14]。AngⅡ 與AT2結合則發揮與AT1相反的生物效應。生理狀態下，這兩種受體在體內維持一個動態平衡，疾病狀態下，這種平衡被打破，AT1的效應明顯增強，觸發了一系列病理生理改變，促進血壓升高和心血管重構。

3基質金屬蛋白酶-9-血管緊張素Ⅱ相互作用對心血管重構影響

如上所述，既往研究已證實MMP-9和AngⅡ各自對心血管重構有著重要作用。但近年來的研究還發現MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，并且這種相互作用也對心血管重構有影響。

3.1血管緊張素Ⅱ作用于基質金屬蛋白酶-9對心血管重構的影響

3.1.1血管緊張素Ⅱ提高細胞基質金屬蛋白酶-9的表達一些研究發現無論體外實驗還是體內實驗AngⅡ都能促使細胞MMP-9的合成與分泌增高。例如，Guo等[15]用AngⅡ孵育大鼠血管平滑肌細胞，發現AngⅡ能促進血管平滑肌細胞的MMP-9 mRNA和蛋白表達，并且這種作用呈劑量依賴關系。另一個AngⅡ與人單核細胞U-937共孵育實驗發現，AngⅡ也能誘導該細胞分泌MMP-9[16]。體內實驗中，發現注射AngⅡ可以誘導大鼠頸動脈平滑肌細胞MMP-9表達增強[17]。輸注AngⅡ 4周，發現AngⅡ可上調小鼠心肌MMP-9 mRNA的表達[18]。這些研究提示，AngⅡ對MMP-9的作用主要表現為促進細胞合成及分泌MMP-9。

3.1.2血管緊張素Ⅱ作用于基質金屬蛋白酶-9對心血管重構的影響上述部分研究除發現AngⅡ促進細胞合成及分泌MMP-9外，還同時發現引起了心血管重構。例如，注射AngⅡ可以誘導大鼠頸動脈平滑肌細胞MMP-9表達上調及平滑肌細胞增生，血管壁增厚[17]；對小鼠輸注AngⅡ可上調心肌MMP-9 mRNA表達，并且出現心肌肥厚[18]。更進一步的研究中，采用野生型和MMP-9基因敲除大鼠的實驗發現，注射AngⅡ后，野生型大鼠大腦軟膜動脈的MMP-9表達增高同時有軟膜動脈重構，而MMP-9基因敲除大鼠MMP-9無明顯改變的同時也無相應的血管重構發生[19]，提示AngⅡ的這一血管重構是通過提高MMP-9介導的。

3.1.3血管緊張素Ⅱ作用于基質金屬蛋白酶-9的機制首先，研究發現阻斷AngⅡ作用的AT1受體拮抗劑(ARB)可以使AngⅡ 和MMP-9增高的肺高壓大鼠模型肺血管的MMP-9表達明顯減少，同時肺動脈壁重構也減輕[20]；而作為AT1作用相反的AT2受刺激后則下調心肌MMP-9蛋白水平,改善心肌重構[21]。這些研究除了證實AngⅡ對MMP-9的作用對心血管重構的影響外，還提示該作用是通過與AT1受體介導的。

其次，多個研究分別發現，以下因子可能是介導AngⅡ 上調MMP-9表達的中間環節。Zhao等[22]發現核因子-kB(nuclear factor-k-gene binding，NF-kB)拮抗劑可以抑制AngⅡ孵育的人乳腺癌細胞MMP-9活性的上調，這表明NF-kB可能是AngⅡ-MMP-9作用的一個中間環節；對人胸主動脈瘤細胞的研究則發現，細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)拮抗劑可以阻斷AngⅡ提高細胞表達MMP-9水平，認為ERK可能也是AngⅡ-MMP-9作用的另一個中間環節[23]。此外，在培養人單核細胞U-937的實驗中觀察到，加入AngⅡ可上調MMP-9、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和Rho激酶(Rho kinase)的表達，分別使用PKC和Rho kinase拮抗劑則均能阻斷MMP-9表達的上調作用[24]，提示該試驗中AngⅡ上調MMP-9作用是通過PKC和Rho kinase的介導。

以上研究表明，除了AT1受體，NF-kB、ERK、PKC和Rho kinase等多個因子都可能是AngⅡ上調細胞表達MMP-9中間環節，至于它們是一起參與還是在不同的細胞、不同的疾病中有不同的因子參與，以及如果是多個因子參與，其先后次序是否相同，尚有待進一步研究闡明。

3.2基質金屬蛋白酶-9作用于血管緊張素Ⅱ對心血管重構的影響

與AngⅡ作用于MMP-9不同，目前對于MMP-9作用于AngⅡ的研究還比較有限。首先，體外實驗中，Diekmann等[25]在研究多形核白細胞中MMP-9的降解動力學時發現，MMP-9可降解AngⅠ為AngⅡ而增高培養液中的AngⅡ水平，但無法進一步降解AngⅡ。其次，Yamamoto等[26]則發現，MMP-9具有與ACE相似的結構位點，因此可與咪達普利(一種ACEI)結合。提示MMP-9對AngⅡ的作用可能是基于它具有類ACE的作用，可以降解AngI為AngⅡ而提高AngⅡ的水平。

至于在體內MMP-9是否對AngⅡ有作用,如果有作用，又是否會影響心血管的重構等，相關的研究尚未見報道。

4展望

綜上所述，眾多的研究證據表明了MMP-9和AngⅡ之間存在相互作用，MMP-9和AngⅡ除了各自對心血管重構發生發展有影響外，其相互作用也對心血管重構有著重要的影響。從目前的研究看，AngⅡ通過提高MMP-9表達對心血管重構的影響無論體外實驗還是體內研究都比較肯定，而MMP-9對AngⅡ的作用雖然已發現有這方面的跡象，但深入的研究還不夠豐富，這種作用對心血管重構影響的研究也還有待進一步開展。在當前，臨床上尚缺乏理想的抗MMP-9藥物的情況下，如果證實AngⅡ是MMP-9導致某些心血管病重構介導環節，無疑會為臨床采用ARB治療此類心血管重構提供有益的證據，開辟一條新的治療途徑。值得一提的是，盡管有以上證據，但并不表明AngⅡ導致的所有心血管重構均是由MMP-9所介導，而且，AngⅡ對MMP-9作用的分子通道也沒完全明了，因此要闡明這一機制和應用于臨床實際尚有大量的研究等待開展。

參考文獻:

[1] KATO T S,CHOKSHI A,SINGH P,et al. Markers of extracellular matrix turnwer and the development of right ventricular failure after ventricular assist device implantation in patients with advanced heart failure[J]. J Heart Lung Transplant,2012,31(1):37-45.

[2] GROTE K,DREXLER H,SCHIEFFER B.Renin-angiotensin system and atherosclerosis[J]. Nephrol Dial Transplant,2004,19(4):770-773.

[3] VERMA R P,HANSCH C.Matrix metalloproteinases (MMPs):chemical-biological functions and (Q)SARs[J]. Bioorg Med Chem,2007,15(6):2223-2268.

[5] CHEN Q,JIN M,YANG F,et al. Matrix metalloproteinases:inflammatory regulators of cell behaviors in vascular formation and remodeling[J]. Mediators Inflamm,2013,2013:928315.

[6] FRANZ M,BERNDT A,NERI D,et al. Matrix metalloproteinase-9,tissue inhibitor of metalloproteinase-1,B+tenascin-C and ED-A+fibronectin in dilated cardiomyopathy: potential impact on disease progression and patients′ prognosis[J]. Int J Cardiol,2013,168(6):5344-5351.

[7] YABLUCHANSKIY A,MA Y,IYER R P,et al. Matrix metalloproteinase-9:Many shades of function in cardiovascular disease[J]. Physiology(Bethesda),2013,28(6):391-403.

[8] LIN J,DAVIS H B,DAI Q,et al. Effects of early and late chronic pressure overload on extracellular matrix remodeling[J]. Hypertens Res,2008,31(6):1225-1231.

[9] NGUYEN DINH CAT A,TOUYZ R M.A new look at the renin-angiotensin system—focusing on the vascular system[J]. Peptides,2011,32(10):2141-2150.

[10] CHAPPELL M C.Nonclassical renin-angiotensin system and renal function[J]. Comp Physiol,2012,2(4):2733-2752.

[11] BALAKUMAR P,JAGADEESH G.A century old renin-angiotensin system still grows with endless possibilities: AT1 receptor signaling cascades in cardiovascular physiopathology[J]. Cell Signal,2014,26(10):2147-2160.

[12] NGUYEN DINH CAT A,MONTEZANO A C,BURGER D,et al. Angiotensin Ⅱ,NADPH Oxidase,and Redox Signaling in the Vasculature[J]. Antioxid Redox Signal,2013,19(10):1110-1120.

[13] PACURARI M,KAFOURY R,TCHOUNWOU P B,et al. The Renin-Angiotensin-aldosterone system in vascular inflammation and remodeling[J]. Pharmazie,2006,61(4):348-352.[14] DOBACZEWSKI M,CHEN W,FRANGOGIANNIS N G.Transforming growth factor (TGF)-βsignaling in cardiac remodeling[J]. J Mol Cell Cardiol,2011,51(4):600-606.

[15] GUO Yansong,WU Zonggui,YANG Junke,et al. Impact of losartan and angiotensin Ⅱ on the expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in rat vascular smooth muscle cells[J]. Mol Med Rep,2015,11(3):1587-1594.

[16] YAGHOOTI H,FIROOZRAI M,FALLAH S,et al. Angiotensin Ⅱ differentially induces matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production and disturbs MMP/TIMP balance[J]. Avicenna J Med Biotech,2010,2(2):79-85.

[17] VALENTE A J,YOSHIDA T,MURTHY S N,et al. Angiotensin Ⅱ enhances AT1-Nox1 binding and stimulates arterial smooth muscle cell migration and proliferation through AT1,Nox1,and interleukin-18[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2012,303(3):282-296.

[18] ZHANG H,WU J,DONG H,et al. Fibulin-2 deficiency attenuates angiotensin Ⅱ-induced cardiac hypertrophy by reducing transforming growth factor-βsignalling[J]. Clin Sci(Lond),2014,126(4):275-288.

[19] UMESALMA S,HOUWEN F K,BAUMBACH G L,et al. Roles of caveolin-1 in angiotensin Ⅱ-induced hypertrophy and inward remodeling of cerebral pial arterioles[J]. Hypertension,2016,67(3):623-629.

[20] WANG X M,SHI K,LI J J,et al. Effects of angiotensin Ⅱ intervention on MMP-2,MMP-9,TIMP-1,and collagen expression in rats with pulmonary hypertension[J]. Genet Mol Res,2015,14(1):1707-1717.

[21] LAUER D,SLAVIC S,SOMMERFELD M,et al. Angiotensin type 2 receptor stimulation ameliorates left ventricular fibrosis and dysfunction via regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1/Matrix metalloproteinase 9 axis and transforming growth factor β1 in the rat heart[J]. Hypertension,2014,63(3):60-67.

[22] ZHAO Y,WANG H,CAO M,et al. Ang Ⅱ-AT1R increases cell migration through PI3K/AKT and NF-κB pathways in breast cancer[J]. J Cell Physiol,2014,229(11):1855-1862.

[23] NAGASAWA A,YOSHIMURA K,SUZUKI R,et al. Important role of the angiotensin Ⅱ pathway in producing matrix metallopro-teinase-9 in human thoracic aortic aneurysms[J]. J Surq Res,2013,183(1):472-477.

[24] YAGHOOTI H,FIROOZRAI M,FALLAH S,et al. Angiotensin Ⅱ induces NF-kB,JNK and p38 MAPK activation in monocytic cells and increases matrix metalloproteinase-9 expression in a PKC-and Rho kinase-dependent manner[J]. Bra J Med Biol Res,2011,44(3):193-199.

[25] DIEKMANN O,TSCHESCHE H. Degradation of kinins,angiotensins and substance P by polymorphonuclear matrix metalloproteinases MMP 8 and MMP 9[J]. Braz J Med Biol Res,1994,27(8):1865-1876.

[26] YAMAMOTO D,TAKAI S,JIN D,et al. Molecular mechanism of imidapril for cardiovascular protection via inhibition of MMP-9[J]. J Mol Cell Cardiol,2007,43(6):670-676.

(責任編輯：王昌棟)

Progress on the effect of matrix metalloproteinase-9-angiotensin Ⅱ interaction on the cardiovascular remodeling

GU Siqi,ZHOU Wanxing

(TheFirstAffiliatedHospitalandClinicalMedicineCollege,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is a proteolytic enzyme involved in the cardiovascular remodeling mainly through degradation of extracellular matrix. Angiotensin Ⅱ (AngⅡ),the main effector of renin-angiotensin-aldosterone system,has also been demonstrated to play an important role in the cardiovascular remodeling. However,recent studies showed that,besides their independent effect,the interaction of MMP-9 and AngⅡ was also implicated in the cardiovascular remodeling. These findings have been attracted more attention,which is reviewed in this paper.

Key words:matrix metalloproteinase-9; angiotensin Ⅱ; cardiovascular remodeling

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2016021202

中圖分類號:R54

文獻標志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)02-0265-04

作者簡介：古思奇(1989—)，男，2013級碩士研究生，Email：181280214@qq.com；通信作者：周萬興(1962—)，男，教授，碩士生導師，主要從事心血管疾病心室重構的研究，Email：zhouwx1962@163.com。

收稿日期：2016-02-12

網絡出版時間：2016-03-16 14:24網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160316.1424.001.html