甘露聚糖結(jié)合凝集素與糖尿病的研究進(jìn)展*

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·綜述·

甘露聚糖結(jié)合凝集素與糖尿病的研究進(jìn)展*

溫楚玲 綜述，王燕△審校

(廣東醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室，廣東東莞 523808)

關(guān)鍵詞:甘露聚糖結(jié)合凝集素；糖尿病；胰島素抵抗

糖尿病是一種嚴(yán)重影響人類生命健康的疾病。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的改變(能量攝入增加和運(yùn)動(dòng)減少等)及人口老齡化，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)是固有免疫系統(tǒng)補(bǔ)體中的重要一員，主要由肝細(xì)胞合成，作為急性期反應(yīng)蛋白分泌入血。近年來，隨著MBL相關(guān)研究的逐步深入，其與糖尿病的關(guān)系備受關(guān)注。為深入了解MBL在各型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用，特綜述如下，為糖尿病的預(yù)防、治療及預(yù)后提供新的思路和方法。

1MBL結(jié)構(gòu)和功能

MBL屬于C型凝集素超家族中膠凝素家族成員，具有“郁金香”樣結(jié)構(gòu)，類似補(bǔ)體C1q。成熟MBL肽鏈有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，自N端至C端依次為富含半胱氨酸的N端區(qū)、膠原樣區(qū)、頸區(qū)和C端糖識(shí)別區(qū)。完整的人MBL分子是由同質(zhì)三肽鏈結(jié)構(gòu)亞單位組成的寡聚體，多至六聚體，只有高聚體MBL分子才具有生物學(xué)活性。作為一種鈣依賴性糖結(jié)合蛋白，MBL可選擇性識(shí)別多種病原體表面的糖結(jié)構(gòu)，包括D-甘露糖、L-鹽藻糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等，通過凝集素途徑以不依賴抗原抗體反應(yīng)和經(jīng)典途徑的方式激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而發(fā)揮溶菌、溶細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥、免疫調(diào)節(jié)作用，還可與吞噬細(xì)胞表面膠凝素受體結(jié)合介導(dǎo)調(diào)理作用，清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞等。Nakamura等[1]研究結(jié)果表明MBL以Ca2+依賴的方式結(jié)合微生物來源和凋亡細(xì)胞來源的DNA和RNA片段，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)其內(nèi)吞。MBL還具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，雷艷梅等[2]發(fā)現(xiàn)MBL通過上調(diào)U937細(xì)胞表面Fas受體的表達(dá)從而誘導(dǎo)其凋亡。

2MBL與糖尿病

2.1MBL與1型糖尿病(T1DM)T1DM是一種由T細(xì)胞參與介導(dǎo)的自身免疫性疾病，具有顯著的遺傳特點(diǎn)，在一系列環(huán)境誘因(如食物成分、化學(xué)因素、微生物感染等)的作用下，導(dǎo)致以胰島β細(xì)胞進(jìn)行性損害，引發(fā)胰島素分泌絕對(duì)不足，而引起高血糖的內(nèi)分泌代謝疾病。一些研究發(fā)現(xiàn)T1DM患者血清MBL高表達(dá)，且與其并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)。Ostergaard等[3]研究結(jié)果表明T1DM小鼠模型中MBL表達(dá)增加，且與其血糖水平升高相一致。Sildorf等[4]報(bào)道T1DM患者M(jìn)BL 水平高于其兄弟姐妹，且伴隨T1DM特異性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-12、IL-18和TNF-α)高表達(dá)，提示天然免疫系統(tǒng)和MBL在T1DM發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。Hansen等[5]發(fā)現(xiàn)T1DM患者血清MBL高表達(dá)，認(rèn)為MBL誘導(dǎo)的補(bǔ)體激活可能參與糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制，且與其嚴(yán)重性密切相關(guān)。Pavlov等[6]發(fā)現(xiàn)MBL及其激活的補(bǔ)體途徑在急性以高血糖為主要誘因的血管功能障礙和心肌病中發(fā)揮重要的作用。有關(guān)T1DM患者體內(nèi)MBL的表達(dá)水平，亦有學(xué)者持有不同的意見和研究結(jié)果。Roos 等[7]認(rèn)為MBL水平的降低作用于胰島素信號(hào)受體，引發(fā)胰島素抵抗(IR)，進(jìn)而導(dǎo)致T1DM發(fā)生，另外MBL還與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。由此可見，MBL與T1DM及其并發(fā)癥密切相關(guān)，但在T1DM及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中MBL的表達(dá)水平和作用機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究。

2.2MBL與2型糖尿病(T2DM)在糖尿病患者中T2DM占90%以上，其發(fā)病率在歐美及亞非地區(qū)均呈逐年增高趨勢(shì)，尤以發(fā)展中國(guó)家的增加速度更快，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，預(yù)計(jì)到2025年部分地區(qū)可能增至170%，并呈現(xiàn)大范圍流行態(tài)勢(shì)。T2DM的發(fā)病機(jī)制主要為IR與胰島β細(xì)胞分泌功能受損，二者相互依存、相互作用。近年來研究結(jié)果表明MBL在T2DM中發(fā)揮著重要作用。秦映芬等[8]發(fā)現(xiàn)T2DM患者血中MBL水平顯著降低，尤以合并大血管并發(fā)癥的患者更為明顯，從而提示MBL是糖尿病合并血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一，與病情進(jìn)展密切相關(guān)。陳竹雨等[9]研究結(jié)果表明T2DM的發(fā)生與MBL Exon I基因突變無直接因果關(guān)系，但MBL水平低下可能會(huì)加重T2DM的病情。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)T2DM組血清MBL水平高于健康組[10-11]，此與上述研究結(jié)果不一致。MBL個(gè)體差異性大[12]，且是一種急性期反應(yīng)蛋白，在應(yīng)激狀態(tài)，如病原微生物感染、炎癥、外科手術(shù)等，其濃度可升高2～3倍[13]。MBL水平差異可能與基因、環(huán)境及飲食習(xí)慣等因素有關(guān)。糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥。武曉慧等[14]發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清MBL水平升高，與尿膜攻擊復(fù)合物呈高度正相關(guān)，提示MBL途徑補(bǔ)體激活可能與糖尿病腎病的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。Guan等[15]研究結(jié)果表明糖尿病腎病患者血清MBL水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人，MBL可作為糖尿病腎病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，提示MBL可能參與糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制。綜上所述，MBL可調(diào)控T2DM及其血管并發(fā)癥，利用MBL進(jìn)行臨床干預(yù)及調(diào)控，將為T2DM及其并發(fā)癥的治療開辟新的途徑，從而提高T2DM患者的生命質(zhì)量。

2.3MBL與妊娠期糖尿病妊娠期內(nèi)分泌的改變已成共識(shí)，期間雌孕激素的作用，可使胰島增大，β細(xì)胞增生，胰島素分泌逐漸增高，形成高胰島素血癥，但通常情況下，胎盤可同時(shí)分泌相應(yīng)激素對(duì)抗胰島素的異常增高作用，引發(fā)周圍組織對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感性下降，即IR。妊娠期存在IR是一種生理性適應(yīng)性改變,可顯著影響妊娠婦女的三大物質(zhì)代謝過程,表現(xiàn)為葡萄糖攝取和利用減少，以維持母體一定的血糖水平，滿足胎兒生長(zhǎng)和母體中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)血糖水平的依賴作用；脂肪分解和氧化增加，可為機(jī)體提供足夠的能量來源；蛋白質(zhì)分解減少，可以滿足胎兒生長(zhǎng)的需要。然而，伴隨妊娠期進(jìn)展，如果IR程度增加，而胰島素分泌代償不足，則機(jī)體將出現(xiàn)妊娠期糖尿病(GDM)。

在GDM形成IR過程中，糖脂代謝異常，蛋白(如C-反應(yīng)蛋白[16])水平改變，以及相關(guān)細(xì)胞因子、炎癥因子調(diào)節(jié)機(jī)制的改變均參與其中[17]。文獻(xiàn)[18]在研究MBL與IR的相關(guān)性時(shí)提出，MBL作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平的降低與炎癥因子TNF-α等的增高密切相關(guān)，兩者可共同促進(jìn)IR，參與GDM的發(fā)生發(fā)展過程。袁靜等[19]也發(fā)現(xiàn)，MBL基因突變所引發(fā)的MBL低表達(dá)，可經(jīng)TNF-α作用觸發(fā)IR，最終引起GDM。GDM孕婦血清中可能存在著低水平的MBL，當(dāng)MBL水平低下時(shí)，MBL途徑功能減弱，大量的炎癥因子被激活和釋放，引起IR和糖脂代謝紊亂；GDM的糖脂代謝紊亂和IR又可加重免疫和炎癥反應(yīng)。另外，MBL基因的多態(tài)性可與其他炎癥介質(zhì)一起或獨(dú)立作用，使機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而參與GDM的發(fā)生發(fā)展過程[20]。由此可見，如能提高妊娠婦女體內(nèi)的MBL水平，則有可能通過減少炎癥因子數(shù)量而減輕IR，最終達(dá)到防治GDM的作用。

3展望

MBL在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，它調(diào)控和制約著眾多的炎癥因子，導(dǎo)致IR和糖脂代謝紊亂，與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。到目前為止糖尿病還沒有一個(gè)特別好的診療和預(yù)測(cè)指標(biāo)，MBL檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，費(fèi)用低廉，實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性好，如果通過大樣本的實(shí)驗(yàn)可以證實(shí)MBL與糖尿病的關(guān)系，MBL將為糖尿病的診療和預(yù)測(cè)提供一個(gè)可行性和適用性較高的新指標(biāo)，為臨床快速診斷帶來巨大幫助。那么究竟是什么原因引起糖尿病患者血清中MBL水平變化，為什么糖尿病患者血清中MBL水平高低與糖尿病患者預(yù)后關(guān)系密切，有關(guān)此方面的研究還有待進(jìn)一步深入探索。

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(收稿日期：2015-10-22)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.034

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)04-0512-03

基金項(xiàng)目：廣東省衛(wèi)生廳資助項(xiàng)目(A2014471)；廣東醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目(2014ZZDS006)；廣東醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(XJ105711405)。

作者簡(jiǎn)介：溫楚玲，女，本科在讀，主要從事臨床免疫學(xué)研究。△通訊作者，E-mail：309863005@qq.com。