慢性乙型肝炎阿德福韋耐藥患者治療進展

200040　上海　復旦大學附屬華山醫院感染科

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·綜述·

慢性乙型肝炎阿德福韋耐藥患者治療進展

鄭建銘鮑素霞施光峰

200040上海復旦大學附屬華山醫院感染科

所有口服核苷(酸)類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療過程中都可能出現耐藥。使用強效、低耐藥的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋已經成為共識[1]。然而，由于我國經濟條件限制，仍有大量患者使用阿德福韋治療乙型病毒性肝炎。這樣的治療方案有一定的合理性，價格較低的藥物中阿德福韋的耐藥率較低，也是美國肝病學會2007年版慢乙型肝炎防治指南推薦的一線治療方案[2]。在阿德福韋長期的抗病毒治療過程中，HBV耐藥的問題日益凸顯。現結合最新的循證醫學文獻，就對阿德福韋耐藥患者應如何治療綜述如下。

一、換用恩替卡韋或聯合拉米夫定治療

有研究報道，將阿德福韋10 mg/d治療48周應答不佳的慢乙型肝炎患者隨機分成2組，每組68例患者，一組加用拉米夫定100 mg/d，另一組換用恩替卡韋0.5 mg/d單藥治療，隨訪48周。結果在4周、12周、24周時，HBV DNA轉陰率兩組無統計學差異，但是在36周、48周HBV DNA轉陰率，恩替卡韋單藥治療組優于拉米夫定聯合阿德福韋治療組。在48周時，HBeAg消失和HBeAg血清轉換率兩組無統計學差異。安全性評價方面，拉米夫定聯合阿德福韋治療組患者腎小球濾過率下降，有8.8%的患者較基線水平下降20%～30%[3]。

一項回顧性研究納入53例阿德福韋耐藥的患者，25例予拉米夫定聯合阿德福韋治療，28例予恩替卡韋單藥治療，隨訪12～67個月。在治療24個月時，兩組HBV DNA下降的幅度、HBV DNA<200拷貝/mL比例、HBeAg轉陰率和ALT正常率無統計學差異[4]。

另一項回顧性研究將阿德福韋酯耐藥的患者分為兩組，一組加用拉米夫定治療，另一組予恩替卡韋單藥或聯合阿德福韋治療。拉米夫定聯合阿德福韋組有35例患者，另一組為28例。治療12個月，拉米夫定聯合阿德福韋組的累積完全病毒學應答率為20.6%，恩替卡韋單藥或聯合阿德福韋組為46.4%，兩組差異有統計學意義，提示阿德福韋耐藥的患者換用恩替卡韋單藥或聯合阿德福韋治療優于拉米夫定聯合阿德福韋治療[5]。

一項研究將91例拉米夫定耐藥后換用阿德福韋單藥治療再出現耐藥的患者，分為兩組，一組41例患者予拉米夫定聯合阿德福韋治療，另一組50例患者予恩替卡韋單藥治療。結果拉米夫定聯合阿德福韋組治療6個月病毒學無應答率為51.2%，高于恩替卡韋組的16%，差異有統計學意義。治療12個月，拉米夫定聯合阿德福韋組HBV DNA下降幅度低于恩替卡韋組。僅有12.2%拉米夫定聯合阿德福韋組和22%恩替卡韋組的患者，在治療12個月時獲得完全性病毒學應答(HBV DNA<60 IU/mL)。該研究結果提示換用恩替卡韋治療優于拉米夫定聯合阿德福韋治療，但是恩替卡韋單藥治療也不理想[6]。

在阿德福韋治療慢性乙型病毒性肝炎過程中，如果未獲得初始病毒學應答(即治療6個月時HBV DNA<4 log10拷貝/mL)，2年的累積耐藥率為22%，因此有研究者建議拉米夫定聯合阿德福韋治療未獲得初始病毒學應答的患者[7]。這樣的方案也符合現在優化治療的理念[8]。

二、加用或換用恩替卡韋

一項研究將阿德福韋耐藥的91例患者，既往有拉米夫定耐藥病史，分為2組，A組45例患者，予恩替卡韋1 mg/d聯合阿德福韋10 mg/d治療，B組46例患者，予恩替卡韋1 mg/d治療，隨訪至少48周。結果HBV DNA<20 IU/mL者在治療48周A組為31.1%，B組為23.9%；治療96周A組為44.7%，B組為34.5%，兩組無統計學差異。然而病毒學突破率在48周時A組為0，B組為17.4%，96周時A組為2.6%，B組為44.8%，差異有統計學意義，提示恩替卡韋聯合阿德福韋治療優于恩替卡韋單藥治療[9]。

三、換用替諾福韋或替諾福韋聯合恩曲西他濱治療

一項前瞻性、隨機雙盲對照研究將阿德福韋治療96周HBV DNA載量1000拷貝/mL的患者隨機分成兩組，一組予替諾福韋治療，另一組予替諾福韋聯合恩曲西他濱治療，治療168周，替諾福韋單藥治療的患者在治療24周時如HBV DNA 400拷貝/mL，換成替諾福韋聯合恩曲西他濱治療。共入組105例患者，替諾福韋單藥組53例，替諾福韋聯合恩曲西他濱組 52例。在168周時，82%替諾福韋單藥組患者和84%替諾福韋聯合恩曲西他濱組患HBV DNA<400拷貝/mL。研究中未發現替諾福韋耐藥，兩組安全性和療效類似[10]。

更早的一項旨在檢測阿德福韋治療失敗的患者換用替諾福韋或替諾福韋聯合恩曲西他濱治療前后病毒變異情況的研究中發現，10例患者換用替諾福韋治療，8例獲得病毒學應答，3例患者換用替諾福韋聯合恩曲西他濱治療，治療12個月時HBV DNA均低于檢測下限。研究者認為阿德福韋治療應答不佳或者出現病毒學突破，換用替諾福韋單藥治療有效，如果出現阿德福韋耐藥，建議替諾福韋聯合恩曲西他濱治療[11]。

四、換用替諾福韋或替諾福韋聯合恩替卡韋治療

一項多中心的臨床研究中，將阿德福韋耐藥且HBV DNA>60 IU/mL的患者隨機分成2組，一組有50例患者換用替諾福韋300 mg/d單藥治療，另一組有52例患者予替諾福韋300 mg/d聯合恩替卡韋1 mg/d治療，治療48周。兩組完成48周隨訪的患者，再予替諾福韋單藥治療，隨訪48周。結果HBV DNA<15 IU/mL的比例在替諾福韋-替諾福韋組48周為62%，96周為64%；在替諾福韋/恩替卡韋-替諾福韋組48周為63.5%，96周為63.5%，兩組間比較無統計學差異。兩組間HBV DNA下降的幅度也無統計學差異。96周時，由于患者依從性問題，替諾福韋-替諾福韋組有1例發生病毒學突破，替諾福韋/恩替卡韋-替諾福韋組有2例發生病毒學突破，沒有發現新的耐藥突變。因此研究認為阿德福韋耐藥的患者可以使用替諾福韋單藥治療[12]。

五、換用替諾福韋或替諾福韋聯合拉米夫定治療

一項研究入選32例阿德福韋耐藥的患者和49例拉米夫定聯合阿德福韋治療應答不佳的患者。其中15例使用替諾福韋單藥治療，66例使用替諾福韋聯合拉米夫定治療。結果總體的病毒學應答為75.3%。治療6個月時，替諾福韋單藥治療病毒學應答率為46.7%，替諾福韋聯合拉米夫定組為68.2%；治療12個月時，替諾福韋單藥治療病毒學應答率為66.7%，替諾福韋聯合拉米夫定組為75.9%。兩組的病毒學應答率無統計學差異[13]。

六、小結

鑒于在我國仍較多使用阿德福韋進行慢乙型肝炎抗病毒治療，對于阿德福韋耐藥患者的治療方案的選擇有重要的現實意義。美國肝病學會推薦的阿德福韋耐藥的治療方案為加用拉米夫定，換用替諾福韋聯合恩曲西他濱，換用恩替卡韋，或加用恩替卡韋[14]。我國耐藥管理討論會專家提出阿德福韋耐藥的治療方案為優選加用或換用恩替卡韋，也可選擇加用拉米夫定或替比夫定(拉米夫定經治的，不優選)或換用替諾福韋(因有部分交叉耐藥，不優選)[15]。由于阿德福韋和替諾福韋同為核苷酸類似物，可能類似核苷類似物藥物(拉米夫定、替比夫定)使用時存在交叉耐藥的現象，因此以前不推薦阿德福韋耐藥患者換用替諾福韋治療。然而，2015年新發表的隨機對照臨床試驗表明，阿德福韋耐藥的患者換用替諾福韋單藥治療依然有效[12]。阿德福韋耐藥又有拉米夫定經治病史的患者，特別是有拉米夫定耐藥，由于恩替卡韋與拉米夫定有部分交叉耐藥，此類患者特別適合換用替諾福韋治療。

從上述大量的循證醫學證據不難看出，阿德福韋耐藥的患者，聯合恩替卡韋治療優于換用恩替卡韋或聯合拉米夫定治療，也可選擇換用替諾福韋或替諾福韋聯合恩曲西他濱治療。以精準醫療為標準的個性化治療引領醫學新時代，阿德福韋耐藥患者應行HBV耐藥位點檢測。如果是rtA181T/V變異，病毒對拉米夫定的敏感性下降，由于交叉耐藥的緣故，此類患者不優選加用拉米夫定，換用恩替卡韋或加用恩替卡韋治療，應考慮換用替諾福韋或替諾福韋聯合恩曲西他濱治療。如果是rtN236T變異，病毒對替諾福韋敏感性下降，此類患者應考慮阿德福韋聯合恩替卡韋治療[16]。

參考文獻

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(本文編輯：馮珉)

(收稿日期：2015-07-30)

通信作者：施光峰，Email:gfshi@shmu.edu.cn

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