特發(fā)性肺纖維化中西醫(yī)發(fā)病機制研究進展

趙慶波， 吳洪軍， 遲鐵漢， 龐立健

(1.遼寧省彰武縣中醫(yī)醫(yī)院， 遼 寧 彰武 123200

2.內(nèi)蒙古寧城縣蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院， 遼 寧 沈陽 110032)

特發(fā)性肺纖維化中西醫(yī)發(fā)病機制研究進展

趙慶波1， 吳洪軍2， 遲鐵漢1， 龐立健3

(1.遼寧省彰武縣中醫(yī)醫(yī)院， 遼 寧 彰武 123200

2.內(nèi)蒙古寧城縣蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院， 內(nèi)蒙古 寧城 024200

3.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院， 遼 寧 沈陽 110032)

IPF； 發(fā)病機制； 中 醫(yī)； 西 醫(yī)； 研究進展

1　中醫(yī)對IPF發(fā)生發(fā)展的病機認識

對IPF中醫(yī)病機的認識，各家不盡相同，但總以氣血津液辨證理論為切入點，并以本虛標實立論，但本虛、標實具體所指及其病機闡釋角度有異。目前專家學者多將氣血津液辨證與臟腑辨證相結(jié)合，認為IPF以肺脾腎之氣陰虧虛為本、痰瘀夾邪(寒、熱、濕、毒等)為標。近來，在絡(luò)病理論指導下，一批學者又將肺絡(luò)病變考慮進去，認為該病病位著于肺絡(luò)，以絡(luò)虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡(luò)為標。病位而言，單純“肺臟論”兼顧到“肺絡(luò)論”、“脾腎論”；病性而言，從“本虛標實”概言細化到氣虛、陰虛、陽虛、絡(luò)虛、痰、熱、瘀、毒等具體病機；論治而言，從單一病機詮釋到復合病機或分期論治的角度探索。

1.1肺脾腎虧虛為本，痰濁、瘀血、毒邪為標:IPF發(fā)展過程中，氣津不足，肺朝百脈失宜，致氣虛血瘀，或痰阻血行，致痰凝血瘀；或痰阻氣機，致氣滯血瘀。痰瘀互結(jié)，則必發(fā)熱，變生諸證，醞生毒邪，變生諸證，以致痰、瘀、熱、毒蓄積，加重IPF病情發(fā)展。如曹世宏[1]認為，先天不足，稟賦薄弱，后天失調(diào)、肺脾腎虛及痰凝血瘀是本病發(fā)病的關(guān)鍵。荊陽等[2]認為毒邪貫穿肺間質(zhì)纖維化疾病的整個病理過程，并是本病遷延不愈，變證叢生的主要因素。崔紅生[3]認為該病當屬本虛標實，以肺腎氣虛或肺腎陰虛為本，以痰濁、瘀血、熱毒等邪實內(nèi)阻為標。劉建秋[4]認為本病的病機在于氣虛血瘀、痰熱互結(jié)、痹阻脈絡(luò)，屬本虛標實證，肺腎氣陰兩虛為本，外邪、瘀血、痰濁、熱毒為標。

1.2絡(luò)虛不榮為本、痰瘀夾邪阻絡(luò)為標:外邪侵襲肺絡(luò)，以致肺絡(luò)失調(diào)；或內(nèi)傷情志、先天稟賦薄弱、肺病虛損，以致肺絡(luò)失榮，絡(luò)中氣血不足，肺朝百脈失宜，肺主宣降失司，絡(luò)脈失養(yǎng)，病從熱者化熱生痰，病從寒者聚濕生痰，漸致痰阻肺絡(luò)，變生瘀血，痰瘀互結(jié)，絡(luò)脈阻滯；或因肺絡(luò)病窮及腎，以致肺腎絡(luò)脈虧虛，肺絡(luò)痹阻；或因毒邪入絡(luò)，肺絡(luò)中血行遲滯，以上種種，終致肺虛絡(luò)痹，肺虛絡(luò)瘀，肺腎陰虛，痰瘀伏絡(luò)，毒損肺絡(luò)等肺絡(luò)受損之證，而虛、痰、瘀、毒阻塞肺絡(luò)貫穿IPF病程始終。如陳氏[5]認為肺氣虛弱，絡(luò)氣不足，易致肺絡(luò)瘀阻、絀急，痰瘀交互，阻滯肺絡(luò)是肺纖維化的基本病機。崔紅生等[6]認為虛、痰、瘀、毒阻絡(luò)是特發(fā)性肺纖維化發(fā)生發(fā)展的基本病機特點，提出“毒損肺絡(luò)”理論。呂曉東等[7]提出IPF急性發(fā)作期病機總以“肺熱絡(luò)瘀”為主，慢性期總以“肺虛絡(luò)虛”為主。

1.3其它:此外，肺燥陰傷和肺氣虛冷、宗氣虛衰、毒邪致絡(luò)病、肺絡(luò)痹阻、邪實痰瘀致病上盛下虛:也是近幾年中醫(yī)從病因病機角度入手重點研究的發(fā)病機制。如王玉光等[8]認為IPF發(fā)病的始動和中心環(huán)節(jié)為胸中大氣或宗氣虛衰。即宗氣推動肺的呼吸功能，并上走于息道、喉嚨和鼻，宗氣的盛衰決定肺的呼吸功能以及語言、聲音、呼吸的強弱。蔡代仲等[9]提出上盛下虛是主要病機，因痹而痿為其病理機制。

2　西醫(yī)對IPF發(fā)病機制的認識

近年來，西醫(yī)對于IPF發(fā)病機制的認識不斷深入，提出IPF是多種病理機制共同作用的結(jié)果，但仍沒有明確的證據(jù)顯示其某一確切病機，目前國內(nèi)外文獻顯示其發(fā)病機制與肺泡上皮損傷與修復、上皮－間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化、成纖維細胞與肌成纖維細胞、氧化應(yīng)激、細胞因子及端粒縮短等多種機制相關(guān)，以下逐一論述。

2.1肺泡上皮損傷與修復:肺泡上皮損傷與修復是IPF發(fā)展過程中的首要病理改變。2001年Selman M等[10]提出不正常損傷修復假說，指出IPF是肺泡上皮損傷和不正常損傷修復導致的結(jié)果。損傷與修復的主要部位為分布廣泛的成纖維細胞灶。當粉塵等損傷因素作用于肺泡時，肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cell，AEC)與毛細血管內(nèi)皮細胞受損，基底膜完整性受到破壞，Ⅱ型AEC與內(nèi)皮細胞不成比例增殖，肺泡結(jié)構(gòu)異常重建，血管異常修復，肺泡－毛細血管屏障因基底膜破壞，進而再上皮化與再內(nèi)皮化過程失敗，肺泡坍塌，纖維凝塊形成，纖維母細胞增殖和向肌成纖維細胞表型轉(zhuǎn)變，同時受損的肺上皮層失去抑制成纖維細胞的增殖和基質(zhì)的沉積的能力，大量細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積，發(fā)展為IPF。損傷過程中，出現(xiàn)細胞增生，并合成分泌大量細胞因子和炎性介質(zhì)，加重肺損傷。一方面可級聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，加重肺損傷，引起IPF，另一方面，構(gòu)成細胞因子網(wǎng)絡(luò)，細胞因子平衡破壞，導致IPF。在損傷過程中，細胞異常增生、分化、凋亡也可引起或加重纖維化。

2.2上皮－間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(EMT):上皮－間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(ectomesenchymal cells epithelial－transformation，EMT)是IPF發(fā)展過程中的主要病變過程。EMT指具有極性已經(jīng)完全分化的上皮細胞轉(zhuǎn)換為間質(zhì)細胞表型，成為具有活動能力的成纖維細胞/肌成纖維細胞的過程。De Maio等[11]利用經(jīng)博萊霉素給藥造模后小鼠表達綠熒光蛋白的AEC，共聚焦顯微鏡顯示出現(xiàn)GFP與I型膠原，波形蛋白和平滑肌肌動蛋白(α－SMA)等間充質(zhì)標記物。而Degryse等[12]使用SP－C啟動子表達Cre重組酶，經(jīng)博萊霉素給藥后，標記肺AEC和β－半乳糖苷酶，共聚焦顯微鏡下觀察到:缺失TGF－β的肺泡上皮細胞受體導致較少的成纖維細胞表達β－半乳糖苷酶和成纖維細胞特異性蛋白。以上均提示博萊霉素致纖維化模型中存在EMT。

經(jīng)研究證實在TGF－β1等細胞因子作用下，AEC可失去極性，基質(zhì)金屬蛋白酶表達，細胞支架重排，使AEC移行至間質(zhì)并完全轉(zhuǎn)變成間質(zhì)細胞表型即成纖維細胞和肌成纖維細胞，發(fā)展為IPF。Hidenori[13]猜測EMT可能是損傷的應(yīng)答的一部分，導致AEC表達間充質(zhì)標志物過度釋放，參與異常的上皮－間充質(zhì)相互轉(zhuǎn)化，促進纖維的微環(huán)境因素形成，從而引起IPF。

2.3成纖維細胞及肌成纖維細胞增生活化:成纖維細胞及肌成纖維細胞增生活化是IPF發(fā)展過程中最主要的形態(tài)特征改變。諸多研究指出成纖維細胞灶主要是由成纖維細胞和肌成纖維細胞組成，是損傷與修復的主要部位。當發(fā)生IPF時，成纖維細胞在趨化因子的作用下，可增殖產(chǎn)生纖維連接蛋白和膠原等大量的細胞外基質(zhì)以及新的結(jié)締組織。與此同時，成纖維細胞轉(zhuǎn)化為表達α－SMA的肌成纖維細胞，能夠合成分泌膠原及包括致纖維化細胞因子TGF－β在內(nèi)的多種細胞因子，且其分泌ECM的能力增強，是造成ECM過度沉積的主要細胞。在IPF情況下，肌成纖維細胞凋亡受到抑制，其持續(xù)存在，成纖維細胞灶形成，纖維活性增高，ECM生成增多，導致ECM過度沉積和肺泡結(jié)構(gòu)破壞及功能喪失，最終引起IPF及肺功能降低。

2.4氧化應(yīng)激反應(yīng):氧化應(yīng)激反應(yīng)是IPF發(fā)展過程中產(chǎn)生致病產(chǎn)物的重要環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接損傷肺組織，導致機體內(nèi)產(chǎn)生過多的高活性物質(zhì)如ROS (Reactive oxygen species)，超出了機體自身的清除能力，發(fā)生氧化/抗氧化失衡。當發(fā)生IPF時，ROS持續(xù)高濃度存在，可引起脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定性下降，DNA單鏈破環(huán)與斷裂，多肽破裂成碎片，導致肺上皮細胞損傷壞死，還可通過直接激活死亡受體途徑或啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡等多條途徑誘導上皮細胞凋亡。ROS還可調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白磷酸酶受體，進而調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導，促進炎性因子IL－4、IL－6等表達增強，產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，加劇細胞損傷與凋亡，導致IPF發(fā)生。

2.5細胞因子失衡:細胞因子失衡是IPF發(fā)展過程中的關(guān)鍵致病網(wǎng)絡(luò)途徑，以TGF－β1、腫瘤壞死因子－α (TNF－α)、炎性細胞因子IL－4等因子較多。此外，其他的白介素家族(ILs)及CTGF、PDGF等細胞因子參與IPF發(fā)生、發(fā)展，且各類細胞因子間可相互作用，構(gòu)成細胞因子網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同其他介質(zhì)發(fā)揮作用。其中TGF－β1被認為是纖維化發(fā)展過程中細胞因子的網(wǎng)絡(luò)樞紐，通過促進ECM沉積及成纖維細胞的增殖和轉(zhuǎn)化、誘導EMT的發(fā)生以及協(xié)同其他細胞因子如結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板源生長因子(PDGF)等參與肺纖維化的形成。張素霞等[14]曾使用IPF患者病理材料，采用組織芯片和免疫組化技術(shù)，研究結(jié)果證實TGF－β1可通過相互交叉作用誘導Ⅱ型肺泡上皮細胞發(fā)生EMT，從而引起纖維化。TNF－α是一種主要由巨噬細胞和Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌的細胞毒細胞因子，可聚集炎癥細胞，促進炎癥，產(chǎn)生超氧化物，釋放溶酶體酶，對其周圍細胞產(chǎn)生毒性作用，促進成纖維細胞增多，纖維性增強。

2.6端粒受損:端粒受損是是IPF發(fā)展過程中的共同致病特征。當端粒隨著細胞分裂變短，達到臨界值時，可通過激活p53基因依賴的檢驗點，誘發(fā)細胞凋亡或復制性衰老，并由此致使IPF發(fā)生。

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1006－6233(2016)11－1910－03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.11.068

國家自然基金青年基金項目，(NO:81403290)

龐立健，Email:hahaya123＠126.com