重組人B型利鈉肽治療慢性心力衰竭失代償期急性發作患者效果評價

蔣琳，莫江英，劉健翔，姜世平

(1.桂林市第二人民醫院老年病科，廣西 桂林 541001；2.桂林市第二人民醫院心血管內科，廣西 桂林 541001；3.桂林醫學院醫藥生物技術重點實驗室，廣西 桂林 541004；4.中國人民解放軍第181醫院心血管內科，廣西 桂林 541002)

重組人B型利鈉肽治療慢性心力衰竭失代償期急性發作患者效果評價

蔣琳1，莫江英2，劉健翔3，姜世平4

(1.桂林市第二人民醫院老年病科，廣西 桂林 541001；2.桂林市第二人民醫院心血管內科，廣西 桂林 541001；3.桂林醫學院醫藥生物技術重點實驗室，廣西 桂林 541004；4.中國人民解放軍第181醫院心血管內科，廣西 桂林 541002)

目的 探討慢性心力衰竭(CHF)失代償期急性發作患者給予重組人B型利鈉肽（rhBNP）治療的可行性與安全性。方法選取桂林市第二人民醫院心血管內科2012年6月至2015年6月確診并收治的CHF失代償期患者78例，依照隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組各39例，兩組患者均接受吸氧、利尿、強心、營養心肌等常規抗心衰治療，觀察組在此基礎上追加rhBNP治療，兩組均以72 h為一個療程。治療結束后7 d比較兩組患者的臨床療效、心功能指標、相關生化指標等差異，并評估治療的安全性。結果觀察組患者的臨床總有效率為94.9%(37/39)，明顯高于對照組的71.8%(28/39)，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療前的左室射血分數(LVEF)、左室短軸縮短率(LVSF)、左室收縮末期直徑(LVESD)與左室舒張末期直徑（LVEDD）分別為(40.2±4.6)%、(44.4±5.1)%、(48.1±6.1)mm、(60.3±6.7)mm，對照組分別為（40.9±4.8）%、(44.6±5.0)%、(48.7±6.2)mm、(60.5±7.1)mm，兩組患者治療前的心功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；觀察組患者治療后的LVEF、LVSF、LVESD和LVEDD分別為(48.5±5.2)%、(51.3±5.2)%、(42.3±5.2)mm、(53.8±5.3)mm，對照組分別為(45.8±4.4)%、(48.1±5.5)%、(46.2±5.8)mm、(57.4±6.2)mm；治療后兩組患者的LVEF、LVSF明顯升高，LVESD、LVEDD明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，與對照組比較，觀察組的升高與降低幅度更為明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)。觀察組治療前的N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清胱抑素C(CysC)、血漿轉化生長因子-β(TGF-β)分別為(933.2±312.2)μg/L、(1.85±0.41)mg/L、(362.7±80.3)μg/L，治療后相應指標分別為(324.5±109.3)μg/L、(1.02±0.23)mg/L、（165.4±33.2）μg/L。對照組治療前的NT-proBNP、CysC、TGF-β分別為(935.6±321.2)μg/L、(1.86±0.42)mg/L、（361.8±83.2）μg/L，治療后相應指標分別為(537.3±189.3)μg/L、(1.39±0.30)mg/L、(244.3±44.2)μg/L，兩組患者的上述三項指標治療前比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，治療后均有所降低(P＞0.05)，而觀察組的降低幅度更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)。對照組與觀察組不良反應發生率分別為17.9%(7/39)、10.3%(4/39)，差異無統計學意義(P＞0.05)。結論在常規抗心衰治療基礎上追加重組人B型利鈉肽治療CHF急性發作失代償期有助于迅速糾正心衰癥狀，改善患者心功能，增加心輸出量，且不良反應輕微，總體療效確切，具較高的臨床推廣價值。

CHF；失代償期；重組人B型利鈉肽；心功能；療效

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)系各種心臟病進展到后期因長期心室負荷過重而引發心肌損傷所致的臨床綜合征，而急性發作失代償期則是CHF病情的突然惡化導致處于代償期的心臟在短時間內心衰急劇惡化，若不及時干預患者預后較差[1-2]。據不完全統計，我國慢性心衰的患病率在10%左右，而失代償期急性發作的死亡率則高達34%，嚴重威脅人們的生命安全。現階段臨床對于本病的治療以迅速緩解癥狀為主，應用正性肌力藥、利尿劑及血管擴張劑等通過增加心輸出量與降低心臟灌注壓而起到緩解癥狀的目的，然而在降低病死率上效果并不理想[3]。隨著臨床對于心力衰竭發生機制的研究不斷深入，神經內分泌因素已被證實為與心力衰竭的發生發展有密切關系，其中有關B型利鈉肽的研究較多，該物質具有明顯的利尿、擴張血管以及抑制交感神經系統的作用[4]。重組人B型利鈉肽則是與內源性BNP具有相同序列，且具有相同生物活性與作用機制的新型抗心衰藥物。本文旨在探討CHF失代償期急性發作患者給予重組人B型利鈉肽(rhBNP)治療的可行性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2015年6月我院心血管內科確診并收治的CHF失代償期急性發作患者78例，參照美國Framingham標準[5]中的相關診斷標準，且紐約心臟病協會心功能分級(NYHA)[6]為Ⅲ～Ⅳ級；患者入院時均表現為端坐呼吸、水鈉潴留等；排除嚴重肝、腎功能不全，心源性休克，嚴重心瓣膜病，甲狀腺功能亢進，惡性腫瘤，以及合并精神性疾病無法配合調查者。所有患者均與院方簽訂“知情同意書”自愿參與本次研究。依照隨機數字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組各39例，兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較(例)

1.2 方法 兩組患者均接受常規抗心衰治療，包括利尿、吸氧、強心、控制低鈉飲食、給予正性肌力藥物、血管緊張素酶抑制劑、硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑以及營養心肌類藥物。觀察組則在此基礎上追加rhBNP(凍干重組人腦利鈉肽，成都諾迪康生物制藥有限公司出品，0.5 mg/支，批準文號：國藥準字S20050033)治療，初始劑量為1.5～2 μg/kg，進行靜脈推注，隨后以0.0075 μg/(kg·min)的速度與劑量持續靜脈滴注72 h。兩組均以72 h為一個療程。治療結束后7 d觀察兩組療效。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)心功能指標：行心臟彩超檢查明確左室射血分數(LVEF)、左室短軸縮短率(LVSF)、左室收縮末期直徑(LVESD)與左室舒張末期直徑(LVEDD)；(2)相關生化指標：以電化學發光雙抗體免疫夾心法測定N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，以膠體金法測定血清胱抑素C(CysC)，且以酶聯免疫吸附法測定血漿轉化生長因子-β(TGF-β)。

1.4 療效評定標準[7]顯效：臨床癥狀與體征得以顯著改善，心功能分級提高2級以上；有效：臨床癥狀與體征有一定程度緩解，心功能分級提高1級；無效：臨床癥狀與體征未見明顯改善甚至加重，心功能分級提高還不到1級。總有效率為顯效、有效者之和。

1.5 統計學方法 應用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為94.9%(37/39)，明顯高于對照組的71.8%(28/39)，差異有統計學意義(χ2=5.91，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標比較 兩組患者治療前的LVEF、LVSF、LVESD及LVEDD等心功能指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組患者的LVEF、LVSF明顯升高，LVESD、LVEDD明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)，且觀察組的升高與降低幅度更為明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后的相關生化指標比較 兩組患者治療前的NT-proBNP、CysC與TGF-β比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，治療后兩組患者的該三項指標均有所降低(P＜0.05)，而觀察組的降低幅度更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的心功能指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數治療后7 d 53.8±5.3a57.4±6.2a2.76 0.01觀察組對照組t值P值39 39 LVEF(%) LVSF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm)治療前40.2±4.6 40.9±4.8 0.66 0.51治療后7 d 48.5±5.2a45.8±4.4a2.48 0.02治療前44.4±5.1 44.6±5.0 0.17 0.86治療后7 d 51.3±5.2a48.1±5.5a2.64 0.01治療前48.1±6.1 48.7±6.2 0.43 0.67治療后7 d 42.3±5.2a46.2±5.8a3.12 0.00治療前60.3±6.7 60.5±7.1 0.13 0.89

表4 兩組患者治療前后的相關生化指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的相關生化指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數觀察組對照組t值P值39 39 NT-proBNP(μg/L) CysC(mg/L) TGF-β(μg/L)治療前933.2±312.2 935.6±321.2 0.03 0.97治療后7 d 324.5±109.3a537.3±189.3a6.08 0.00治療前1.85±0.41 1.86±0.42 0.11 0.92治療后7 d 1.02±0.23a1.39±0.30a6.11 0.00治療前362.7±80.3 361.8±83.2 0.05 0.96治療后7 d 165.4±33.2a244.3±44.2a8.91 0.00

2.4 安全性評估 治療期間兩組患者均未見明顯肝腎功能損害，對照組出現體位性低血壓5例、頭痛2例，觀察組出現體位性低血壓3例、頭痛1例，對照組與觀察組不良反應發生率分別為17.9%(7/39)、10.3% (4/39)，差異無統計學意義(χ2=0.42，P=0.52)。

3 討論

心力衰竭系因長期心臟病變導致心室射血與充盈功能受損而引發的臨床綜合征，現代醫學認為，神經內分泌機制在心力衰竭的發生、發展中均占據十分重要的地位，其中亦包括失代償期急性發作[8]。研究認為，內分泌系統的長期過度激活是心衰發作的重要原因，機體在心衰出現后會啟動一系列代償機制來維持泵血功能，而當處于失代償期急性發作時，心室負荷進一步加重，病情危險，需要進行緊急處理，否則可能危及患者生命安全。羅苑苑等[9]研究認為，神經內分泌系統的長期過度激活，不僅容易加重心肌結構改變，進而引發心室重構，同時還會加重心功能損害，故治療慢性心衰失代償期急性發作的關鍵在于抑制神經內分泌過度，扭轉心室重構改變，最終逐步恢復心功能，改善患者預后。

現階段，臨床多以利尿劑、血管擴張劑、β受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑等藥物進行抗心衰治療，且被證實有效，然后上述藥物僅能緩解心衰癥狀，而無法抑制神經內分泌系統的過度激活，且有報道稱其會進一步激活神經內分泌系統，對逆轉心室重構并無明顯價值[10-11]。因此，有學者提出應探尋一種神經內分泌抑制劑來治療慢性心衰失代償期急性發作，而這之中關于B型利鈉肽的研究較多[12]。B型利鈉肽(BNP)系一種由心室壁肌細胞等合成分泌的多肽類激素，廣泛分布于心室肌細胞與心房內，當心室負荷增加時，BNP的合成與分泌會明顯增加，其具有明顯的利尿、擴張血管以及抑制交感神經系統的作用，故臨床上以BNP為評估心血管事件的重要指標[13]。重組人B型利鈉肽則是通過基因重組的方式研制而成的，其具有與內源性BNP相同的氨基酸排序與生物活性，可有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮分泌系統的過度激活，進而使得腎素、血管緊張素的效應減弱，如此下來神經內分泌在慢性心衰失代償期急性發作中的作用即會消失，心臟后負荷得以減輕，心室重構得以逆轉，患者心功能得以改善[14-15]。

綜合相關文獻而言，Burger等[16]曾經主持一項急性心力衰竭的治療研究，以rhBNP與多巴胺/多巴酚丁胺進行效果對照，發現其臨床療效顯著提升，病情并沒有使心肌耗氧量明顯提升、且未顯著誘發心律失常。龍雙祁等[17]主持的意向急性心肌梗死合并左心功能衰竭的rhBNP臨床干預研究中，總有效率高達93.8%。同時，李文明等[18]主持開展的風濕性心臟病繼發心力衰竭患者rhBNP的臨床干預應用中，給藥2 h后即可獲得高達93.0%的總有效率。綜合以上報道而言，不難看出多類型、多誘因導致的心力衰竭，都可依靠rhBNP的臨床干預來獲得滿意的臨床預期。

本研究中，觀察組患者的心功能與心功能指標均明顯改善，且改善效果優于對照組，差異有統計學意義。筆者總結認為，首先rhBNP本身有利尿、利鈉、擴張血管功效，聯合常規抗心衰藥物能發揮協同功效，進而提升臨床療效；其次rhBNP具有抑制神經內分泌作用，降低腎素-血管緊張素-醛固酮水平，進而起到減輕心臟負荷、改善新功能的功效。本研究還發現，觀察組患者的NT-proBNP、CysC與TGF-β水平的降低幅度亦顯著優于對照組，差異有統計學意義，其中NT-proBNP是能反映心臟功能有效標志物，心功能越好其含量越低；CysC則是心血管疾病的獨立危險因子，其水平變化與患者的心功能與預后關系密切；TGF-β是與組織器官纖維化有關的細胞因子，其水平的降低說明治療對患者心肌纖維化具有明顯改善作用[15]。另兩組患者的不良反應無明顯差異，突顯rhBNP在治療慢性心衰失代償期急性發作的安全性。

綜上所述，在常規抗心衰治療基礎上追加重組人B型利鈉肽治療CHF急性發作失代償期有助于迅速糾正心衰癥狀，改善患者心功能，增加心輸出量，且不良反應輕微，總體療效確切，具較高臨床推廣價值。

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Effects of recombinant human B type natriuretic peptide in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period.

JIANG Lin1,MO Jiang-ying2,LIU Jian-xiang3,JIANG Shi-ping4.1.Department of Geriatrics, the Second People's Hospital of Guilin,Guilin 541001,Guangxi,CHINA;2.Cardiovascular Department,the Second People's Hospital of Guilin,Guilin 541001,Guangxi,CHINA;3.Key Laboratory of Medical Biotechnology,Guilin Medical University, Guilin 541004,Guangxi,CHINA;4.Cardiovascular Department,the 181stHospital of Chinese People's Liberation Army, Guilin 541002,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo evaluate the feasibility and safety of recombinant human B type natriuretic peptide (rhBNP)in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period.MethodsSeventy-eight patients with chronic heart failure in acute decompensated period treated in Cardiovascular Department in the Second People's Hospital of Guilin were randomly divided into control group and observation group,with 39 patients in each group(with hospitalized time limited from June 2012 to June 2015).Patients in both groups were given conventional anti-heart failure treatment,including oxygen uptake,diureses,cardiac,myocardial nutrition.Besides,patients in the observation group were given rhBNP treatment.The course of treatment was 72 h for both groups.Seven days after the treatment,the clinical effects,indexes of heart functions,related biochemical indexes were compared,and the safety of treatment was evaluated.ResultsThe clinical total effective rate in the observation was significantly higher than that in the control group[(94.9%(37/39)vs 71.8%(28/39),P＜0.05].Before treatment,the left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular short axis shortening rate(LVSF),left ventricular end systolic diameter(LVESD),left ventricular end diastolic diameter(LVEDD)were(40.2±4.6)%,(44.4±5.1)%,(48.1±6.1)mm,(60.3±6.7)mm,respectively in the observation group,and(40.9±4.8)%,[(44.6±5.0)%,(48.7±6.2)mm,(60.5±7.1)mm,respectively in the control group,with no signifi-cant difference between the two groups(P＜0.05).After treatment,the LVEF,LVSF,LVESD,LVEDD were(48.5±5.2)%, (51.3±5.2)%,(42.3±5.2)mm,(53.8±5.3)mm,respectively in the observation group,and(45.8±4.4)%,(48.1±5.5)%, (46.2±5.8)mm,(57.4±6.2)mm,respectively in the control group.After treatment,both groups'LVEF and LVSF were significantly increased and the LVESD and LVEDD were significantly decreased(P＜0.05).The increased or decreased ranges in the observation group were more significant than the control group(P＜0.05).In the observation group,the NT-proBNP,cystatin C(CysC)and transforming growth factor-β(TGF-β)were(933.2±312.2)μg/L,(1.85±0.41)mg/L, (362.7±80.3)μg/L,respectively before treatment,and(324.5±109.3)μg/L,(1.02±0.23)mg/L,(165.4±33.2)μg/L,respectively after treatment.In the control group,the NT-proBNP,CysC and TGF-β were(935.6±321.2)μg/L,(1.86±0.42)mg/L, (361.8±83.2)μg/L,respectively before treatment,and(537.3±189.3)μg/L,(1.39±0.30)mg/L,(244.3±44.2)μg/L,respectively after treatment.The three indexes of before treatment showed no significant difference(P＞0.05),and the indexes were all significantly decreased after treatment(P＜0.05).The decreased range in the observation group was significantly more than that in the control group(P＜0.05).The adverse reaction rate in the control group and observation group were 17.9%(7/39)and 10.3%(4/39),respectively,with no statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionConventional anti-heart failure treatment combined with rhBNP in treating patients of chronic heart failure in acute decompensated period helps rapidly correct the heart failure symptoms,improve patients’heart functions,and increase the cardiac output, with little adverse reactions and accurate curative effects.Thus,this therapeutic method deserves to be widely promoted.

Chronic heart failure(CHF);Acute decompensated period;Recombinant human B type natriuretic peptide(rhBNP);Heart function;Curative effect

R541.6

A

1003—6350（2016）12—1932—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.012

2015-12-09)

蔣琳。E-mail：cherishy2013@163.com