免疫抑制劑聯合小劑量糖皮質激素三聯療法治療狼瘡性腎炎療效分析

呂衛，呂鋒

(黃梅縣人民醫院腎內科1、檢驗科2，湖北 黃梅 435500)

免疫抑制劑聯合小劑量糖皮質激素三聯療法治療狼瘡性腎炎療效分析

呂衛1，呂鋒2

(黃梅縣人民醫院腎內科1、檢驗科2，湖北 黃梅 435500)

目的 探討環磷酰胺(CTX)、來氟米特(LEF)聯合小劑量糖皮質激素(GC)治療狼瘡性腎炎(LN)的療效及安全性。方法選擇我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用數表法隨機分為A組(16例)、B組(17例)和C組(17例)。A組采用GC+CTX治療，B組采用GC+LEF治療，C組采用GC+CTX+LEF治療。所有患者療程均為12個月。治療開始后每3個月復查尿常規、尿蛋白、血漿白蛋白、血沉(ESR)、血清肌酐(Scr)，比較三組患者的治療效果及不良反應情況。結果三組患者治療后的尿紅細胞數、尿蛋白、血沉(ESR)和肌酐(Scr)均下降明顯，血漿白蛋白明顯上升，差異均有統計學意義(P＜0.05)；A組和B組患者治療后尿紅細胞數、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血漿白蛋白的升高程度低于C組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；C組患者的治療總有效為16例，明顯高于A組的12例和B組的13例，差異均有統計學意義(P＜0.05)；A組、B組、C組分別有8例、6例、7例出現不良反應。結論CTX、LEF和小劑量的GC聯合治療LN療效顯著，安全性高，可作為治療LN的新方法在臨床推廣使用。

環磷酰胺；來氟米特；糖皮質激素；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)是誘發于系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的腎臟疾病，常表現為雙腎不同病理類型的免疫性損害，同時伴有明顯的腎功能異常。LN是導致SLE患者死亡的主要原因之一，其發病機制尚未完全闡明，與免疫復合物形成、免疫細胞和細胞因子等免疫功能異常有關。LN患者腎功能異常主要表現在腎小球和腎小管濾過功能的異常，臨床常見血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、血清肌酐清除率(Ccr)下降、血尿素氮和血清肌酐(Scr)升高等。目前LN的治療主要以控制LN的活動，保護腎功能，延緩腎組織纖維化進程為原則，臨床多采用GC聯合免疫抑制劑治療。然而單一的免疫抑制劑只能阻斷發病機制的某一環節，往往無法有效的控制疾病的進展，多靶點治療成為眾多學者研究的方向。筆者采用環磷酰胺、來氟米特和糖皮質激素三種藥物聯合治療LN取得了良好的治療效果，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年5月至2014年5月收治的LN患者50例，采用數表法隨機分為A、B、C三組，A組16例，其中女性15例，男性1例；年齡16～62歲，平均(35.6±7.4)歲；病程2～24個月；B組17例，其中女性15例，男性2例；年齡19～67歲，平均(36.9±7.9)歲；病程2～24個月；C組17例，其中女性16例，男性1例；年齡20～63歲，平均(36.6±8.1)歲，病程3～24個月。三組患者的年齡、性別、病程等一般情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。排除標準：重要器官衰竭患者；近3個月使用免疫抑制劑或糖皮質激素治療者；妊娠、精神異常、其他免疫系統疾病者；對治療藥物過敏，依從性差者。

1.2 治療方法 A組患者采用糖皮質激素(GC)+環磷酰胺(CTX)治療，B組采用GC+來氟米特(LEF)治療，C組采用GC+CTX+LEF治療。所有患者療程為12個月。各組患者遵循重型患者先采用GC(500～1 000 mg/次×3次)沖擊治療。非重型患者GC開始劑量1 mg/(kg·g)，連續使用4周，然后每周減量5 mg至40 mg/d，最后再以每周減量2.5 mg，減至10 mg/d維持到試驗結束。A組患者給予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，然后0.6 g×1次/4周，共3次，最后0.6 g×1次/12周，共2次。B組患者給予LEF 20 mg/d至試驗結束。C組給予CTX 0.6 g×1次/2周，共6次，LEF全程20 mg/d。GC沖擊治療指正：狼瘡活動指數評分≥15分，Ccr≤60 mL/min。

1.3 觀察指標 治療開始后每3個月復查尿常規、尿蛋白、血漿白蛋白、血沉(ESR)、Scr，比較三組患者治療的有效率，并記錄治療過程中的不良反應。

1.4 療效判定 完全緩解：尿常規正常，尿蛋白＜0.4 g/24 h，血漿白蛋白＞35 g/L，Scr升高小于基礎值的15%。部分緩解：血尿和蛋白尿好轉超過50%，血漿白蛋白＞30 g/L，Scr升高小于基礎值的15%。無效：各指標無顯著變化。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，方差齊者采用SNK-q檢驗，方差不齊者采用Games-Howell檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者治療前后的各項觀察指標比較 三組患者治療后的尿紅細胞數、尿蛋白、ESR和Scr均下降明顯(P＜0.05)，血漿白蛋白明顯上升(P＜0.05)；A組和B組患者治療后的尿紅細胞數、尿蛋白、ESR和Scr的下降程度和血漿白蛋白的升高程度無C組明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后的各項觀察指標比較(±s)

表1 三組患者治療前后的各項觀察指標比較(±s)

注：與C組治療后比較，aP＜0.05。

組別A組(n=16)時間治療前治療后檢驗值P值B組(n=17)治療前治療后檢驗值P值C組(n=17)治療前治療后檢驗值P值尿紅細胞(個/μL) 824.3±212.6 201.2±101.4a112.351＜0.001 797.6±223.5 174.5±99.7a134.627＜0.001 809.7±246.5 62.1±29.4 182.152＜0.001尿蛋白(g/L) 5.0±2.1 1.0±0.7a45.635＜0.001 4.9±2.2 0.9±0.7a69.349＜0.001 5.2±2.1 0.4±0.2a106.450＜0.001血漿白蛋白(g/L) 24.2±4.1 31.6±5.2a8.543 0.001 25.7±4.5 32.0±5.5a7.621 0.002 25.5±4.7 35.0±4.7 8.726 0.001 ESR(mm/h) 38.7±21.6 27.6±8.4a6.524 0.008 41.0±22.0 28.4±7.5a10.854 0.001 39.0±23.2 17.9±5.3 29.783＜0.001 Scr(μmol/L) 180.1±32.5 96.7±35.5a6.379 0.008 184.3±28.6 88.8±39.7a18.493＜0.001 184.6±35.4 79.1±23.6 19.647＜0.001

2.2 三組患者的治療效果比較 C組患者的治療總有效16例，明顯高于A組的12例和B組的13例，差異均有統計學意義(χ2=15.155，P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者的治療效果比較(例)

2.3 三組患者不良反應比較 患者出現的主要不良反應為胃腸道損害、肝功能異常、感染和月經紊亂，A組、B組、C組分別有8例、6例、7例出現不良反應。

3 討論

LN是繼發于SLE的腎臟疾病，其發病機制尚未完全闡明，研究顯示LN的發病與遺傳因素、性激素、環境因素(病毒感染和紫外線)等有關[1-2]，免疫性損害是其主要表現形式。SLE患者機體免疫調節機制紊亂，導致淋巴細胞的增殖活化異常，誘導產生大量的抗核抗體和免疫復合物，不能下調的免疫復合物在腎臟沉積，從而引起膜性腎炎和增生性腎炎[3]。GC和免疫抑制劑是治療LN的常用藥物，對于表現為腎病綜合征或急進性腎炎的LN患者多主張激素聯合免疫抑制劑治療。

GC于1948年被首次用于SLE的治療，目前仍然是治療LN的傳統藥物。現在普遍認為終生服用GC可以減輕SLE的復發，有學者認為對表現為腎病綜合征的患者初始治療階段不使用足量的GC治療，往往控制不了腎小球損害的加重，有可能持續發展形成尿毒癥。而對于表現為急進性腎炎表現的LN，大劑量的GC沖擊治療能抑制B細胞轉化為漿細胞的過程，減少抗體的生成，進而抑制體液免疫，同時阻斷核因子κB(NF-κB)通路，抑制炎性因子的生成[4]。本研究中，對于狼瘡活動指數評分≥15分，Ccr≤60 mL/min的LN患者采用500～1 000 mg/次×3次GC的沖擊治療，然后慢慢減為常規治療劑量，后期的治療效果顯示良好。CTX是目前應用最廣泛的免疫抑制劑，主要通過阻斷S期細胞進入G0期，從而阻斷細胞周期，且對T細胞和淋巴細胞的增殖具有抑制作用，增強細胞免疫功能[5-7]。研究顯示，LN患者應用GC加CTX治療，對保存腎功能、減少腎臟死亡率比單獨使用GC療效更為顯著[8]。同時，CTX和GC的雙沖擊治療能降低糖皮質激素的用量及不良反應，CTX的降白細胞作用還能抵消GC升高白細胞的作用[9]。LEF是一個具有抗增殖活性的免疫抑制劑，通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性而抑制活化淋巴細胞的嘧啶合成，從而抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖，阻斷淋巴細胞介導的細胞和體液免疫反應[10-11]。此外，LEF還可通過抑制NF-κB通路，在淋巴細胞內信號轉導的早期阻止特異性和非特異性的T淋巴細胞活化[12-13]。研究顯示，GC、CTX和LEF三者聯合治療LN，可從不同環節阻斷炎性因子對腎臟組織的損壞，減少免疫復合物在腎臟的沉積，快速緩解腎病綜合征的癥狀，減輕尿蛋白[14]。

本研究采用CTX、LEF和小劑量的GC聯合多靶點治療LN，結果顯示，相比于CTX聯合GC和LEF聯合GC，3種藥物聯合的療效更優。治療后，三藥聯合組患者尿紅細胞數、尿蛋白、ESR和Scr下降幅度明顯高于兩藥聯合組患者，而且治療3個月后三藥聯合組的尿蛋白定量下降了70%左右，在治療12個月后，平均尿蛋白定量已達到0.4 g/24 h，血漿白蛋白平均達到35 g/L，可見3種藥物聯合應用能快速緩解腎病綜合征的癥狀，而且療效顯著，有效率可達到90%以上。本研究中雖然采用3種藥物治療，可是劑量減少，不良反應的發生率與2種藥物無顯著差異，主要的不良反應多為輕度損害，在對癥治療后癥狀有所好轉，耐受性良好。

綜上所述，CTX、LEF和小劑量的GC聯合治療LN療效顯著，安全性高，可作為治療LN的新方法在臨床推廣使用。

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R593.24+2

B

1003—6350（2016）12—2009—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.038

2015-11-26)

呂鋒。E-mail：lvfengyys@sina.com