激活酪氨酸酶的增色素中藥對黑素細胞作用的研究進展

梁一彪，李錦靈，王暉

(廣東藥科大學 中藥學院，廣東 廣州 510006)

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激活酪氨酸酶的增色素中藥對黑素細胞作用的研究進展

梁一彪，李錦靈，王暉

(廣東藥科大學 中藥學院，廣東 廣州 510006)

酪氨酸酶的活性降低和黑素細胞的含量減少是引起毛發早白的主要原因。本文就幾種中藥對酪氨酸酶的激活作用及對黑素細胞的調節作用進行綜述，并簡要介紹其作用原理，為其用于研究天然植物染發劑提供理論依據。

酪氨酸酶； 黑素細胞； 中藥； 染發劑

隨著社會的不斷發展，人們的工作和生活壓力不斷增加，加上遺傳、代謝、營養、睡眠等種種原因，許多青年人過早出現白發已成為普遍現象。人們常通過使用染發劑來掩蓋白發，而傳統染發劑中常含有Pb、Ni、Co等重金屬物質，長期使用可引起各種中毒現象如生育畸形、器官損害等[1]，因此開發安全的天然植物染發劑日益受到重視。中醫認為，肝腎不足、氣血虧虛、血熱偏盛、情志煩勞等均能引起頭發變白[2]。現代醫學認為，毛發早白有以下幾個因素：酪氨酸酶活性降低[3]、遺傳因素[4]、微量元素異常[5]、氧化應激[6]、維生素缺失[7]以及其他原因如染色體異常[8]等，其中以酪氨酸酶的活性降低，導致黑素細胞合成減少為主要原因。本文將著重對幾種中藥對酪氨酸酶與黑素細胞的作用進行綜述，旨在為天然植物染發劑的研究與開發提供依據。

1 酪氨酸酶與黑素合成的關系

在哺乳動物中，黑色素是在黑素細胞的黑素小體里合成的。它的合成主要由3種酶調控：酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)、酪氨酸酶相關蛋白-1(tyrosinase-related protein-1,TRP-1)、酪氨酸酶相關蛋白-2(tyrosinase-related protein-2,TRP-2)。這3種酶的基因同屬于酪氨酸酶基因家族。其中TYR是黑素合成過程中最為關鍵的1種限速酶，其活性和表達決定著黑素生成的產量和速度。另外，酪氨酸酶基因家族蛋白受小眼畸形相關轉錄因子(microphthalmia-associated transcription factor,MITF)的調節，它是黑素細胞的特異性轉錄因子，對細胞的生長和分化起關鍵性調控作用；同時MITF作為黑色素合成過程中的重要轉錄因子，可以直接結合酪氨酸酶基因家族的啟動子區域，一方面指導它們在黑素細胞中特異性表達，另一方面參與外界刺激對黑素細胞中黑素生成的調控[9]。

黑素細胞是人體表皮中產生黑色素的特異性細胞，黑色素在其特有的器官黑素小體中合成。TYR是黑素形成過程中的關鍵限速酶，TRP-1在黑素小體的生物合成中，可提高真黑素與褐黑素的比值，增加黑素的合成。與此同時，TRP-1和TRP-2還可與TYR結合形成復合物，從而調節酪氨酸酶活性。此外，人黑素細胞中存在著雌激素受體(estrogen receptor,ER)，雌激素通常與ER結合后直接或間接地激活細胞外信號通路。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路是細胞外信號引起細胞生理反應的共同途徑，其信號的轉導與ER調控關系密切[10]。近年來很多研究[11]發現MAPK信號通路參與了黑素細胞中黑素生成的調控。

2 中藥對酪氨酸酶及黑素細胞的影響

2.1 何首烏

何首烏為蓼科植物何首烏(PolygonummultiflorumThunb.)，具有解毒消癰截虐、潤腸通便等功效，其炮制品制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發、強筋骨等功效[12]。現代研究發現，何首烏提取物在一定濃度范圍內，對B16黑素瘤細胞能以濃度依賴方式促進細胞增殖、激活TYR活性和誘導黑色素生成，并能顯著增加TYR和MITF的基因表達與蛋白合成[13]。

何首烏主要成分二苯乙烯苷,可誘導TYR重要轉錄因子MITF的激活，同時可上調環磷腺苷反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的磷酸化表達水平。CREB是MITF的一個重要轉錄因子，可與MITF基因的啟動子區特異性結合從而間接地誘導TYR基因的表達。同時二苯乙烯苷能通過激活p38 MAPK信號途徑來誘導TYR和MITF的表達，從而促進黑素的合成[9,14]。吳瓊[15]以不同濃度的何首烏水提液處理小鼠B16F1黑素瘤細胞，結果表明何首烏水提液具有增強B16F1黑素瘤細胞黑素合成及TYR活性作用，同時還能促進黑素細胞增殖。通過基因水平的測定證明，此激活作用是通過激活酪氨酸酶家族的基因表達和激活黑素合成過程中關鍵的調控因子MITF來實現的。姜澤群[9]的實驗結果顯示，何首烏水提物在1 mg/mL時可上調TYR活性達2.9倍(P<0.01)，黑色素生成量提高了82.4%(P<0.01)。吳可克等[16]在考察8味中藥的水提物和乙醇提物對TYR的激活作用時發現，何首烏的乙醇提物在12 mg(原生藥100 mg/mL)水平對TYR激活率達86.9%。許夢玲[17]采用RT-PCR方法，用不同濃度的何首烏醇提液處理小鼠B16F1黑素瘤細胞，結果表明何首烏醇提液能夠促進細胞中黑素合成相關基因的表達，其中TYR、TRP-2和MITF基因的表達結果比較明顯，而且這些基因的表達量與何首烏醇提液的濃度成一定的劑量相關性。

石璐緣等[18]采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法，體外評價制何首烏水提物、乙醇提取物及制何首烏中大黃素、大黃素甲醚等主要單體成分對體外TYR活性的影響，結果未在制何首烏中發現能夠在體外有效激活TYR活性的成分。而制何首烏作用于黑素細胞后對TYR活性的影響以及制何首烏是否可通過其他途徑促進黑素細胞中黑素的生成從而產生烏發效果還有待進一步研究。

2.2 黑芝麻

黑芝麻為脂麻科植物脂麻(SesamumindicumL.)的干燥成熟種子，具有補肝腎、益精血、潤腸燥功效[19]，是我國傳統的滋補食品。近年來研究表明黑芝麻對TYR的激活以及促進黑色素生成具有較強作用。

研究發現，黑芝麻的主要成分芝麻素促進黑素生成的機理之一是增加TYR的活性，促進并上調TYR在轉錄和翻譯水平上的表達。芝麻素可通過激活p38 MAPK和cAMP依賴的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號通路來上調TYR和MITF基因的表達，從而促進B16黑素瘤細胞中黑素的生成。另外，芝麻素還可以促進p38 MAPK和CREB的磷酸化表達水平升高，并引起MITF的持續激活，從而促進黑素的合成[9,20-21]。

徐繼敏[22]用黑芝麻水提液處理鼠B16F1黑素瘤細胞時發現，調控黑色素合成的轉錄因子MITF的轉錄和翻譯大幅增加，MITF對其下游基因TYR的調控是直接和有效的，但對TRP-1和TRP-2的調控效果不明顯，因此推測黑芝麻水提液促進細胞內黑素合成的可能機理是，通過激活細胞調控因子MITF的轉錄和翻譯，調控黑素合成途徑的關鍵酶TYR基因的表達增加，從而合成更多的黑色素。姜澤群等[23]通過檢測黑芝麻水提物對黑素含量及TYR的影響，其結果顯示，黑芝麻水提物在2 mg/mL時可上調TYR活性達1.66倍(P<0.01)，黑素生成量提高60%(P<0.01)。其進一步研究也證明黑芝麻水提物是通過提高MITF和TYR的基因表達和蛋白合成水平來激活TYR的活性，進而促進黑素生成量增加。

2.3 補骨脂

補骨脂為豆科植物補骨脂(PsoruleacorylifoliaL.)的干燥成熟果實，具有溫腎助陽、納氣平喘、溫脾止瀉等多種藥理作用[24]，目前較多應用于臨床的是其光敏作用，主要用于治療白癜風。補骨脂中的香豆素類物質補骨脂素、異補骨脂素和甲氧補骨脂素等具有光敏作用，外用配合局部照射UVA可以促進皮膚黑色素的形成。補骨脂的95%乙醇提取物對TYR有明顯的激活作用，因此認為補骨脂系通過提高TYR的活性使黑色素生成的速度和數量增加[25]。8-甲氧補骨脂素(8-MOP)是補骨脂的有效成分之一，雷鐵池等[26]的實驗結果表明了8-MOP能以濃度依賴方式提高TYR活性和黑素含量，較對照組高2～3倍，且在50 μmol/L、100 μmol/L濃度時作用效果最強。有研究表明補骨脂可以明顯促進角質形成細胞分泌干細胞因子(stem cell factor,SCF)，進而促進黑素細胞表面的c-kit受體表達增加，上調其下游的轉錄因子MITF表達，明顯增加了黑素細胞TYR的分泌，并表明補骨脂素誘導黑素生成作用與PKA信號傳導途徑參與調節有關[27-28]。唐曉琴等[29]利用血清藥理學方法，通過測定含藥血清對體外培養的A375人黑素瘤細胞增殖及黑素生成，結果顯示補骨脂不僅能顯著促進A375人黑素瘤細胞增殖，還能顯著促進黑素的合成。

然而李永偉等[30]則認為，補骨脂對體外培養的黑素細胞酪氨酸酶基因蛋白的表達有抑制作用。王錫元等[31]的研究亦證明當補骨脂濃度超過一定的程度時，對TYR的活性可由激活變為抑制。王帥等[10]的研究結果顯示，當補骨脂素濃度為1 μmol/L時，黑素合成量僅為72%，對黑素合成有顯著的抑制作用(P<0.01)；TYR活性為84%，對TYR有顯著抑制作用(P<0.01)；與空白對照組相比，補骨脂素組TYR、TRP-1、TRP-2的mRNA表達明顯降低，差異有顯著性意義(P<0.05，P<0.01)，說明補骨脂安全劑量作用于A375細胞后，能顯著抑制細胞黑素合成及TYR活性，并能通過抑制A375細胞中TYR、TRP-1、TRP-2 mRNA的表達來抑制黑素合成，參與了補骨脂素對黑素生成的調控。因此補骨脂對黑素合成的作用是通過哪些途徑或環節需要繼續深入研究。

2.4 女貞子

女貞子為木犀科植物女貞(LigustrumlucidumAit.)的干燥成熟果實，具有滋補肝腎、明目烏發功效[32]。女貞子也是治療白癜風的常用中藥。研究表明女貞子具有增強TYR的活性和黑色素的合成作用[33]。孫宇等[34]通過研究中藥對體外培養的人頭皮毛囊生長的影響，結果表明女貞子醇提物對體外培養的人頭皮毛囊生長具有增強作用，可促進黑素細胞c-kit受體蛋白的表達，能增強黑素細胞TYR mRNA的表達及活性，促進黑色素的生成[35]。李永偉等[35]通過觀察女貞子提取物對黑素細胞增殖、黑素含量及與黑素細胞遷移密切相關的c-kit基因和黑素合成關鍵酶TYR基因的蛋白表達的影響，發現女貞子提取物可使黑素含量增加15%，TYR基因表達增加16.55%。張迪敏等[36]發現女貞子的兩個重要單體酪醇(tyrosol)和齊墩果酸(oleaolic Acid)可能是女貞子激活TYR、促進黑素合成的主要活性成分。其研究結果顯示，酪醇雖不能刺激黑素細胞增殖，但能提高TYR活性、加速黑素合成，并能上調黑素細胞TYR和TRP-1的mRNA表達，推測酪醇至少部分地通過在轉錄水平上上調TYR和TRP-1基因表達而使黑素細胞的TYR活性增強、黑素合成增加。而齊墩果酸可能主要通過影響TYR基因表達而增強黑素細胞的生物學活性。酪醇和齊墩果酸是否也能促進黑素細胞c-kit受體蛋白的表達及其相應的機制還有待進一步研究。

2.5 墨旱蓮

墨旱蓮為菊科植物鱧腸(EcliptaprostrataL.)的干燥地上部分，具有滋補肝腎、涼血止血功效[37]。近年來有報道墨旱蓮在離體實驗中有促進TYR活性使黑素合成增加的作用[33]。涂彩霞等[38]將墨旱蓮乙醇提取物作用于小鼠B16黑素瘤細胞，運用RT-PCR測定TYR及TRP-1/2 mRNA的表達，結果顯示墨旱蓮具有上調TYR mRNA的作用，而對TRP-1/2 mRNA表達量未見有上調作用，說明墨旱蓮通過上調TYR mRNA表達來增加TYR的量，從而促進黑素合成。李永偉等[30]通過篩選白癜風治療中使用概率最高的50種中藥并研究其對細胞外TYR活性作用，其結果表明墨旱蓮提取物對黑素細胞c-kit基因的表達具有促進作用。而雷鐵池等[39]通過觀察89味中藥乙醇提取物對蘑菇酪氨酸酶的影響，認為墨旱蓮對TYR并無激活作用。上述研究結果的不同，可能與實驗方法有關。

2.6 薄荷

薄荷為唇形科植物薄荷(MenthahaplocalyxBriq.)的干燥地上部分，具有疏散風熱、清利頭目、利咽、透疹等功效[40]，主要成分為揮發油，臨床上常用于治療流行性感冒、頭痛目赤、身熱等癥[41]，而較少見有關于薄荷對TYR及黑素作用的報道。

邰曉曦等[42]通過對薄荷進行提取分離來初步研究其對TYR的激活作用，指出對TYR激活作用的成分應是極性較大的苷類化合物。馬景昕等[43]采用原位雜交方法檢測了包括薄荷在內的7種中藥對TYR基因表達的影響，同時用多巴-氧化酶法及Schmrol法觀察其致色素作用，結果顯示薄荷可上調TYR mRNA水平、促進黑素細胞的增殖和黑素合成。涂彩霞[44]利用RT-PCR方法從細胞水平檢測薄荷對小鼠B16黑素瘤細胞黑素合成及TYR活性的影響，結果顯示薄荷未見有上調TYR mRNA的作用，推測可能是通過轉錄后修飾提高TYR活性作用而促進黑素合成。薄荷激活TYR活性、促進黑素合成的有效成分及其機理仍有待深入研究。

2.7 丹參

丹參為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根和根莖，具有活血祛瘀、通經止痛等功效[45]。已有研究[39]證明丹參乙醇提取物對蘑菇TYR活性和黑色素生成量呈劑量相關的激活與上調，可提高治療白癜風的療效，但丹參用于烏發的研究在國內外報道較少。孫婧等[46]利用不同溶劑對丹參的提取并測定其提取物對TYR激活率發現，乙醚提取液的激活效果最好，激活率為129.00%，而丹參的甲醇提取物對TYR的激活率為77.78%，但其提取率比乙醚的提取率約多80%，因此選用甲醇為提取劑。通過在不同溶劑萃取甲醇提取液所得各萃取物中乙醚萃取物對TYR的激活率最高，為103.8%，因此用甲醇做提取劑再用乙醚萃取可得到較多的有效成分，對TYR的激活率可達266.7%。王建華等[47]應用多巴色素法測定了10種中藥的50%乙醇提取物對TYR的激活作用，結果表明丹參的激活率最高，為157.9%。而丹參激活TYR活性的有效成分及其作用機理仍有待深入研究。

2.8 黃芩

黃芩為唇形科植物黃芩(ScutellariabaicalensisGeorgi.)的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒等作用[48]，其藥理作用廣泛，且已有許多研究證明黃芩具有激活TYR活性，調節黑素生成的作用。黃芩苷為黃芩主要成分之一，羅增香等[49]以補骨脂素為對照，通過測定黃芩苷對黑素細胞的增殖、TYR活性及黑素生成的影響，結果顯示黃芩苷在濃度在10～40 μg/mL之間顯示較好的促進黑素細胞生長作用；激活TYR活性方面，黃芩苷的作用較對照組有明顯促進作用，差異有統計學意義(P<0.05)。劉璋等[50]的研究結果顯示，加入黃芩提取物后，各實驗組合成黑素能力明顯增強，呈濃度依賴性關系，在1.0 g/L時黑素含量最高，細胞增殖率為(436.67±12.90)%，為0.01 g/L組的3～4倍；黃芩提取物對TYR活性的影響與調節黑素含量結果相同，當黃芩質量濃度在0.01～1.0 g/L時對TYR活性的調節呈濃度依賴性關系，最佳質量濃度為1.0 g/L。也有專家認為，黃芩對細胞內酪氨酸酶活性有明顯抑制作用，能明顯減少細胞內黑色素的含量。通過研究黃芩等中藥提取物對B16黑色素細胞的增殖、細胞內酪氨酸酶活性及黑色素合成的影響，結果表明黃芩苷在1 mg/mL的高濃度時對細胞增殖有顯著抑制作用；對酪氨酸酶活性也有明顯的抑制作用[51]。周敏等[52]亦認為黃芩苷可通過降低細胞增殖及酪氨酸酶活性抑制紫外線誘導的細胞反應。各專家的實驗結果有所差異，可能與實驗方法或黃芩提取物的濃度有關，具體原因有待進一步研究。

2.9 茵陳

茵陳為菊科植物濱蒿(ArtemisiascopariaWaldst. et Kit.)或茵陳蒿(ArtemisiacapillarisThumb.)的干燥地上部分，具有清熱利尿、利膽退黃功效[53]。目前研究較多的是其保肝利膽等藥理作用，鮮見文獻報道其調節TYR活性及黑素合成作用[54]。雷鐵池等[39]的研究結果表明茵陳對TYR活性和黑素生成量呈劑量依賴性激活和上調，低濃度組對TYR激活率最高，為(263.89±61.8)%，高濃度組對黑素生成上調率最高，為(181.3±12.9)%。葉孝兆等[55]以TYR抑制劑的篩選模型為基礎，研究含苯丙烯酸類化合物的單味中藥提取物對TYR活性的影響，結果顯示，茵陳提取物對TYR的抑制率為：水提取物為-23.5%，95%乙醇提取物為-27.8%，石油醚提取物為-10.9%，說明茵陳提取物對TYR具有激活作用。茵陳激活TYR活性的有效成分及其作用原理還有待研究。

3 天然植物染發劑的現狀

天然染發劑是指以植物中提取的有機物質為主要成分的染發劑，對頭發不產生原發性刺激，也不易引起皮膚過敏。盡管其染發效果、尤其是染黑發效果尚不盡如人意，但相較于市場上使用較多的化學合成染發劑，其毒性更低，使用安全，一直受到人們的重視[56]。

目前應用較為成功的是散沫花(LawsoniaalbaLam.)，也稱海娜，其主要著色成分為2-羥基-1,4-萘醌(指甲花醌，lawsone)。當海娜漿液覆蓋在毛發表面時，2-羥基-1,4-萘醌分子從海娜遷移到毛干表皮的角蛋白分子上并與之結合，當光線照射在海娜染色毛發表面上并被反射時，毛發與結合在角蛋白分子上的2-羥基-1,4-萘醌分子共同作用使毛發呈現一定的顏色[57]。劉玉勤[58]發明的黑米色素人發黑色染發劑，以從黑米中提取的天然色素為染發色素，利用染發劑與空氣接觸時，通過空氣中氧氣對黑米色素的氧化使黑米色素在人發上著色并附著，達到人發染黑的目的。蔡向源[59]研制了一種由何首烏、生地、旱蓮草、蟛蜞菊和靛青組成的中草藥植物染發劑，不僅可直接在頭發表面形成黑色保護薄膜達到染發目的，還具有涼血解毒、殺菌、滋養頭皮、護理毛囊和頭發的作用。周飛駿[60]發明的一種以丁香為滲透劑的非氧化永久型中藥染發水，以中草藥為原料，采用兩種藥水配套使用。使用時兩種染發水的染色成分聚合成黑色的顏料大分子，可保持一個半月以上不褪色。肖子英等[61]發明的烏飯樹植物黑發霜以烏飯樹葉提取物為主染色劑，對毛發蛋白質親和力強，染黑效果可持續3個月。

但目前所使用的許多烏發產品都是通過漂染來是頭發變黑，隨著人的新陳代謝不斷進行，新生成的頭發仍然為白色，并未從根本上解決是頭發變黑的問題。而酪氨酸酶是產生黑色素的主要限速酶，若將含有可激活酪氨酸酶活性的植物提取物的染發劑深入毛囊以激活酪氨酸酶的活性便可促進毛發黑素的生成，亦即尋求某種烏發劑，使該種烏發劑直接對酪氨酸酶進行修飾，激活黑色素從而達到烏發的目的[62]。

4 結語

許多中藥已被發現并證明具有激活TYR活性、增加黑素合成的作用，但不同學者的研究結果有所不同，其中原因眾多，可能與酶促反應結果受許多因素影響有關，也可能受中藥的產地、提取方法及濃度等因素影響。此外，多數研究雖篩選了一些激活TYR活性、增加黑素合成的單味中藥或中藥單體，但其作用的確切機理尚不太清楚[63]，且此類中藥來源植物的科、屬、種之間似乎并無太大關聯，也無相關文獻支持。雷鐵池等[39]篩選出中醫治療白癜風74首方劑中高頻次出現的89味中藥，觀察這些中藥乙醇提取物對蘑菇TYR和黑素量的影響，其結果顯示的對TYR激活作用明顯的前12味中藥之間看不出有任何植物分類學上的聯系，說明從植物分類學角度來尋找有效藥物并非理想。有望各專家從其他途徑研究中藥對TYR活性及黑素生成的調節作用。

目前市售的染發劑多為化學合成染發劑，其中所含的重金屬以及芳胺類化合物、氧化劑、多元酚等容易引發安全問題及環境污染問題，使得天然染發劑安全、環保和具有特殊藥用價值的優越性更為突出。但天然植物染發劑也存在著諸多缺點，如天然色素的成分復雜，色相不穩定，天然色素的牢固度不理想等，這些因素制約著天然植物染發劑的發展。隨著天然植物染發劑著色技術研究的不斷深入，將給天然植物染發劑帶來新的活力。

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(責任編輯：王昌棟)

Progress of enhancing pigment traditional Chinese medicine of activating tyrosinase on melanocytes

LIANG Yibiao,LI Jinling,WANG Hui

(SchoolofTraditionalChineseMedicine,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

The main reasons of gray hair owe to the reduction of tyrosinase activity and deficiency of melanocytes.In this paper,several kinds of traditional Chinese medicine (TCM) on the activation of tyrosinase and regulation of melanocytes are reviewed.And the potential mechanism is introduced as a theoretical basis for study of natural plant hair dye.

tyrosinase; melanocytes; traditional Chinese medicine; hair dye

R285.1

A

1006-8783(2016)06-0811-06

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016061901