特發性肺間質纖維化合并肺癌研究進展

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特發性肺間質纖維化合并肺癌研究進展

余靜張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學一科河南 鄭州450052)

【關鍵詞】特發性肺間質纖維化；肺癌；發病機制

特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明的慢性彌漫性炎性病變，主要累及肺泡壁和鄰近的肺泡腔，導致肺泡間隔增厚和肺間質纖維化，普通型間質性肺炎是IPF特征性的病理改變[1-2]。目前已證實，IPF患者肺癌(lung cancer，LC)的發病率明顯高于普通人群[3]。同時，在某些免疫相關性疾病(如系統性硬化癥、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等)以及環境、職業相關性肺病等其他間質性肺疾病中LC也有增高的趨勢[4]?，F本文對特發性肺間質纖維化合并肺癌(IPF-LC)的研究進展做簡要綜述。

1流行病學

隨著Haddad和Callahan等首次提出IPF-LC的病例后，人們逐漸認識到IPF能夠增加LC的罹患率。國外相關研究顯示，IPF患者LC的發病率為9.8%～38%，而普通人發病率為2%～6.4%[5]。在不同的國家，其發病率存在較大差異，考慮可能與診斷標準及確診方法不同有關。據歐美國家相關報道，IPF-LC發病率為4.8%～8.0%，日本為48.2%[6]，韓國為13.1%。我國實際發病率尚不清楚。其相關危險因素主要包括吸煙、高齡、男性、環境暴露及職業接觸等幾方面[7]。吸煙已經被證實為IPF-LC、單純LC以及肺間質纖維化三者的共同高危因素，吸煙煙霧中含有亞硝胺、尼古丁、苯丙芘等多種化學致癌物質，同時煙草煙霧還可以引起肺泡上皮細胞DNA損傷，使基因發生永久性突變，增加腫瘤形成的風險。此外，能導致LC的暴露因素如石棉、粉塵、煤煙、砷化合物、電離輻射等也能導致肺間質改變[8-9]。由此可見，LC和IPF間有著相同的危險因素，二者間存在某些共性和聯系。

2發病機制

2.1慢性炎癥學說眾所周知，持久的慢性炎癥與腫瘤的發生有關。早在100多年前，Balkwill等提出了腫瘤由慢性炎癥引起的假說[10]，隨后大量的臨床試驗研究也證實多種腫瘤的形成均與慢性炎癥有著密切關系，如長期結核性膿胸可誘發胸膜淋巴瘤，長期乙肝病史可導致肝臟發生癌變，幽門螺桿菌(Hp)感染可誘發胃癌等。

IPF的病理改變與病變的嚴重程度有關，其主要特征為肺泡間隔和肺泡不同程度的纖維化和炎癥。在病變過程中，大量的促炎因子(如細胞因子、趨化因子和細胞表面受體)水平不斷升高[11]，導致肺泡上皮反復損傷，在纖維化區域反復經歷增生和鱗狀化生過程[12]，使再生上皮對致癌因素的敏感性增加，最終可能發展為腫瘤細胞。此外，慢性炎癥不僅能引起廣泛DNA損害和致癌基因突變，還為腫瘤細胞生長和轉化提供良好的微環境，進一步增加細胞向惡性轉化的可能性。

2.2基因學說目前認為，腫瘤的發生是一個漸進的過程，是由多基因參與的多步驟、多中心、區域性的突變累積過程。研究發現，肺間質纖維化和LC患者均存在異?；虻母淖?，如抑癌基因失活、雜合子缺失、原癌基因突變、微衛星體不穩定性等發生率較普通人群高，從分子病理學的水平進一步解釋了IPF患者LC發病率高的原因。曾有學者報道，在IPF患者的纖維化區域中可檢測到較高的p53基因點突變或缺失。同時，抑癌基因p53突變和變異的P53蛋白積累也參與LC發病的早期過程。微衛星體不穩定是由于復制錯誤引起的簡單重復序列的增加或丟失，與遺傳物質突變及DNA修復密切相關，在LC的發生發展中也起到重要作用。脆性組胺酸三聯體(FHIT)被認為是多種腫瘤的抑瘤基因，也可能是誘發LC基因變異的重要環節。研究發現，IPF患者由于支氣管上皮損傷導致FHIT基因和蛋白表達異常，引起FHIT雜合子缺失。IPF合并LC和未合并LC的FHIT雜合子缺失頻率分別為73%、17%，兩者存在顯著差異[13]。這表明FHIT基因的雜合子缺失可能與IPF患者LC的發生有關。類似研究還發現IPF-LC患者Ⅱ型肺泡上皮細胞ras蛋白表達率(75%)明顯高于單純IPF患者(40%)，還檢測到肺組織中K-ras基因12密碼子變異，由此推測ras蛋白過度表達和K-ras基因的變異可能會導致癌變[14]。

2.3信號傳導通路學說Wnt/β連環蛋白信號通路控制生物體內細胞的生長、凋亡及基因的表達，與腫瘤(如LC、間皮瘤、硬纖維瘤等)的發生發展密切相關[15]。該路徑主要是調節包括基質裂解蛋白、層黏連蛋白、細胞周期蛋白D1等分子在組織中的表達。最近有研究證實，wnt/β通路可以在不同腎臟和肺纖維增生疾病中被激活[16]。隨著β連環蛋白、基質裂解蛋白、細胞周期蛋白D1在肺間質纖維化組織中的表達水平提高，可以發現wnt/β通路與IPF的發生有著密切聯系。此外，轉化生長因子-β(TGF-β)也可激活wnt/β通路。TGF-β與其受體相結合會增加細胞外調節蛋白激酶1和2(ERK1/2)，再次激活其他通路如P13K/Akt[17]，使Akt蛋白表達增強，抑制細胞凋亡。另外，PTEN信號傳導通路也至關重要，它參與細胞極性、擴散、凋亡等生理過程。PTEN的失活和突變存在于不同惡性腫瘤中，它可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制腫瘤的發生發展。最近研究發現，PTEN基因在IPF患者的成纖維細胞中表達下調，從而抵抗細胞凋亡[18]?？傊?，這些不可控制的信號通路的激活可能是導致細胞異常擴散和細胞凋亡減少的重要原因。

2.4氧化應激學說氧化應激最早由美國科學家Sohal提出，與慢性炎癥、機體衰老及多種疾病相關。研究發現，參與氧化應激的因子Nrf2在IPF患者中的活化水平降低，導致機體氧化-抗氧化系統失衡，進一步放大間質性肺疾病患者的炎癥反應。同時，機體的某些解毒基因如EKAP1、NRF2等都會隨著Nrf2活性的降低出現表達下調，從而促進腫瘤的發生。此外，氧化劑還會導致支氣管上皮細胞DNA損傷，影響DNA的修復，從而增加IPF患者發生LC的風險。

3臨床表現

IPF絕大多數慢性起病，男性多于女性，主要以呼吸系統癥狀為主，尤以刺激性干咳、進行性呼吸困難多見，可伴有喘息、氣促等，其中25%～50%的患者可見杵狀指[19]。研究發現，除了上述癥狀外，IPF-LC患者平均發病年齡較單純IPF更高，吸煙男性的比例更高，杵狀指和痰中帶血也更為常見。因此，對于長期吸煙的老年男性或是既往已經確診為肺間質纖維化的患者，若出現新發癥狀(如消瘦、發熱、咯血、胸痛等)或原有的咳嗽、氣促等癥狀加重，應考慮并發LC的可能。IPF合并LC時體征多見杵狀指，肺底及腋下區可聞及Velcro啰音，吸氣末明顯，同時伴有LC引起的相應肺部體征。病變晚期多有肺動脈高壓及心功能不全等相應體征。

4影像學特點

IPF的影像學表現多種多樣，無明顯特異性。其特征性表現為蜂窩網狀陰影，主要以外周及基底部為主，常伴有牽拉性支氣管擴張或胸膜下蜂窩樣改變。LC的CT表現主要是外形不規則的結節影或團塊影，有時呈小的分葉或切跡、有毛刺影等，病變周圍尚可出現肺炎、肺不張、胸腔積液等征象。特發性肺纖維化并LC的影像學改變不單單是兩者影像學的簡單疊加，且具有其自身特殊的生長方式和相應影像學特征。據相關胸部影像學資料顯示，腫瘤多位于外周，主要在下葉，與纖維化程度密切關系，多發生在纖維化程度較嚴重的地方。1993-2002年日本Kishi等[20]隨訪30例IPF-LC患者發現，IPF-LC的典型HRCT表現為兩肺野胸膜為主的網格狀改變，小葉間隔增厚，周邊為分葉狀或結節狀高密度灶，可伴有毛刺征、含氣征、胸膜凹陷征等。值得我們注意的是，IPF患者常合并感染導致實變灶的形成，同時晚期多伴有纖維瘢痕組織增生，極容易掩蓋腫瘤病灶。另外，肺腫瘤病灶周圍容易并發阻塞性肺炎和繼發纖維化，因而加大了IPF-LC的影像學診斷難度[21]。但與普通LC不同的是，IPF相關性LC因所在的肺組織被破壞而呈囊狀，使其在HRCT上顯示不清晰，內部密度不均勻，部分含有透光區。因此，臨床工作者應結合病史及影像學表現并采取進一步檢查方法和手段，以提高該病的診斷率。

5病理學特點

在組織病理學上，IPF表現為普通型間質性肺炎的特點。病變主要為胸膜下及肺實質的斑片狀分布，蜂窩狀改變及間質纖維化程度輕重不一，新舊病變交替出現，同時伴有成纖維細胞灶、膠原沉積的瘢痕化等特點[19]。相關報道發現，IPF-LC的病理類型與普通LC相似，鱗癌最多見，腺癌、小細胞癌次之，也存在少量大細胞癌或混合癌[14]。由于IPF合并的LC多為外周型，纖維支氣管鏡檢及痰查脫落細胞學檢查陽性率均較低，并且因患者彌散功能往往呈中重度降低，缺氧較重，不能承受開胸肺活檢等有創檢查，故IPF-LC的病理診斷也相對困難。因此，當肺間質纖維化患者合并肺部結節或腫塊時，臨床醫師取材前需進行多科協作，根據患者病情和身體狀況仔細研究和探討取材方案，盡量選擇風險相對較小、陽性率較高的活檢方法，以免漏診、誤診。

6治療及預后

目前對IPF仍缺乏有效的治療方法，主要以糖皮質激素為主聯合免疫抑制劑及抗纖維化方案為主，但治療效果甚微，幾乎對患者的生存預后無明顯幫助，在IPF基礎上發生LC者更加嚴重。因患者有不同程度的肺功能受損，故LC的部分標準治療方案不能得以實施，加上缺乏有效的臨床經驗，使得IPF-LC患者預后更差。就目前研究來看，以早期手術切除效果較好，其次是化療。該病一旦確診后，其治療方法不僅需要考慮到患者的肺功能狀態，還要考慮到化療藥物(如環磷酰胺、博來霉素等)、分子靶向藥物(如厄羅替尼、吉非替尼等)對肺間質纖維化的影響[22-23]。由于這些藥物會加重或誘導肺間質纖維化的發生，因而限制了其在IPF-LC患者中的應用。盡管部分患者早期在肺功能允許的條件下采取手術治療方法，但其他生存危險因素包括術后感染、纖維化程度、高齡、男性及吸煙史等都會影響患者的預后，整體情況仍不容樂觀。一項回顧性研究發現，間質性肺病(ILD)合并LC組術后肺炎或間質性肺炎急性加重者較單純LC組明顯增加，兩者術后30 d死亡率差異無統計學意義，但ILD組5年生存率明顯低于對照組(35.6%比62.5%)[24]。

近年來，中藥在治療IPF-LC的臨床研究中取得了一定的成效。中醫學強調整體觀念，以提高機體免疫功能、改善臨床癥狀、延長生命周期為主要目的。鑒于目前對IPF-LC的治療經驗欠缺，為了獲得最佳的治療效果和生活質量，無論選擇何種方法，臨床醫生均需對患者進行綜合評價，權衡利弊，同時也可發揮我國中醫藥特色，中西結合，綜合治療，以最大限度提高患者的生存預后。

7小結

隨著肺間質纖維化發病率逐漸上升，臨床工作者應將IPF患者作為LC的高危人群進行定期隨訪，定期復查HRCT，特別是已確診為肺間質纖維化的患者。若出現新發癥狀或原有癥狀加重時，一定要警惕合并LC的可能性，應及時進行影像學或病理學檢查，以達到LC的早診斷、早治療。此外，臨床工作者應積極對IPF-LC的分子機制進行研究，探求新的藥物和治療手段，以改善患者的生存預后。

參考文獻

[1]陳黎,蔡敏.特發性肺間質纖維化合并肺癌的研究進展[J].臨床肺科雜志,2012,17(1):128-129.

[2]劉瑞娟.特發性肺間質纖維化與肺癌的Meta分析[J].中國煤炭工業醫學雜志,2010,13(10):1531-1532.

[3]張德平.特發性肺纖維化合并肺癌[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(9):647-649.

[4]翟亮.幾種間質性肺病和肺癌的關系[J].醫學理論與實踐,2013,26(8):1006-1009.

[5]Bouros D,Hatzakis K,Labrakis H,et al.Association of malignancy with diseases causing interstitial pulmonary changes[J].Chest,2002,121(4):1278-1289.

[6]Ma Y,Seneviratane C K,Koss M.Idiopathic pulmonary fibrosis and maligancy[J].Curr Opin Pulm Med,2001,7(5):728-730.

[7]Goto T,Maeshima A,Oyamada Y,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis as a prognostic factor in non-small cell lung cancer[J].Int J Clin Oncol,2013,19(2):266-273.

[8]Antoniou K M,Samara K D,Lasithiotaki I,et al.Differential telomerase expression in idiopathic pulmonary fibrosis and non-small cell lung cancer[J].Oncol Rep,2013,30(6):2617-2624.

[9]Vancheri C.Common pathways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer[J].Eur Respir Rev,2013,22(129):265-272.

[10]劉晶,王朝霞.慢性炎癥與肺癌發病關系的研究進展[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(8):603-605.

[11]Li J,Yang M,Li P,et al.Idiopathic pulmonary fibrosis will increase the risk of lung cancer[J].Chin Med J (Engl),2014,127(17):3142-3149.

[12]朱佳彤,呂卓.肺間質纖維化合并肺癌的MSCT影像學表現[J].中國現代醫生,2013,51(15):110-111.

[13]易祥華.特發性間質性肺炎合并肺癌的研究進展[J].同濟大學學報(醫學版),2009,30(6):1-4.

[14]Park J,Kim D S,Shim T S,et al.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respir J,2001,17(6):1216-1219.

[15]Mazieres J,He B,You L,et al.Wnt signaling in lung cancer[J].Cancer Lett,2005,222(1):1-10.

[16]Bowley E,O’Gorman D B,Gan B S.β-catenin signaling in fibroproliferative disease[J].J Surg Res,2007,138(1):141-150.

[17]Chilosi M,Poletti V,Zamò A,et al.Aberrant Wnt/beta-catenin pathway activation in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Pathol,2003,162(5):1495-1502.

[18]Al-Saad S,Donnem T,Al-Shibli K,et al.Diverse prognostic roles of Akt isoforms, PTEN and PI3K in tumor epithelial cells and stromal compartment in non-small cell lung cancer[J].Anticancer Res,2009,29(10):4175-4183.

[19]Meltzer E B,Noble P W.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Orphanet J Rare Dis, 2008,3(8):1-15.

[20]Kishi K,Homma S,Kurosaki A,et al.High-resolution computed tomography findings of lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis[J].J Comput Assist Tomogr,2006,30(1):95-99.

[21]Jeon T Y,Lee K S,Yi C A,et al.Incremental value of PET/CT Over CT for mediastinal nodal staging of non-small cell lung cancer: Comparison between patients with and without idiopathic pulmonary fibrosis[J].AJR Am J Roentgenol,2010,195(2):370-376.

[22]Behr J.The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Dtsch Arztebl Int,2013,110(51-52):875-881.

[23]Watanabe A,Miyajima M,Mishina T,et al.Surgical treatment for primary lung cancer combined with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg,2013,61(5):254-261.

[24]Kushibe K,Kimura M,Takahama M,et al.Lung resection for lung cancer with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Kyobu Geka,2005,58(1):26-30.

(收稿日期：2015-10-15)

【中圖分類號】R 734.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.038