精準醫學國內外發展現狀

景鵬舉 綜述,王建民,王勇平 審校

(蘭州大學第一醫院，蘭州 730000)

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·綜 述·

精準醫學國內外發展現狀

景鵬舉 綜述,王建民,王勇平△審校

(蘭州大學第一醫院，蘭州 730000)

精準醫學； 組學； 大數據

隨著科學技術的迅猛發展及人們對健康的更高層次的認識和要求，精準醫學應運而生，并迅速席卷全球。

1 精準醫學的概念

精準醫學是以個體化醫療為基礎，隨著基因組測序技術快速進步及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。

NIH對精準醫學的定義為“精準醫學是考慮到每個人基因、環境和生活方式等個體化差異的用于疾病預防和治療的新興醫療方式”。簡言之，精準醫學就是依據個體的差異(遺傳與環境)，制訂相應的疾病預防和治療方案。

加州理工學院的David Baltimore對精準醫學做了這樣的解讀“精準醫學的愿景主要是由兩項重要技術——DNA測序和基因組技術來驅動的”。

中國科學院院士、生物信息學家陳潤生先生表示，精準醫學有兩個重要的基石，一是以基因組為代表的組學研究的研究及發展，包括基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組等，以及與此相伴隨的大數據研究；二是在了解組學知識的基礎上，打通基因型和表型的關聯，其中重要的工具就是生物信息學。“當前，精準醫學就是大數據與組學兩大科學前沿的交匯”[1]。

2 精準醫學的研究內容及目標

2.1 精準醫學的核心目標就是個體化治療 目前，精準醫學還沒有一個明確的定義，但其主旨還是個體化醫療。主要體現在以下3個方面：第一，隨著各學科技術的快速發展，可以做到早發現、早診斷及早治療；第二，依據基因組、轉錄組、代謝組的信息和影像學診斷，進行精細的個體化分類，實現對個體發生的癌癥的生長速度、惡性行為、轉移潛能和預后進行預測，第三，實現基于個體化分型的個體化治療，做到“量體裁衣”[2]。精準醫學的成功依賴于精確的診斷技術，而綜合分析遺傳學變異的新一代測序技術給非常復雜的、有多種遺傳組分的疾病(比如癌癥)帶來了希望[3]。它可以詳細分析腫瘤標本中的癌癥相關基因，并通過腫瘤中的基因突變信息，結合病患自身癌細胞獨特的基因特征進行確診并選定對患者最有效的用藥方案。

2.2 精準醫學的短期目標：癌癥治療 “癌癥精準醫學是在基因組測序和大數據分析基礎上開展的癌癥的精準診斷、預防、治療和護理的全新模式，以期達到提升目前癌癥診療水平的目的”[4]。癌癥精準醫學主要集中于靶向治療、免疫治療、細胞治療等生物治療及合理用藥的個體化治療研究。

2.2.1 癌癥的靶向治療 靶向治療有靶器官、靶細胞及靶分子等的治療，腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細胞生物學的基礎上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性結構作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異性相結合的抗體、配體等，達到直接治療或導向治療目的的一類療法[5]。以不斷發展的診斷技術，可以將癌癥分成亞型、亞亞型等，從而指導癌癥分子靶向治療藥物的研發及應用。

2.2.2 利用組學等對其進行個體化治療 癌癥是由環境和遺傳等多種因素共同作用的，而由于基因組的不同，常常導致不同患者對藥物的敏感性不同，故在對癌癥患者施治前先對其進行基因組的分析，從而達到對其進行個體化治療的目的。

2.3 精準醫學的長期目標：健康管理或疾病預防 精準醫學的下一步計劃是將加大科研發展，從而提升對疾病風險評估、疾病機制把握及許多疾病最佳治療方案的預測，這對擴大精準醫學在健康和衛生保健等諸多領域帶來益處。該計劃將鼓勵和支持新一代的科學家開發創造性的新方法來檢測、測量和分析范圍廣泛的生物醫學信息—包括分子、基因、細胞、臨床、行為、生理和環境參數。這使得未來許多可能的應用出現：今天的血液計數可能被數以百計的不同類型的免疫細胞普查所取代；醫療移動設備科實現實時提供檢測血糖、血壓和心臟節律等方面的數據；基因型可能會揭示特定的基因變異，從而為特定的疾病提供保護；對糞便的取樣可識別導致肥胖的腸道微生物。另外，血液檢測也可檢測出癌癥早期出現或復發的腫瘤細胞或腫瘤DNA。

3 精準醫學與大數據及組學

3.1 精準醫學與大數據 健康科學的發展，是從轉化醫學，到個體化醫學，再到精準醫學。其本質是從診斷治療到健康保障的轉變，轉變的基礎是組學(基因組、轉錄組、代謝組、蛋白質組、免疫組等)和大數據、基因型與表型的關聯。

3.1.1 大數據概念 大數據在1989年由Gartner提出，2008年，Gartner將大數據進一步升級為高級分析。大數據是指無法在一定時間內用傳統數據庫軟件對其內容進行抓取、管理和處理的數據集合[6]。它通過全面分析患者特征數據和療效數據，然后比較多種干預措施的有效性，可以找到針對特定患者的最佳治療途徑。研究表明，對同一患者來說，醫療服務提供方不同，醫療護理方法和效果不同，成本上也存在著很大的差異。精準分析包括患者體征數據、費用數據和療效數據在內的大型數據集，可以幫助醫生確定臨床上最有效和最具有成本效益的治療方法。

3.1.2 大數據在醫學領域的應用 隨著分子生物學和高通量基因測序技術的發展,促進基因組學及基因組后的轉錄組學、蛋白質組學、脂類組學、糖類組學、表觀遺傳學等多種“組學”進步，它們產生了海量的大數據，為社會精準醫學的發展提供了豐富的數據源[6]。

大數據的收集與分析將會促進精準醫學的發展：(1)醫療護理系統利用大數據實現比較效果研究，將有可能減少過度治療，或者治療不足。(2)臨床決策支持系統(DSS)可以提高工作效率和診療質量。目前的臨床決策支持系統分析醫生輸入的條目，比較其與醫學指引不同的地方，從而提醒醫生防止潛在的錯誤，如藥物不良反應。在美國Metropolitan兒科重癥病房的研究中，兩個月內，臨床決策支持系統就削減了40%的藥品不良反應事件數量。(3)大數據還可以實現患者的遠程監控，從對慢性患者的遠程監控系統收集數據，并將分析結果反饋給監控設備，從而確定今后的診療方案。(4)大數據也可以應用于疾病的預防。在患者檔案方面應用大數據作高級分析可以確定哪些人是某類疾病的易感人群。通過對大型數據集(例如基因組數據)的分析發展個性化治療。這一應用考察遺傳變異、對特定疾病的易感性和對特殊藥物反應的關系，然后在藥物研發和用藥過程中考慮個人的遺傳變異因素。

精準醫學平臺屬于大數據平臺，它將是一個高度集成的數據庫與復雜網絡。精準醫學平臺不僅要實現分子、環境、行為、社會和臨床數據的數據庫的整合或建立，更需要考慮如何在各種數據庫之間建立起高度的聯結。

3.2 精準醫學與組學 西方科學從“點”到“面”到“系統”的思維認識上的“相位移動”，而組學技術無疑是實現這種“相位移動”的最為有效的科學工具。

人們發現單純研究某一方向(基因組，蛋白質組，轉錄組等)無法解釋全部生物醫學問題，科學家就提出從整體的角度出發去研究人類組織細胞結構、基因、蛋白及其分子間的相互作用，通過整體分析反映人體組織器官功能和代謝的狀態，為探索人類疾病的發病機制提供新思路。

藥物進入人體后，從藥物代謝到藥物起效的過程中，很多基因都會涉及并導致藥物反應的個體差異。藥品不良反應發生率大約在10%，且具有較高的病死率，同時消耗大量的醫療保健資源[7]。而藥物基因組學的出現，大大地提高了藥物個體化臨床應用的水平。藥物基因組學作為一門新興學科，致力于研究藥物代謝、藥物轉運和藥物靶分子的基因多態性與藥物作用，包括療效和不良反應之間的關系。其將在藥學研究中，特別藥物作用機制、藥物代謝、提高藥物療效及新藥研發等方面發揮重要作用，將從根本上改變藥物臨床治療模式和新藥研發方式[8]。藥物基因組學由遺傳藥理學和基因組學構成，是藥物學和遺傳學的交叉學科，是應用已知的基因組學理論，研究遺傳因素對藥物反應的影響。比如，臨床實踐發現，對于2型糖尿病，應用相同藥物治療方案的患者其療效卻有明顯的個體差異口服降糖藥的藥物基因組學研究可以指導個體化治療，改善療效，減少低血糖、肝損害等不良反應，已經成為研究熱點，全基因組關聯研究(GWAS)或者相關基因的高通量測序技術已成為研究藥物治療個體差異的重要方法[9]。研究發現，個體對藥物代謝和反應差異的15%～30%由基因因素決定，個別藥物基因因素的影響高達95%。如奧美拉唑聯合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，對基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%(雜合子)、20%(純合子)。

生命科學領域快速產生了大量的組學數據，在此及大數據平臺的基礎上，各國紛紛展開了以個體化治療為目的的精準醫學計劃。基因組技術正在以超乎人們想象的速度成為診斷和治療疾病的實用工具，蛋白質組、代謝組、微生物組等各種組學生物大數據的不斷積累，為評估健康人群的患病風險提供了重要的理論依據，我國祖學中醫中的“治未病”思想有望在精準醫學體系中體現[10]。

4 精準醫學在國內外的發展現狀

4.1 精準醫學在國內的發展現狀 傳統中醫學對人體、疾病的認識是建立在樸素的形態學基礎上的，它注重的是整體觀念，而西醫是從細胞、病毒、細菌和基因等方面的形態學知識入手，注重的是微觀辨證[11]。

辨證論治是中醫診治疾病的精髓[12]，中醫的辨證論治，“辨證”就是將四診收集到的有關疾病的各種現象和體征加以分析、綜合、概括，判斷為某種性質的“癥候”。“論治”則是根據辨證的結果確定相應的治療方法，其特點是看病能因人、因時、因地制宜，注意局部與整體的關系。它建立在宏觀認識問題的基礎上，著重運用運動的觀點、整體的觀點去認識人和疾病的關系，基本把握住了疾病的本質。而精準醫學之“精準”恰恰就體現在這里。

中醫學長于宏觀而略于微觀變化。早在1986年，沈自尹院士就發表文章提出微觀辨證。微觀地認識機體的結構、代謝和功能的特點有助于更完整、更準確、更本質地闡明證的物質基礎；中醫學也應與生物、物理、化學等其他學科的發展聯系起來；辨病是西醫之長，辨證是中醫之長，取西醫辨病之長與中醫辨證之長相結合[13]。經過多年的發展，盡管后來有文章對宏觀與微觀辨證的概念提出質疑[14]，但是其中西醫結合的思想即利用中醫的個性化治療的觀念同西醫的組學、大數據等概念及技術聯合起來，來理解現今的精準醫學。

在第九屆中國醫院院長年會上，上海新華醫院院長孫錕講到，中醫學科在中國經過三千多年的發展，早已達到了精準醫學中的精髓——個性化治療。

北京清華長庚醫院執行院長、學術委員會主席董家鴻教授于2006年在國際上提出“精準肝膽外科”的手術新理念，并被廣泛應用到一系列的臨床治療中；上海科技大學生命科學與技術學院執行院長吳家睿教授在2013 年提出了基于系統生物學的精確醫學；2005年3月，科技部首次召開國家精準醫學戰略專家會議，大力推動精準醫學發展[15]；2015年3月11日，我國科技部召開國家首次精準醫學戰略專家會議，并決定2030年前政府將在精準醫學領域投入600億元[16]；2016年3月17新華社發布《中華人民共和國國民經濟和社會發展第十三個五年規劃綱要》，將生物技術、精準醫療列入支持戰略性新興產業發展規劃中，精準醫療成為十三五期間我國重點發展的醫學領域之一。為了與精準醫學計劃相呼應，美國食品與藥品監督管理局(FDA)計劃建立一個精準FDA平臺，為研究人員、新一代測序技術開發者提供存放和共享基因信息的云工具。該平臺將幫助基因測序開發者上傳自己的研究成果，并與其他研究人員共享自己獲得的基因組信息。

4.2 精準醫學在國外的發展現狀 精準醫學是一個多學科、多領域、多技術融合的醫療體系，如此結構復雜、功能繁多的體系該如何建立、整合、運行和監督將是首當其沖面臨的問題[17]。

1999年，美國的萊斯特·韋門提出了精準營銷的概念。Zabin和Brebach(2004)提出了精準營銷的4R法則，亦即正確的顧客(right customer)，正確的信息(right message)，正確的管道(right channel)及正確的時刻(right time)，通過將正確的信息在正確的時刻通過正確的管道傳遞到正確的顧客手中，以此真正對目標顧客的購買決策構成影響，促進營銷目標的有效達成。同樣，對于精準醫學，也講究合適的患者，合適的時間，合適的治療。通過將合適的治療在合適的時間輸送到合適的患者身上，從而實現“精準”的醫療。在奧巴馬2015年的國情咨文中，羅列了精準醫學計劃的四個要素：精確、準時、共享和個體化。“精確”即合適的患者，合適的時間，合適的治療。“準時”，該體系能預防疾病，保證健康，而不只是僅僅依賴發病后的治療，與我國傳統醫學“治未病”相似，因為所有的醫療只有在合適的時間才是合適的，這也體現了預測醫學與預防醫學的含義，即“五前”：婚前、孕前、植入前、產前及癥狀前這樣的合適時間段。“共享”，醫學的發展應該使“我們自己和我們的家人都更加健康”。“個體化”，每個患者都獨一無二的，其臨床表現千差萬別，醫生們一直都在極盡所能去因人用藥，即“同病不同治”。

奧巴馬政府計劃于今年投入2.5億美元至精準醫學的開發發展之中；對于癌癥的治療，美國國立癌癥研究所和國立基因組研究所早在2006年主導了一個大型腫瘤基因測序試點項目即癌癥和腫瘤基因圖譜(TCGA)計劃，改變了人類對腫瘤的認識，并為人類對腫瘤的進一步認識做出了巨大的貢獻[18- 19]；美國MD安德森癌癥中心在2013 宣布實施了抗癌“登月”計劃，將涉及基礎研究和應用轉化，希望通過各方面密切合作努力把各領域的科研成果應用于臨床實踐[20]。

4.3 我國精準醫學發展面臨的挑戰 我國人口基數大，基因復雜，數據龐大，故信息的采集、整合、有效的管理及分析，以及龐大的人口在精準醫療上需要龐大的資金，費用由誰來承擔，將是精準醫療面臨的首要難題[21]；目前我國的醫學科研環節還相當薄弱，基因測序在國內只有少數的科研機構能夠開展，相關的政策、法律、法規、保險、管理、培訓等各項配套措施還沒有正式出臺[22]。

5 展 望

精準醫學的出現，為人類的疾病治療、健康管理及社會發展開啟了一扇新的大門。但是如何利用現有的醫療資源及即將產生的醫療新科技為人類健康精確服務，需要廣大醫療工作者謹慎的思考，而且相信將是人類永恒的課題。精準醫學的發展，不僅需要政府、醫務工作者、企業，更需要廣大的群眾參與進來，形成“全民皆兵”的陣勢，共謀人類之健康。21世紀的醫學，無疑將是精準醫學的時代。“這是能辦到的事，但顯然我們還需要為此付出許多努力。”美國衛生研究院院長科林斯如此說。

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.24.028

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1673-4130(2016)24-3458-04

2016-07-03

2016-09-22)

△通訊作者，E-mail:wangyp312@163.com。