免疫球蛋白G4相關性眼眶病的臨床研究進展

王　洋，周慧芳，范先群

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·文獻綜述·

免疫球蛋白G4相關性眼眶病的臨床研究進展

王洋1，周慧芳2，范先群2

Citation:Wang Y, Zhou HF, Fan XQ. Current clinical research of immunoglobulin G4-related orbital disease.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):852-855

摘要

近年來，免疫球蛋白G4(IgG4)相關性疾病作為一種新的自身免疫性疾病，受到國內外醫學界的的廣泛關注。IgG4相關性疾病以IgG4+漿細胞浸潤和血清IgG4濃度升高為特征，同時伴有因全身多器官的纖維化而發生腫大、結節性或增生性病變的自身免疫性疾病。當累及眼眶時稱為IgG4相關性眼眶病。目前提出了IgG4相關性眼眶病的相對完善的診斷標準，然而治療方面還沒有公認有效的手段，目前首選激素治療。本文就IgG4相關性眼眶病的臨床特征、診斷和治療的研究進展進行綜述。

關鍵詞：免疫球蛋白G4相關性眼眶病；眼眶病；免疫球蛋白G4相關性疾病；自身免疫性疾病

引用：王洋，周慧芳，范先群.免疫球蛋白G4相關性眼眶病的臨床研究進展.國際眼科雜志2016;16(5):852-855

0引言

免疫球蛋白G4相關性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是近年來新發現的一類病因不明的自身免疫性疾病[1-2]。可累及全身各個器官，最常累及胰腺，眼眶組織是除胰腺外的第五大常見浸潤部位，約4%～13%的IgG4-RD患者會有眼眶受累[3-4]，稱為免疫球蛋白G4相關性眼眶病(immunoglobulin G4-related orbital disease, IgG4-ROD)，也有學者稱其為免疫球蛋白G4相關性眼病(immunoglobulin G4-related eye/ophthalmic disease，IgG4-RED/IgG4-ROD)[5]。IgG4-ROD作為一種新的臨床疾病受到了國內外越來越多的關注。

1 IgG4-ROD的發現

1.1非特異性炎性眼眶病與IgG4-ROD非特異性炎性眼眶病(idiopathic orbital inflammation，IOI)是一類病因不明的、非感染性、炎性浸潤性眼眶病，炎癥可累及眶內的任何組織，又被稱為炎性假瘤[6-7]。IOI的診斷需排除腫瘤、感染以及全身系統性炎癥疾病。正因為它是一種排除性診斷，隨著醫學技術的發展，科學家對眼眶疾病認識的深入，很多眼眶病不再被認為是非特異性疾病，IgG4-ROD就是一類新近從IOI單獨分離出來的炎性眼眶病[8]。

1.2 IgG4-RD與IgG4-RODIgG4-RD是一種炎性纖維化狀態，以IgG4+漿細胞浸潤為特征，同時伴有全身多器官的組織纖維化而發生腫大或似瘤樣、結節性或增生性病變的自身免疫性疾病。2001年日本學者Hamano等[3]最早發現自身免疫性胰腺炎患者出現血清IgG4水平升高、大量IgG4+漿細胞浸潤于輸尿管、胰腺，同時伴有腹膜后纖維化的癥狀。2003年Kamisawa發現自身免疫性胰腺炎患者在肝、胃、大腸、唾液腺和骨髓等處存在大量IgG4+的漿細胞和CD4+、CD8+的淋巴細胞的浸潤，進而提出了IgG4-RD的概念[8]。眼眶是最早被發現的胰腺外累及部位，約4%～13% IgG4-RD患者會有眼眶受累，稱為IgG4-ROD[3]，常表現為淚腺增大、眼球突出、眼眶腫物等，甚至會導致失明。

2 IgG4-ROD的臨床表現多樣

2.1主要累及淚腺及全身癥狀IgG4-ROD可以累及淚腺、眼外肌、鞏膜、視神經、淚囊、淚道、感覺神經、眼瞼等任何眼眶組織，很少累及結膜[8-17]。一項65例IgG4-ROD的研究顯示高達52%患者累及眼眶組織的多個部位[8]，其中88%患者表現為淚腺增大，是IgG4-ROD最常見的癥狀；此外，可表現為三叉神經增粗(39%)、眼外肌增粗(25%)、眶脂肪彌漫性增大(23%)、眼眶腫物(17%)、眼瞼腫物(12%)以及鼻淚管占位(2%)[18]。另一篇綜述認為雙眼受累的患者約占62%[19]，通常會表現為突眼、眶內腫物、無痛性眼瞼腫脹、伴或不伴復視[11-12]。視力通常不受影響，但也有報道視神經受壓導致失明的病例[12]。眼眶炎性反應也通常非常輕微，甚至沒有表現出炎性癥狀。有些沒有癥狀的患者偶然通過臨床體格檢查或者影像學檢查才被發現[8,11-12]。IgG4-ROD是一種系統性自身免疫反應，眼眶病變患者通常合并有眶外IgG4-RD的表現。比如唾液腺和淋巴結的增大是最常見的眶外表現[8,12,14-16]。若有胰腺受累，則主要表現為程度較輕的慢性腹痛和糖尿病的相關癥狀，若出現腹膜后纖維化則表現為腎功能不全和腰背痛，還有間質性肺炎、間質性腎炎、乳腺炎和膽管炎等[20]。

2.2好發于中年亞洲男性IgG4-ROD的人群發病率尚不清楚，2001年日本一項研究對發病率的估計為(0.28～1.08)/10萬人[2]。在好發年齡、性別、種族方面，IgG4-ROD與IgG4-RD不盡相同。IgG4相關性胰腺炎平均發病年齡在58～69歲，IgG4-ROD的平均發病年齡為56歲[8,20-22]；IgG4-RD男性發病率高于女性[男性∶女性約(2.8～7.5)∶1]，且男性發病更為嚴重，但IgG4-ROD男性和女性發病無顯著差異(男性∶女性約1.3∶1)[4,10,20,23]；一項研究提到76%的IgG4相關性胰腺炎患者是黃色人種，而只有16%是白色人種。另一項研究提到眼眶組織活檢顯示淋巴增生的黃色人種中，有23%病例可以診斷為IgG4-ROD，而在白色人種中只有5.3%[21]。IgG4-ROD多發于黃色人種，因此更值得我國學者深入研究。

2.3影像學檢查有助于診斷在核磁共振成像中，IgG4-ROD病變部位在T1加權像呈高信號，T2加權像呈低信號，在以釓為造影劑的增強磁共振中表現為均勻的增強，通常沒有骨質的破壞[13]。但有報道1例IgG4-ROD影像學表現有骨質破壞，累及眶尖、海綿竇、腭裂、中鼻甲及鼻竇[11]。最近另一研究表明眶下神經受累合并眶下神經管擴大強烈提示IgG4-ROD[24]。有學者回顧性分析了27例IgG4-ROD患者的核磁共振資料，發現患者多表現為淚腺彌漫性腫大，雙側受累常見[25]。PET-CT能夠顯示眶外的病變，可以用于IgG4-ROD的全身系統評價[26]。

3 IgG4-ROD的診斷標準不明確

3.1 IgG4-RD的診斷標準目前，IgG4-RD的診斷標準還不明確，可能是因為這種疾病累及全身多個器官組織，而且缺乏大樣本的臨床研究。2012年日本的學者基于對IgG4-RD的深入研究，提出了一套標準，是目前國內外IgG4-RD研究領域相對完善的、認可度相對較高的標準。2012年報道的IgG4-RD的臨床診斷標準[2,23,27]包括：(1)臨床檢查：全身多器官的組織纖維化而發生腫大或似瘤樣、結節性或增生性病變；(2)血液檢查：血漿中IgG4濃度顯著提高(≥135mg/dL)；(3)組織病理學檢查：1)大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，同時伴有纖維化；2)IgG4+漿細胞浸潤時IgG4+細胞/IgG+細胞>40%，且可見>10個IgG4+漿細胞/高倍鏡視野。明確診斷：(1)+(2)+(3)；很可能診斷：(1)+(3)；可疑診斷：(1)+(2)。值得注意的是，只在活檢時發現IgG4+漿細胞浸潤并不是IgG4-RD診斷的特異條件。并非所有IgG4升高的疾病都是IgG4-RD，如類風濕性關節炎、穿孔性膠原病、皮膚漿細胞增多癥、惡性貧血以及一些惡性腫瘤等需要鑒別。IgG4+漿細胞的絕對數量和相對比例同時增加才可以作為診斷的一個標準。IgG4+漿細胞計數時，要在多個高倍鏡視野下，多次計數取平均值[23,26]。

3.2 IgG4-ROD的診斷標準在上述IgG4-RD的診斷標準之上，基于眼眶疾病所具有的特殊特征，2014年日本學者提出了IgG4-ROD的診斷標準[27]，包括：(1)影像學檢查：淚腺增大、三叉神經增粗或眼外肌增粗，或其他眶內組織增生性病變；(2)血液檢查：血漿中IgG4濃度顯著提高(≥135mg/dL)；(3)組織病理學檢查：1)大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，可伴有纖維化，常可見到生發中心；2)IgG4+漿細胞浸潤時IgG4+細胞/IgG+細胞>40%，或者可見>50個IgG4+漿細胞/高倍鏡視野。明確診斷：(1)+(2)+(3)；很可能診斷：(1)+(3)；可疑診斷：(1)+(2)。2014年IgG4-ROD的診斷標準與2011年IgG4-RD的診斷標準在以下幾方面有所區別：(1)更多的描述了眼眶癥狀，包括淚腺增大、三叉神經增粗或眼外肌增粗，或其他眶內組織增生性病變；(2)在IgG4-ROD中纖維化不是一項必須的診斷標準；(3)常可見到生發中心；(4)IgG4+漿細胞的絕對數量或者相對比例增加即可診斷，但絕對數量在每高倍鏡視野下要大于50個；(5)需要注意與其他疾病的鑒別診斷，包括：Sj?gren綜合征、淋巴瘤、結節病、Wegener肉芽腫、甲狀腺相關性眼病、IOI、眼眶感染性疾病。其中黏膜相關淋巴組織 (mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤也可見IgG4+細胞，需要仔細鑒別[27]。

4 IgG4-ROD的鑒別診斷難度大

IgG4-ROD的鑒別診斷涉及了大部分其他眼眶炎性疾病包括Wegener肉芽腫、結節病以及Sj?gren綜合征。約有31% Wegener肉芽腫患者符合IgG4-ROD的組織病理學診斷標準[28]。8%結節病患者有血清IgG4水平升高，并可累及眼眶、肺和淋巴結[29]。8% Sj?gren綜合征患者有血清IgG4水平升高，并可累及雙側唾液腺及淚腺[30]。

MALT淋巴瘤是眼眶最常見的淋巴增生性疾病，屬于非霍奇金淋巴瘤，惡性程度低，進展較慢，常局限于眶內，對放療較敏感[31]。兩項研究分別報道14%和11%的IgG4-ROD患者出現了眼眶淋巴瘤[10,16]，比例遠高于其他部位的IgG4-RD[32]。有報道說21例眼眶淋巴瘤患者表現為大量IgG4+漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+>40%[8,10,16,33-35]。IgG4-ROD導致淋巴瘤的機制可能是炎癥的慢性刺激導致了淋巴增生[9,10,34,36]，淋巴瘤可能起源于纖維化組織中的仍保留的淋巴濾泡細胞。

5 IgG4-ROD的治療爭議較大

由于IgG4-ROD的發病機制尚不清楚，目前對IgG4-ROD的治療只能局限于一些經驗性治療，延緩疾病進程。需要注意的是，在治療開始之前一定要排除惡性疾病的可能。和大多數自身免疫性疾病相同，IgG4-ROD的治療也包括激素治療、免疫抑制劑、放射治療和利妥昔單抗等[8,11]。一些回顧性研究、觀察研究、隨機臨床試驗等研究報道了不同治療方法療效的優劣。Sato等[10]觀察了3例IgG4-ROD患者，發現在疾病早期激素有顯著的療效，但在結節纖維化期，對激素療效不甚明顯，激素的劑量和使用時間要隨著病情的變化而變化。IgG4相關性胰腺炎的激素方案已經得到了專家的共識：初始口服劑量為0.6mg·kg/d，持續2～4wk；接下來隨著病情變化，每1～2wk劑量減少5mg/d[36]。然而約50%使用激素方案的IgG4-ROD患者癥狀將會復發[8]。最近一項研究表明類風濕因子陽性的IgG4-ROD患者使用激素治療后有很高的風險并發狼瘡[37]。目前對糖皮質激素使用的具體適應證、劑量、使用時間等治療方案仍存在較大的爭議，停藥后的頻繁復發以及副作用等諸多問題尚未得到解決。只有進行大樣本、前瞻性臨床隨機對照試驗才有可能解決上述問題。

如果對激素治療不敏感，可以使用其他方法來治療IgG4-ROD。研究顯示13例IgG4-ROD患者使用免疫抑制劑治療后，只有2例患者完全恢復，說明免疫抑制劑的療效有限[9]。Khosroshahi等[38]研究發現對激素和其他免疫抑制劑都無效的患者使用利妥昔單抗治療(兩次靜脈滴注，每次1 000mg，間隔15d)，90%患者臨床癥狀有所改善。另一項研究顯示8例IgG4-ROD患者使用放射治療，療效不一，5例完全恢復，2例部分恢復，1例放療后發生惡化[10]。目前IgG4-ROD的治療方法尚不統一，各種方式療效也不確定，國內外醫學界還沒有得出公認的有效治療方案。

6總結與展望

IgG4-ROD是一類新的自身免疫性疾病，以IgG4+漿細胞浸潤和血清IgG4濃度升高為特征，同時伴有因全身多器官的纖維化而發生腫大、結節性或增生性病變。臨床表現多樣，主要累及淚腺，全身癥狀多，好發于中年亞洲男性。診斷依靠IgG4-ROD的臨床表現、血液檢查和組織病理學檢查，鑒別診斷難度大。目前IgG4-ROD的治療方法爭議較大，缺乏對因治療，但隨著對IgG4-ROD發病機制研究的不斷深入，相信未來一定可以從病因入手，得到針對具體發病機制的對因治療方案。

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Current clinical research of immunoglobulin G4-related orbital disease

Yang Wang1, Hui-Fang Zhou2, Xian-Qun Fan2

Foundation item:National High Technology Research and Development Program(863 Program)(No.2015AA020311)

1Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China;2Department of Ophthalmology, Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China

Correspondence to:Xian-Qun Fan. Department of Ophthalmology, Ninth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200011, China.fanxq@sh163.net

Received：2016-01-08Accepted：2016-04-07

Abstract
?Immunoglobulin G4-related disease(IgG4-related disease) has received lots of attention in medical community as a recently recognized fibro-inflammatory condition. It is characterized by infiltration of IgG4-immunopositive plasmacytes and concentration of elevated serum IgG4. IgG4-related disease shows organ enlargement or nodular/hyperplastic lesions in various organs including the pancreas, hepatobiliary tract and orbit, which is called IgG4-related orbital disease. The diagnostic criteria for IgG4-related disease and IgG4-related orbital disease has recently been established, which is based on clinical, imaging and histopathologic features of the orbital lesions. Besides, attention should be drawn to the differentiation from other diseases. The treatment is empirical including corticosteroids, immunosuppressive drugs, radiotherapy, and rituximab. This article reviews clinical progression of IgG4-related orbital disease.

KEYWORDS:?immunoglobulin G4-related orbital disease;orbital disease;immunoglobulin G4-related disease;autoimmune disease

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.15

收稿日期：2016-01-08 修回日期： 2016-04-07

通訊作者：范先群，畢業于上海交通大學醫學院，博士，主任醫師，教授，博士研究生導師，研究方向：眼整形、眼眶病、眼腫瘤.fanxq@sh163.net

作者簡介：王洋，在讀博士研究生，研究方向：眼整形、眼眶病、眼腫瘤。

基金項目：國家高技術研究發展計劃(863計劃)(No.2015AA020311)
作者單位：
1(200011)中國上海市，上海交通大學醫學院；
2(200011)中國上海市，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院眼科