玻璃體腔注射雷珠單抗治療非AMD脈絡膜新生血管

李雨心，南新帥，聶　闖，胡蓮娜，羅　靈

?

·臨床報告·

玻璃體腔注射雷珠單抗治療非AMD脈絡膜新生血管

李雨心1，2，南新帥2，3，聶闖2，胡蓮娜2，羅靈2

Citation:Li YX, Nan XS, Nie C,etal. Clinical observation of intravitreal injection of Ranibizumab for choroidal neovascularization in patients with non- age-related macular degeneration.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):942-944

摘要

目的：臨床觀察雷珠單抗(ranibizumab)治療非年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)脈絡膜新生血管患者的療效。

方法：回顧性分析2011-07/2015-04間在我院玻璃體腔注射ranibizumab治療非AMD脈絡膜新生血管的療效及眼部與全身不良反應。治療前后均進行裂隙燈的檢查、最佳矯正視力的測定、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)、光學相干性斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)，治療后分別觀察注射次數及術前和術后(末次隨訪時)患者的最佳矯正視力、黃斑區1 mm直徑視網膜最大厚度。

結果：隨訪6mo～3a，治療后平均視力(4.77±0.24)與治療前(4.50±0.34)相比差異具有統計學意義(P<0.01)，黃斑區1mm直徑最大厚度(317.62±55.05μm)較術前(421.63±139.37μm) 相比差異具有統計學意義(P<0.01)。平均治療次數為2.6±1.3次?；佳壑委熀缶窗l生眼內炎、青光眼、視網膜脫離、葡萄膜炎等并發癥及全身不良反應。

結論：Ranibizumab治療非AMD脈絡膜新生血管有效、不良反應低。

關鍵詞：非年齡相關性黃斑變性；脈絡膜新生血管；抗血管內皮生長因子；治療；最佳矯正視力；黃斑厚度

引用：李雨心，南新帥，聶闖，等.玻璃體腔注射雷珠單抗治療非AMD脈絡膜新生血管.國際眼科雜志2016;16(5):942-944

0引言

抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物已經證實治療非年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)患者具有良好的安全性和低復發率，目前也有多項臨床試驗表明其在其他類型新生血管性疾病治療的有效性[1-2]，如對于病理性近視繼發脈絡膜新生血管(choroidal neurovascularization, CNV),多數研究表明視力預后優于正光動力治療(photodynamic therapy, PDT)[3-4]；對于脈絡膜骨瘤繼發CNV可明顯提高患眼視力，促使CNV病灶明顯萎縮[5]；玻璃體腔內注射雷珠單抗(ranibizumab)耐受性良好，眼內與全身不良反應的風險低。其主要眼內不良事件為眼部炎癥及一過性眼壓升高，但發生率較低[6-8]。這為非AMD的脈絡膜新生血管的治療提供了新思路。本文對我院行ranibizumab治療的非AMD伴有脈絡膜新生血管的眼底病患者進行臨床觀察并對療效進行分析。

1對象和方法

1.1對象選取2011-07/2015-04在我院就診非AMD患者22 例24眼，包括特發性CNV(中心性滲出性CNV)12例12眼、病理性近視繼發CNV6例6眼、多灶性脈絡膜炎繼發CNV1例2眼、外傷性黃斑病變繼發CNV1例1眼、脈絡膜骨瘤繼發CNV1例2眼、多發性點狀內層脈絡膜病變(PIC)繼發CNV1例1眼。其中男3例3眼，女19例21眼，右眼12眼，左眼12眼?；颊吣挲g18～69(平均39.5±15.5)歲。 初診時視力為3.8～5.0(平均 4.50±0.34)；平均黃斑區1mm直徑最大厚度為421.63±139.37μm；均為主訴視力下降、視物變形，散瞳后經眼底檢查、FFA、OCT 檢查發現眼底病中伴有脈絡膜新生血管的患者。排除中心性漿液性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、糖尿病黃斑水腫等不伴有新生血管性的眼底病，排除不能控制的高眼壓、典型青光眼視野缺損以及眼表炎癥、玻璃體積血、晶狀體嚴重混濁等疾病，避免干擾本研究的結果。所有患者治療前均未接受任何藥物、激光光凝術等其他眼科治療。本研究得到醫院倫理委員會的批準，全部患者均自愿同意并簽署知情同意書。

1.2方法治療前使用眼前節檢查角膜及前房，晶狀體有無混濁等情況、OCT測量黃斑區1mm直徑最大厚度、最佳矯正視力、眼壓?；颊呷∑脚P位，按照內眼手術標準常規消毒鋪巾,術前應用復方托吡卡胺滴眼液0.2mL散大術眼瞳孔，鹽酸奧布卡因滴眼液0.2mL表面麻醉，1g/L安爾碘溶液沖洗結膜囊。術眼顳下方角膜緣后4mm處睫狀體扁平部垂直于鞏膜進針，確認針頭位于玻璃體腔后，緩慢推注10mg/mL ranibizumab 0.5mg，術畢妥布霉素地塞米松眼膏涂于術眼，無菌紗布包眼?；颊咧委熀箅S訪6mo～3a觀察患者眼壓、角膜、房水、晶狀體、玻璃體和眼底，以及并發癥情況，包括前房炎性反應、角膜水腫、高眼壓等。

療效標準：最佳矯正視力檢查依據驗光儀測得的屈光度，給以相應的度數并配合國際標準E視力表得出最佳矯正視力；OCT 檢查以黃斑中心凹為中心進行水平和垂直掃描，隨訪中OCT 檢查確保治療前和隨訪過程中每次掃描于相同位置。自動獲取厚度值，對自動標記不正確者，則采用手動方式重新標定來獲得黃斑區1mm直徑最大厚度(視網膜內界膜到視網膜色素上皮層水腫最高點的連線的厚度)。在治療過程中，根據OCT判斷CNV是否活動(參考中國專家2013年AMD治療共識，制定CNV活動性病變標準:FFA檢查有新的CNV病灶、新的黃斑出血、OCT顯示視網膜內或下有積液、視網膜增厚或與病灶相關的視力下降 。再次治療標準：(1) 活動性病變有改善但仍持續存在；(2)病變改善，但又重新出現活動性病變[9]，采用按需給藥(pro re nata, PRN)的方式。

2結果

隨訪6mo～3a，治療后平均視力(4.77±0.24)與治療前(4.50±0.34)相比差異具有統計學意義(P<0.01)，黃斑區1mm直徑最大厚度(317.62±55.05μm)較術前(421.63±139.37μm) 相比差異具有統計學意義(P<0.01)。平均治療次數為2.6±1.3次。所有患者患眼眼壓始終低于21mmHg或不高于術前患眼眼壓，均未發生眼內炎、青光眼、視網膜脫離、葡萄膜炎等并發癥及全身不良反應。

選取PIC繼發CNV 1例患者ranibizumab治療前后眼底照相、眼底造影圖片及黃斑區OCT圖片進行對比顯示：治療后患眼黃斑區CNV病灶較治療前病灶顯著減??；治療5mo后黃斑區最大厚度(326μm)較第一次注射前黃斑區最大厚度(480μm)及第二次注射前黃斑區最大厚度(338μm)顯著降低(降低154μm及12μm)；第二次注射前黃斑區最大厚度(338μm)較第一次注射前黃斑區最大厚度(480μm)顯著降低(降低142μm),見圖1，2。

3討論

CNV具有復發的特點，所以需要重復進行抗VEGF治療。孫月明等[10]對隨訪12mo的31 例特發性CNV患者治療，平均注射次數為1.42±0.55次；范傳峰等[11]對隨訪12mo特發性CNV患者中期治療組(發病3～6mo就診)的ranibizumab注射次數為2.53±1.76次,早期組(發病3mo內就診)的注射次數為1.22±1.01次；Zhang等[12]發現隨訪20mo內病理性近視繼發CNV注射ranibizumab平均次數是3.2次;Ji等[13]發現隨訪6mo 61例病理性近視繼發CNV注射ranibizumab平均次數是1.9次。Chin-Yee等[14]回顧1046篇ranibizumab或貝伐單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration, wAMD)的臨床觀察文獻，同樣采用按需注射PRN的方法，第1a平均注射次數為5.6次，均較本研究平均治療次數(2.6±1.3次)多。與非AMD脈絡膜新生血管治療相比效果好及次數少可能原因為非AMD繼發CNV病灶滲漏、水腫比wAMD少，病灶面積比wAMD小[15]，以及與房水中VEGF濃度差異有關[16]，并且后者多與基因有關、病程長、病情反復、老年發病等[17-19]。

CNV不僅是wAMD的基本病理基礎[17]，也發生于多種眼底病，如特發性脈絡膜新生血管(中心性滲出性脈絡膜視網膜病)、多灶性脈絡膜炎、外傷性脈絡膜破裂、脈絡膜骨瘤、眼組織胞漿菌病，以及眼底血管樣條紋、病理性近視等。黃斑部CNV，引起反復出血、滲出直至瘢痕形成，是引發視力障礙的重要原因之一[18]。CNV生成的機制尚未完全闡明，Bruch膜的變化、基質金屬蛋白酶的活化、VEGF表達的變化是CNV發生早期的重要原因[19-20]。Ranibizumab是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，能與所有活性形式的VEGF-A結合，防止它們與 VEGFR-1 及VEGFR-2 結合，減少血管內皮細胞增殖和降低血管通透性，達到抑制脈絡膜新生血管的目的[21]。

圖1PIC繼發CNV患者治療前眼底造影及治療前后眼底照相圖片A:第一次注射前眼底造影；B:第一次注射前眼底照相；C:第一次注射后1mo眼底照相；↘示CNV。

圖2PIC并發CNV患者治療前后黃斑區OCT變化A:第一次注射前；B:第二次注射前；C:治療5mo。

總之，ranibizumab治療非AMD脈絡膜新生血管具有較好的療效、副作用少。對比文獻報道ranibizumab治療AMD的注射次數，具有注射次數少、復發少。本研究為回顧性分析，入組的病例數較少，未進一步按疾病的種類分類觀察，因此結果可能存在一定的偏倚，尚需大樣本的臨床對照研究，以便更加客觀地評價玻璃體腔注射抗VEGF藥物對于非AMD脈絡膜新生血管治療及預后效果。

參考文獻

1 Jeffrey SH,Brown D,Ciulla T,etal. Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to causes other than age-related macular degeneration:a phase I clinical trial.Ophthalmology2011;118(1):111-118

2 Ouhadj O,Degheb N,Idir S,etal.Intravitreal ranibizumab injection for the treatment of idiopathic choroidal neovascularisation in young patients.JFr0phtalmol2012；35(7):514-522

3 Vadala M,Pece A,Cipolla S,etal. Is ranibizumab effective in stopping the loss of vision for choroidal neovascularisation in pathologic myopia? A long-term follow-up study.BrJOphthalmol2011；95(5):657-661

4 Wu TT,Kung YH. The 12-month outcome of three consecutive monthly intravitreal injections of ranibizumab for myopic choroidal neovascularization.JOculPharmacolTher2012；28(2):129-133

5 Morris RJ，Prabhu VV，Shah PK，etal．Combination therapy of lowfluence photodynamic therapy and intravitreal ranibizumab for choroidal neovascular membrane in choroidal osteoma．IndianJOphthalmol2011；59(5)：394-396

6廖燕紅,易全勇,毛靜海，等.抗血管內皮生長因子球內注射治療特發性脈絡膜新生血管的療效觀察.現代實用醫學2014；26(10):1250-1251

7韓菲.Ranibizumab治療濕性年齡相關性黃斑變性的安全性分析.中華實驗眼科雜志2011；29(11):1036-1041

8章余蘭.中心性滲出性脈絡膜視網膜病變的治療.中華實驗眼科雜志2011；29(11):1046-1050

9中華醫學會眼科學分會眼底病學組.中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑.中華眼底病雜志2013；29(4):343-355

10孫月明,程育宏,張林，等.雷珠單抗治療I型和Ⅱ型特發性脈絡膜新生血管病變的療效.國際眼科雜志2015；15(7):1210-1213

11范傳峰.雷珠單抗眼內注射治療視網膜中央靜脈阻塞和特發性脈絡膜新生血管.山東大學2014

12 Zhang Y, Liu ZL, Zhang H.Observation of intravitreal injections of ranibizumab for myopic choroidal neovascularization in Chinese patient.IntEyeSci2015；15(3):381-385

13 Ji L, Lv W, Xiao Y.Therapeutic effect of intravitreal injections of ranibizumab for the treatment of macular choroidal neovascularization caused by pathological myopia.ExpTherMed2015;10(3):1121-1126

14 Chin-Yee D, Eck T, Fowler S，etal. A systematic review of as needed versus treat and extend ranibizumab or bevacizumab treatment regimens for neovascular age-related macular degeneration.BrJOphthalmol2015[Epub ahead of print]

15 Keane PA, Liakopoulos S, Chang KT,etal. Comparison of the optical coherence tomographic features of choroidal neovascular membranes in pathological myopia versus age-related maeular degeneration, using quantitative subanalysis.BrJOphthalmol2008;92(8):1081-1085

16 Tong JP, Chan WM, Liu DT,etal. Aqueous humor levels of vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor in polypoidal choroidal vasculopathy and choroidal neovascularization.AmJOphthalmol2006;141(3):456-462

17李娟,胡永華.年齡相關性黃斑變性的病因研究.國際眼科雜志2008;8(10):2102-2105

18朱潔,王雨生,惠延年,等.脈絡膜新生血管的生成和抑制.眼科新進展2004;24(1):57-60

19 Hartnett ME,Lappas A,Darland D,etal. Retinal pigment epithelium and endothelial cell interaction causes retinal pigment epithelial barrier dysfunction via a soluble VEGF-dependent mechanism.ExpEyeRes2003;77(5):593-599

20史亞波,羅靈,胡蓮娜,等.玻璃體腔注射Ranibizumab治療黃斑水腫的近期療效觀察.中國中醫眼科雜志2013;23(3):185-188

21姚燕鴻，張瓊，王玲.抗眼底新生血管藥物的研究進展.國際眼科雜志2010;10(5):901-903

Clinical observation of intravitreal injection of Ranibizumab for choroidal neovascularization in patients with non- age-related macular degeneration

Yu-Xin Li1,2, Xin-Shuai Nan2,3, Chuang Nie2, Lian-Na Hu2, Ling Luo2

Foundation item:National Natural Science Foundation of China (No. 81271016)

1Third Military Medical University, Chongqing 400038, China;2Department of Ophthalmology, the 306thHospital of People’s Liberation Army, Beijing 100101, China;3Anhui Medical University, Hefei 230032, Anhui Province, China

Correspondence to:Ling Luo. Department of Ophthalmology, the 306thHospital of People’s Liberation Army, Beijing 100101, China. ling.luo@hotmail.com

Received：2016-01-26Accepted：2016-04-13

Abstract

?AIM:To observe the clinical therapeutic efficacy and safety of intravitreal injection of Ranibizumab for choroidal neovascularization(CNV) in patients with non age-related macular degeneration(non-AMD).

?METHODS:Continous cases that had been diagnosed as CNV in non-AMD patients from July 2011 to October 2015 and accepted intravitreal injection of ranibizumab were retrospective analyzed for the efficacy and systemic adverse reactions. The slit lamp examination, best-correct visual acuity(BCVA), fundus fluorescein angiography(FFA) and optical coherence tomography(OCT) were conducted before and after treatment. the injection number, BCVA and the central macular thickness(CMT) within diameter of 1mm at macula before and after treatment were observed.

?RESULTS:The follow-up duration was 6mo to 3a in total 22 patients with 24 eyes. The BCVA was 4.50±0.34 at baseline and was improved significantly to 4.77±0.24 after treatment(P<0.01). Mean CMT decreased from 421.63±139.37μm at baseline to 317.62±55.05μm at the final follow-up(P<0.01). The average injection number was 2.6±1.3. None ocular complications and systematic side effects were observed in all cases, such as endophthalmitis, glaucoma, retinal detachment or uveitis.

?CONCLUSION:The intravitreal injection of ranibizumab for CNV in non-AMD patients is effective with few side effects.

KEYWORDS:?non age-related macular degeneration;choroidal neovascularization;anti-vascular endothelial growth factor;treatment;best-correct visual acuity; central macular thickness

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.38

收稿日期：2016-01-26 修回日期： 2016-04-13

通訊作者：羅靈，博士，副教授，副主任醫師 ，研究方向：脈絡膜新生血管疾病的臨床與基礎研究. ling.luo@hotmail.com

作者簡介：李雨心，在讀本科生。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No. 81271016)
作者單位：
1(400038)中國重慶市，解放軍第三軍醫大學；
2(100101)中國北京市，解放軍第306醫院眼科；
3(230032)中國安徽省合肥市，安徽醫科大學