糖尿病黃斑水腫的治療進展

寇　豆，郝曉琳，張仲臣

?

·文獻綜述·

糖尿病黃斑水腫的治療進展

寇豆1，2，郝曉琳2，張仲臣2

Citation:Kou D, Hao XL, Zhang ZC.Treatment progress of diabetic macular edema.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):864-868

摘要

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種嚴重的致盲性眼病，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)可發生在DR的任一時期，常常引起不易逆轉的視力喪失，隨著發病機制研究的不斷深入，在運用傳統激光治療的同時，新興的抗炎、抗VEGF藥物治療已取得很大進展，微創技術的革新為手術治療亦提供更大便利，多種治療方式的聯合應用，也成為治療的主要趨勢。我們對目前DME的主要治療進展進行綜述。

關鍵詞：糖尿病黃斑水腫；激光治療；抗VEGF治療；抗炎治療;手術治療；聯合治療

引用：寇豆，郝曉琳，張仲臣.糖尿病黃斑水腫的治療進展.國際眼科雜志2016;16(5):864-868

0引言

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是指高血糖致眼底微血管病變，造成視網膜功能障礙，是糖尿病(diabetic mellitus，DM)最常見、最嚴重的并發癥之一，也是大多數發達國家重要的致盲性眼病[1]，傳統的經典理論認為在糖尿病過程中，高血糖導致全身各組織器官微血管發生病變，毛細血管(Cap)周細胞選擇性的丟失，微血管瘤形成，Cap基底膜增厚，緊密連接的完整性破壞，導致血-視網膜屏障(BRB)功能障礙，在這一過程中氧化應激損傷、血管內皮生長因子以及炎癥改變參與其中，造成Cap閉塞及非灌注區、新生血管形成纖維增殖，繼發了糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的發生，從而導致患者視力的下降[2]。

DME是導致DR視力下降的主要原因，表現為視覺最敏感的黃斑區外叢狀層的液體異常積聚。視網膜同時存在兩種血-視網膜屏障：內屏障(由視網膜毛細血管內皮細胞間的閉合小帶和壁內周細胞形成)和外屏障(由視網膜色素上皮層和其間的閉合小帶構成)，視網膜此內外屏障的排水功能，對阻止血漿等液體成分滲入、積聚在視網膜神經上皮層下，起到了極為重要的作用。Noma等[3]通過研究發現多種炎癥因子的綜合作用，誘導血管通透性的增加，導致血-視網膜屏障破壞，從而發生DME，這些患者玻璃體中的血管內皮生長因子(VEGF)、可溶性血管內皮生長因子受體2(sVEGFR-2)、可溶性細胞間粘附分子1(sICAM-1)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)和 PTX3 (pentraxin ptx3)的水平明顯升高。正是對DME發病機制研究的不斷深入，越來越多針對炎癥因子的藥物正逐漸應用于臨床。我們對目前DME的主要治療進展進行綜述。

1激光光凝治療

激光光凝是治療DME的傳統方法，可能的機制在于：(1)激光的光熱效應破壞了部分耗氧量很高的視網膜光感受器色素上皮復合體，由耗氧較少的膠質細胞代替，使外層視網膜耗氧減少； (2)同時光凝使視網膜和脈絡膜產生多數散在粘連，可使由于水腫而脫離的視網膜感覺層更靠近脈絡膜毛細血管，使內層視網膜得到豐富的血液供應，緩解缺氧狀態，由此導致激光治療區內視網膜的氧含量比未治療區高,引起視網膜小動脈自主調節性收縮，小靜脈擴張緩解，滲透壓促使水分反流回血管，減輕組織水腫[4]。(3)光凝使深層毛細血管閉塞，從而減少了由毛細血管滲漏所致的視網膜水腫；(4)光凝封閉毛細血管無灌注區，減少因缺血、缺氧而產生的新生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，以預防新生血管的形成，加重血管滲漏；(5)光凝斑在黃斑中心凹和受累視網膜之間形成一道屏障，以阻止毛細血管滲出的液體和出血進入黃斑中心凹，從而減少和預防DME的形成[5]。早在1985年，美國國立眼科研究所資助下成立的DR研究組(DRS)和DR早期治療研究組(ETDRS)經過多年研究，已將其確立為治療的金標準。

激光視網膜光凝術有三種方式：全視網膜光凝、局部光凝和格柵樣光凝。 其中局部光凝和格柵樣光凝主要用于 DME的治療。局灶性光凝主要針對局部黃斑水腫，微血管瘤是滲漏的主要來源，采用氬綠和氪紅激光，對距離中心凹500～3 000μm范圍內的、所有引起視網膜增厚或滲出的微血管瘤或微血管瘤群進行焦點光凝。格柵樣光凝主要針對彌漫黃斑水腫，由于視網膜色素上皮屏障受損，導致后極部毛細血管大片彌漫滲漏區，常表現為黃斑囊樣水腫，采用氪黃或氬綠激光對黃斑中心凹500μm的區域做2～4排環形或“C”形激光光凝。齊慧君等[6]通過回顧觀察DME患者97例133眼,其中局限水腫92眼(采用直接光凝),彌漫性水腫41眼(采用格柵樣光凝)的光凝效果，結果經統計發現：激光光凝術后視力提高2行以上者占16.5%，視力不變者占67.7%，可見激光只能使大多數患者視力保持穩定，只有少數局部黃斑水腫患者視力得到提高,這與目前的研究結果一致，Mrugacz等[7]通過對90例180眼DME患者研究發現，激光治療并不能給病程超過10a的糖尿病患者帶來預期的效果。

雖然激光光凝治療有其無法取代的優勢，但畢竟損傷了視網膜結構，可造成視野缺損、視網膜下纖維化和脈絡膜新生血管等副作用[8]，由于黃斑區結構特殊，Lundberg等[9]發現DME患者焦點或網格激光治療后黃斑區視網膜血管管徑降低，黃斑缺血加重，Pearce等[10]則報道了激光治療后患者閱讀速度降低，考慮與視網膜對比敏感度下降有關。微脈沖激光是近年來研究的熱點，微脈沖二極管激光閾下視網膜光凝治療DME的開展，可明顯改善患者預后，減少以上并發癥的發生[11]。

2抗VEGF藥物治療

VEGF是血管內皮細胞生長因子的英文縮寫，又叫血管滲透性因子，是一種高度特異的血管內皮細胞有絲分裂素，VEGF分子家族有7個成員，包括VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長因子(PIGF)， 其中VEGF-A最具活性，共存在4種亞型：VEGF-121、165、189、206，在人體中VEGF-165是表達最多的亞型之一，能直接作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞的增殖、增加血管通透性[12]。

抗VEGF藥物通過阻止VEGF與其特異性受體(VEGF receptor，VEGFR)結合的跨膜級聯反應從而抑制新生血管生成及血管滲漏，治療脈絡膜視網膜血管疾病即DME。目前應用的抗VEGF藥物主要有：哌加他尼鈉(pegaptanib)、雷珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、阿柏西普(aflibercepe)和我國自主研發的康柏西普。

2.1哌加他尼鈉哌加他尼鈉(pegaptanib)是Eyetech公司研發的小分子干擾RNA類抗VEGF制劑，可特異性結合VEGF165，2004年批準在美國上市，是最早獲批用于眼科的抗VEGF藥物。

Ishibashi等[13]報道了pegaptanib治療DME的日本Ⅲ期臨床研究，將 243例DME患者隨機分為pegaptanib組和假注射組，6wk接受一次治療，在前24wk的雙盲階段對有效性進行了評估，之后開放標簽持續到54wk并對安全性進行評估，結果顯示24wk后經ETDRS視力表視敏度較基線提高10個以上，pegaptanib組為20.3%，假手術組為5%，不良反應主要是和注射程序相關的輕度或中度眼部不適。 Sivaprasad等[14]的研究結果與其一致，可見pegaptanib治療DME療效確切，患者有很好的耐受性。但是由于pegaptanib為單純抗VEGF 165，對VEGF的其他異構體無效，近些年已較少使用，有被取代的趨勢[15]。

2.2雷珠單抗雷珠單抗(ranibizumab)是Genentech公司利用基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF抗體的Fab片段，能廣泛結合VEGF-165及其他所有VEGF-A亞型，自2006年在美國上市以來，已成為目前應于最為廣泛、循證醫學證據都較為完善的藥物[16]。

RISE和RIDE研究是兩組平行一致的多中心、隨機、雙盲、假注射對照臨床試驗，增大樣本量并延長隨訪時間到48mo，在RISE研究中，假注射組、0.3mg ranibizumab組和0.5mg ranibizumab組BCVA提高≥15個字母的比例分別為18.1%、44.8%、39.2%，在RIDE研究中這一比例分別為12.3%、33.6、45.7%。結果證實ranibizumab能迅速減輕黃斑水腫，提高DME患者的視力[17]。Leicht等[18]發現其在減輕黃斑水腫的同時對微血管瘤也有作用，使用ranibizumab后微動脈瘤的總體數量減少。但是對于合并黃斑缺血的DME患者，使用ranibizumab無法改善視功能，Douvali等[19]將49例ME患者，根據熒光素血管造影黃斑缺血情況分為兩組：非缺血組(n=32)及缺血組(n=17)ranibizumab治療后6mo發現，非缺血組視力(VA)和黃斑中心凹厚度(CFT)有顯著改善，而缺血組在隨訪的6mo里CFT有明顯降低，而VA的改善無統計學意義。

Yanagida等[20]則對ranibizumab治療DME的全身安全性進行了評估，共納入患者2459例，對腦血管意外，心肌梗死，血管性死亡風險率，和總死亡率進行薈萃分析顯示：總死亡率在大量使用ranibizumab時增加，并且表現出明顯的劑量依賴性，而處方劑量的ranibizumab并沒有這種趨勢，所以只要患者全身血管條件允許，ranibizumab治療DME就是安全的，但是高風險或者密集的患者其安全性有待進一步評估；Chan等[21]報道了大劑量(2mg)的ranibizumab雖能使視網膜下積液(SRF)更快的減少和消退，但有增加RPE撕裂的風險，導致視網膜色素上皮脫離； Al-Abdullah等[22]亦指出即使處方劑量的使用ranibizumab，但在較高的注射次數下，仍有增加持續性術后高眼壓的風險。由此可見，使用ranibizumab時要綜合考慮，結合患者全身情況，嚴格掌握使用指征。

2.3貝伐單抗貝伐單抗(bevacizumab)也是由Genentech公司利用基因工程開發的人源化單克隆抗VEGF的全長片段，可與所有 VEGF-A受體結合區域相結合，阻止VEGF-A與其受體相互作用，從而使內源性VEGF的生物活性失效[23]，由于較ranibizumab增加了抗體分子上的Fc片段，半衰期更長，允許更長的注射間隔，故而減少了注射量和注射次數[24]。Yuksel等[25]通過對頑固性DME患者使用bevacizumab(IVB)后視功能和視網膜厚度的觀察，證明了IVB的安全及有效性。有研究顯示：玻璃體腔注射bevacizumab后，血清平均IMA和VEGF水平明顯降低，故其對全身的影響仍有待進一步研究[26]。目前bevacizumab還未批準用于眼科臨床，只是作為超適應證用藥來治療新生血管性眼病[27]。

2.4阿柏西普阿柏西普(aflibercepe，trap-Eye)由 Regeneron 公司研發的由人VEGF受體胞外區序列與人免疫球蛋白G(IgG)Fc片段融合形成的重組蛋白，幾乎可廣譜結合并中和VEGF家族所有成員。該藥已于2011-11-18被美國FDA批準上市，目前正在進行Ⅲ期臨床研究[28]。Stewart等[29]研究發現玻璃體腔內注射aflibercept后血漿VEGF濃度下降，且臨床的作用時間一般持續超過4wk后，由于Fc片段分解后可擴展至全身，因此有證據顯示可表現出小的毒性。

2.5康柏西普康柏西普(Conbercept，KH902)是一種VEGFR-1與VEGFR-2決定簇與人免疫球蛋白Fc片段基因重組的高親和力融合蛋白。該藥物通過結合VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體激活，比單克隆抗體和內源性VEGFR對VEGF-A的親和力更強，目前已經公布對新生血管性AMD的Ⅰ期(Hope Study)及Ⅱ期(Aurora Study)臨床試驗數據[30]。

3抗炎治療

目前較為常用的主要有曲安奈德(TA)及地塞米松。治療機制可能是糖皮質激素可抑制花生四烯酸途徑起到抗炎作用、下調VEGF的表達，抑制眼內新生血管、促進血-視網膜屏障功能恢復等綜合作用，減輕黃斑水腫。但由于糖皮質激素全身應用副作用較大，而玻璃體腔注射的劑量僅為全身用藥的1/200，因此目前主要采用局部給藥方式。

崔鋼峰等[31]將52例52眼行4mg(0.1mL)TA玻璃體腔注射，黃斑水腫在治療后3d起開始消退，62%(32眼)在2～3wk后吸收、局部變平或完全平復，75%(39眼)4～6wk后吸收，65%(34眼)4～6wk經FFA檢查無熒光素滲漏或滲漏明顯減輕, 13例患者在治療6mo后水腫加重，重復TA注射后減輕，治療后眼壓增高(20～30mmHg)者占17%(8眼)，可見玻璃體腔注射TA可以在短期內加速視網膜下液的吸收，治療DME。由于需要重復給藥， Allergan公司由此開發了0.7mg地塞米松玻璃體內植入物—Ozurdex，此制劑植入玻璃體腔后可緩慢釋放地塞米松，已被美國FDA批準用于DME的治療。Medeiros等[32]對58例由于DME引起視敏度下降的難治性黃斑水腫患者，行玻璃體腔注射地塞米松緩釋制劑Ozurdex進行了回顧研究，患者的平均黃斑中心凹厚度(FT)基線543.24±156.51μm，1mo后降至346.82±123.74μm,3mo后341.12±129.64μm,6mo后這一數據輕度增加到420.16±152.15μm, 基線最佳矯正視力 BCVA為0.66±0.36，1mo后為0.52±0.32,3mo后為0.44±0.27,6mo為0.51±0.31,可見玻璃體腔注射地塞米松緩釋制劑治療反復難治性黃斑水腫安全有效且維持時間較長。

由于糖皮質激素可引起高眼壓、白內障等副作用，并且對患者眼血流動力學造成影響，可能加重DME患者黃斑缺血的發生：Anayol等[33]利用彩色超聲多普利觀察到4mg/0.1mL IVTA增加DME患者眼動脈(OA)的收縮期峰值流速(PSV)，降低視網膜中央動脈(CRA )PSV，這與Shahin等[34]研究的結果一致，玻璃體腔內注射TA對眼血流動力學有顯著影響。Sonoda等[35]通過觀察TA對DME患者脈絡膜厚度的變化，對可能的原因做了大膽推測，指出由于激素的敏感性發生變化導致脈絡膜厚度降低。這些均在一定程度上限制了其臨床應用。

4手術治療

包括單純玻璃體切割術以及玻璃體切割聯和內界膜剝離術等。其機制可能由于房水替代了切除的玻璃體，清除炎癥能力增加，同時液體的流動性及彌散性增加，視網膜聚集的液體進入了玻璃體腔，以及解除黃斑切線方向牽拉等方面減輕黃斑水腫。然而對于手術效果各家則報道不一。

何建忠等[36]共納入DME患者16例16眼，行玻璃體手術聯合內界膜剝離，手術后視力提高2行及以上11眼(68.8%)，黃斑水腫明顯消退15眼(83.3%)。結果顯示應用玻璃體切割聯合內界膜剝離能有效治療DME。然而Simunovic等[37]系統回顧和分析單純玻璃體切除術治療DME的有效性和有效性，共納入11項符合標準的研究(其中7項將玻璃體切除術與假治療、激光治療、玻璃體腔注射皮質類固醇的治療效果進行了比較，4項將玻璃體切除聯合內界膜剝除術與單獨玻璃體切除術的療效進行了比較)，薈萃分析發現，很少有證據支持玻璃體切除術對DME患者的玻璃體黃斑牽引有干預措施，即使玻璃體切除術在6mo時的效果明顯優于激光治療，但在12mo內沒有這樣的效果。此外，沒有證據表明玻璃體切除術比激光治療存在明顯優越性。可見在使用手術治療時要結合患者的情況，選擇治療時機及手術方式。

5聯合治療

近年來，多項研究在探索DME治療新藥研發的同時，亦有強調聯合治療的趨勢，大量臨床研究表明，聯合治療可以減少單藥劑量及注藥次數、降低光凝能量,減輕對視網膜的損傷,減少并發癥,從而保護視網膜功能。包括抗VEGF藥物聯合抗炎藥物或聯合激光光凝,抗炎藥物聯合激光光凝等。

Liu等[38]對玻璃體腔單獨注射bevacizumab(IVB)與玻璃體腔注射bevacizumab聯合曲安奈德(IVB/IVT)治療DME的效果進行了Meta分析，共納入6個隨機對照試驗，這項薈萃分析顯示IVB單獨和聯合IVB/IVT改善視力是同樣有效的，在一定程度上，IVB/IVT結合治療，在降低CMT 的同時可減少bevacizumab注藥次數。陳靜等[39]則探討了玻璃體腔注射兩種抗VEGF藥物(bevacizumab、ranibizumab)聯合激光光凝治療DME的有效性，共納入 DME患者60例96眼，按治療方法分為A組(單純光凝)、B組(1.5mg bevacizumab+激光光凝)、C組(0.5mg ranibizumab+激光光凝)，觀察三組治療前、治療后1、3、6mo的最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(IOP)、黃斑中心凹厚度(CMT)、視網膜新生血管(RNV)滲漏面積和視網膜電圖(ERG)的變化,結果發現B、C組光凝能量明顯低于A組；各時間點BCVA、CMT及RNV消退率均優于A組,尤其是C組；最終ERG b波振幅高于A組,降低幅度小于A組。可見，抗VEGF藥物聯合激光治療，可降低光凝所需能量,減輕對視網膜的損傷,減少并發癥,延遲RNV的復發時間。孟晶等[40]評價了玻璃體腔注射TA聯合激光治療的效果，共納入DME患者31例31眼，分為對照組(單純光凝)16例16眼、聯合組(TA聯合光凝)15例15眼，結果發現聯合組最佳矯正視力(BCVA) 高于對照組；視網膜新生血管(RNV)滲漏面積小于對照組；黃斑中心區視網膜厚度(CMT)值低于對照組；并且聯合組所需激光能量低于對照組，可見璃體腔注射TA聯合激光光凝治療也可以降低激光所需能量，減輕黃斑水腫，提高視力。這些研究均提示，DME的聯合治療可能優于單一治療，但最佳的聯合方案及治療標準仍需更大樣本的臨床試驗進一步驗證。

6小結

目前有關DME的治療方法很多并且各有利弊，雖然激光是治療的金標準，但畢竟損傷了視網膜結構，有降低患者閱讀速度等副作用；抗VEGF藥物的研發在一定程度為DME導致的視力喪失帶來了光明前景，但目前為止我們對該藥的治療療程并沒有明確的答案，仍需考慮長期用藥帶來的治療負擔，況且人體需要生理劑量的VEGF藥物，將其完全抑制也并不可取；抗炎藥物可影響視網膜血流并使患者眼壓升高也是我們不能忽視的；像DME的發病機制一樣，DME的治療也是一個多途徑、多系統的工程，故而越來越多的學者傾向于聯合治療，所以綜上所述：DME的優化合理治療是針對各個發病環節的綜合治療,這也將成為未來DME治療的趨勢。

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Treatment progress of diabetic macular edema

Dou Kou1,2, Xiao-Lin Hao2, Zhong-Chen Zhang2

Foundation item:2014 Medical and Health Research Project of China Aerospace Science & Industry Corp (No.2014-LCYL-006)

1Grauduate School of Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, Liaoning Province, China;2Department of Ophthalmology, the Central Hospital of China Aerospace Corporation, Beijing 100049,China

Correspondence to:Zhong-Chen Zhang. Department of Ophthalmology, the Central Hospital of China Aerospace Corporation, Beijing 100049,China. zyc0710337@sohu.com

Received：2016-01-13Accepted：2016-04-07

Abstract
?Diabetic retinopathy(DR),which can cause blindness, is a serious eye diseases. Diabetic macular edema(DME), often causes irreversible vision loss, can occur in any period of DR. The treatment of DME, including laser photocoagulation, anti-inflammatory therapy, anti-VEGF therapy and surgical treatment have made great progress in recent years as the researches on the pathogenesis deepening. The innovation of minimally invasive technique also proved the surgical treatment more convenience. The joint application of a variety of treatments, also become the main trend of treatment. A review of the present status and progress of the treatment was made in this paper.

KEYWORDS:?diabetic macular edema；laser photocoagulation；anti-VEGF therapy；anti-inflammatory therapy；operative treatment；combined treatment

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.18

收稿日期：2016-01-13 修回日期： 2016-04-07

通訊作者：張仲臣，碩士研究生，主任醫師，碩士研究生導師，主任，研究方向：白內障、青光眼、眼外傷.zyc0710337@sohu.com

作者簡介：寇豆，錦州醫科大學在讀碩士研究生，研究方向：白內障、青光眼、眼外傷。

基金項目：中國航天科工集團公司2014年醫療衛生科研項目(No.2014-LCYL-006)
作者單位：
1(121001)中國遼寧省錦州市，錦州醫科大學研究生學院；
2(100049)中國北京市，航天中心醫院眼科