從痰濕體質角度探討高同型半胱氨酸血癥的防治

姚海強　李玲孺　王　濟　鄭亞琳　孫冉冉　趙時鵬　李長明　武彥伶　王　琦

從痰濕體質角度探討高同型半胱氨酸血癥的防治

姚海強李玲孺王濟鄭亞琳孫冉冉趙時鵬李長明武彥伶王琦

高同型半胱氨酸血癥與多種慢性疾病密切相關，并且是動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素。文章從中醫體質學的角度對高同型半胱氨酸血癥與痰濕體質共同的遺傳及環境等影響因素，以及氧化應激、胰島素抵抗等共同的病理機制進行探討，論述痰濕體質是高同型半胱氨酸血癥的發病土壤，并提出可從中醫體質學及調整痰濕體質的角度入手，為高同型半胱氨酸血癥的治療以及其并發癥的預防提供新的視角和切實可行的干預措施。

高同型半胱氨酸血癥； 中醫體質； 心腦血管疾病

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是體內3種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環和半胱氨酸代謝的重要中間產物，正常空腹狀態下Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L，由于遺傳性或獲得性因素使得Hcy濃度持續高于正常值，即稱為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。近年來大量研究證實，Hcy水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經系統退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化及慢性腎病等疾病高度相關，HHcy是動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素［1］。然而關于HHcy的治療，目前西醫主要通過使用葉酸、維生素B6、維生素B12或甜菜堿等。但是進一步調查研究顯示，用這些藥物雖然可降低患者血漿Hcy濃度，然而并不能減少腦卒中及冠心病的復發和死亡［2］。還有研究表明，葉酸用量超過1 mg/d會引起與維生素B12缺乏有關的神經病變，包括癡呆、感覺異常及共濟失調等［3］。所以西藥降低血漿Hcy濃度對于防治缺血性血管疾病的近期療效和遠期效果尚未確定。

中醫體質學中體質的概念是指在人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎上所形成的形態結構、生理功能和心理狀態方面綜合的、相對穩定的固有特質［4］。從中醫體質學的視角亦可對HHcy的病因病機進行新的闡釋，本文茲從影響因素、致病機制等方面對痰濕體質與HHcy之間的相關性進行探討，并提出從干預痰濕體質的角度為HHcy的防治提供新的思路及手段。

1　痰濕體質與高同型半胱氨酸血癥有相似的影響因素

1.1遺傳因素

體質的形成與遺傳因素關系密切，稟賦遺傳論為中醫體質學四大基本原理之一，認為稟賦遺傳是決定體質形成和發展的主要內在因素，不同個體的體質特征分別有著各自不同的遺傳背景，這種由遺傳背景所決定的體質差異是維持個體體質特征相對穩定性的一個重要因素［4］。如元代醫家王珪《泰定養生主論》道：“父母俱有痰疾，我稟此疾，則與生俱生也。”［5］又如陳修園《醫學實在易·素盛一條》所論：“素稟之氣，由于先天。”“大抵素稟之盛，從無所苦，惟是濕痰頗多。”［6］則可知痰濕體質的形成與先天稟賦密切相關，若父母體質痰濕壅盛，則亦可影響后代從而具有痰濕體質的傾向，表現出一定的遺傳因素影響。

而HHcy的發病與遺傳因素亦有著顯著的相關性，同型半胱氨酸代謝途徑中的關鍵酶基因突變是其發生的重要遺傳因素之一。比如在Hcy的代謝過程中亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）常于C677T點發生基因突變，導致血液葉酸濃度和紅細胞數降低，從而造成血漿Hcy濃度升高［7］。另外先天性胱硫醚縮合酶（cystathionase，CBS）缺陷癥或胱氨酸尿癥純合子表現為CBS嚴重缺乏，影響Hcy轉硫化途徑的代謝，從而亦可引起Hcy濃度升高［8］。甲硫氨酸合成酶（methioninesynthase，MS），可催化同型半胱氨酸再甲基化合成甲硫氨酸，MS基因編碼區域有33個外顯子和32個內含子，不同位點的突變皆可對MS的功能造成影響，從而導致Hcy的代謝障礙而含量升高而引發HHcy［9］。故而可知痰濕體質與HHcy皆與遺傳因素密切相關，符合中醫體質學的稟賦遺傳論原理。

1.2環境因素

環境制約論為中醫體質學的基本原理之一，認為生活條件及飲食構成對體質的形成具有重要的影響。除先天遺傳因素以外，后天的飲食起居以及地理氣候等因素皆可對體質的形成起到一定的作用。若嗜食膏粱厚味、油膩腥膻，致水液內停而釀濕生痰，易形成以黏滯重濁為主要特征的痰濕體質。《素問·奇病論》曰：“肥者令人內熱，甘者令人中滿”，《素問·痹論》所載：“飲食自倍，腸胃乃傷”，又如沈金鰲《雜病源流犀燭》：“由于脾胃寒濕生痰，或飲啖過度，好食油面豬脂，以致脾氣不利，壅滯為痰。”［10］由于飲食不節，痰濕凝滯，進而導致脾失健運不能升清降濁，造成體內水液代謝的失調，而導致痰濕體質的形成。

現代研究表明飲食偏嗜亦可引起HHcy，過多攝入高動物蛋白飲食，由于其甲硫氨酸含量較高故而可引起Hcy水平升高。而經常攝入低蛋白飲食以及富含膳食纖維的水果蔬菜，則可顯著降低高血清Hcy水平，大魚大肉和肥甘厚味可導致對葉酸、維生素B6、維生素B12的相對攝入不足，近年來實驗和臨床研究均發現營養因素與HHcy發病密切相關，此亦正符合中醫體質學環境制約論的原理。

2　痰濕體質是高同型半胱氨酸血癥的病理基礎

2.1痰濕體質及HHcy與氧化應激密切相關

通過檢測HHcy患者氧化應激指標水平，顯示HHcy患者血漿Hcy與丙二醛（malondialdehyde，MDA）呈正相關，與谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、對氧磷酯酶 1（paraoxonase，PON1）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、一氧化氮（nitric oxide，NO）呈明顯負相關［11］。由于Hcy在氧化過程中產生過多的過氧化物及活性氧，損傷NO/L-精氨酸系統，并直接抵制抗氧化酶活性，從而增強氧化應激，并降低抗氧化能力。前期研究表明痰濕體質與氧化應激關系密切，痰濕體質相關基因及單核苷酸多態型篩選研究結果顯示“PPARGC1A”是入選基因之一，PPARGC1A是PPARγ的協同因子，調節糖脂代謝，而其他候選基因如FADS3是脂肪酸去飽和酶，具有氧化還原酶活性，PPARGC1A本身也與脂肪酸氧化密切相關，為其與氧化應激之間密切相關提供了有力證據［12］，說明痰濕體質具有氧化應激的分子特征，氧化應激現象在痰濕體質未病狀態下即存在［13］。

2.2痰濕體質及HHcy與胰島素抵抗密切相關

研究證實HHcy可通過在脂肪組織中誘發內質網應激從而促進胰島素抵抗（insulin resistance，IR）［14］。然而前期研究表明IR與痰濕體質密切相關［15］，痰濕壅盛型高血壓患者較其他證型有著更明顯的IR［16］，2型糖尿病及其前期皆與痰濕體質關系密切［17］，雖然中醫辨證分析IR具有不同的證型，然而脾虛痰濕貫穿IR病理過程的始終。此外通過流行病學調查發現與IR相關的疾病，諸如糖尿病、腦中風、高血壓、冠心病等疾病皆與痰濕體質密切相關［18］，亦可反證痰濕體質與IR具有一定的相關性。

綜上可知，HHcy與痰濕體質皆與氧化應激及胰島素抵抗密切相關。根據中醫體質學“體病相關”原理并結合前期研究可知痰濕體質代謝紊亂性疾病，由此可推論痰濕體質或為HHcy的病理基礎。

3　從中醫體質角度探討高同型半胱氨酸血癥的防治

HHcy可影響凝血功能導致血栓形成，并可損傷血管內皮，引起脂質過氧化進而導致冠狀動脈粥樣斑塊的形成，可引起冠脈狹窄甚至閉塞。中醫認為HHcy的病機主要為臟腑功能失調、氣血循行不暢、津液運化障礙，導致痰濁內停，并進而可致瘀血阻滯。經研究發現冠心病痰瘀互阻型患者Hcy水平高于氣滯血瘀型和心虛血瘀型，故而可由此推論Hcy水平升高與痰濁有關［19］。并且臨床中通過運用化痰祛瘀治法對HHcy的證治取得一定的療效，如運用瓜蔞薤白半夏湯、半夏白術天麻湯、黃連溫膽湯等方劑治療HHcy并發冠心病、高血壓等疾病，可有效降低Hcy，更可反證HHcy與痰濕病理因素關系密切，從而為從痰濕體質角度論治HHcy提供了實踐依據。

然而目前中醫藥對 HHcy的治療，多僅是局限在與HHcy相關的疾病的證治，缺乏對HHcy自身的主導病機的深層認識，并亟需制定針對HHcy特異性的治療方案，并且對于HHcy尚未并發心腦血管諸疾病的早期階段，亦缺乏有效的防治措施。以上從中醫體質學的角度進行分析可知，HHcy與痰濕體質密切相關，并且在一定程度上又與血瘀體質相關，故而可從調整偏頗體質的角度入手對HHcy進行治療，并且在HHcy尚未并發其他疾病的初期，通過調體干預而防范于未然，體現中醫體質學未病先防、欲病早治、既病防變，“三級預防”體系的優勢［20］，可大范圍地實現對HHcy的篩查預警，并為其并發癥的防治提供有效的早期干預方案，為踐行中醫“治未病”的學術理念提供切實可行的措施。

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（本文編輯：韓虹娟）

R259

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.06.020

國家自然科學基金（81030064）；北京中醫藥大學在讀研究生項目（2015-JYB-XS006）；北京中醫藥大學中青年教師項目（2015-JYB-JSMS005、2015-JYB-JSMS004）

100029 北京中醫藥大學基礎醫學院［姚海強（博士研究生）、李玲孺、王濟、孫冉冉、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦］；首都醫科大學中醫藥學院（鄭亞琳）

姚海強（1986-），2013級在讀博士研究生。研究方向：體質分類與體病相關機制研究。E-mail：simonyhq@yeah.net

王琦（1943-），碩士，國醫大師，教授。研究方向：中醫體質學、中醫原創思維、中醫男科學。E-mail：wangqi710@126.com

2015-10-29）