環境激素與肥胖

劉安立

低劑量環境化學物質會引起動物增重。同樣的現象是否發生于人體？要回答這個問題頗難。

2005年，美國華盛頓州州立大學科學家麥克·斯金勒的團隊發布了一個令人不安的觀察結果：暴露于一種高劑量常用殺蟲劑中的懷孕母鼠，所生雄鼠成年后的精子計數低。如果這些雄鼠讓母鼠成功受孕，后者所生雄鼠成年后的精子計數也低，而且配子存活率低。經過多代，正如斯金勒團隊在4年中對實驗鼠持續觀察到的情況那樣，同樣的問題一直存在。這理所當然引起了這個團隊的密切關注，他們試圖弄清這個問題背后的機制。現在，他們終于有了答案：這個種系的DNA甲基化變異模式，是罪魁禍首。

塑料極其原料是一種主要污染源

為了查明環境化學物質是否可能產生相同的效果，斯金勒團隊篩查了一系列潛在的有毒化學物質：噴氣燃料、塑料成分和更多的殺蟲劑。不出所料，受其影響，動物所生后代也出現了生殖問題，而且這些問題代代相傳。科學家們還發現另一個基因型——肥胖持續出現。在實驗中，當斯金勒給雌鼠注射雙酚A和肽酸脂的一種混合物后，他首次發現老鼠變胖。雙酚A和肽酸脂都用于制造塑料產品。與科學家當初使用的殺蟲劑一樣，這兩種物質也是已知的內分泌干擾物。暴露在同樣的化學物質當中，這些實驗鼠的第2代雖然體重正常，但出現了其他多種異常。第3代老鼠中，則有大約10%發生肥胖。

這些結果無疑是有趣的，但在斯金勒看來，它們還不算特別驚人——直到他的團隊對DDT進行檢測。作為一種曾經廣泛使用的殺蟲劑，DDT于20世紀70年代在美國被禁，原因是它對鳥類數量有明顯影響，以及它對人體健康的可能危害。同樣，一旦其母親或祖母暴露于DDT中，老鼠體形就出現異常。到了第3代，無論雌鼠還是雄鼠，都有半數出現肥胖。這當然是一個很驚人、很值得關注的事情。

很自然地，斯金勒轉為思考過去幾十年中美國成年人肥胖率急劇增加的原因。目前，超過1/3的美國成年人過度肥胖。斯金勒猜測，這有可能是由于20世紀50年代的美國孕婦都接觸過DDT。但他指出，他的這一想法純屬猜測，并且沒有直接證據表明暴露在殺蟲劑當中的祖先會導致未來數代人肥胖。盡管如此，環境化學物質是肥胖成因之一這個觀點的認可度正在提升。過去十年來，科學家辨別了數十種能造成動物肥胖或細胞代謝紊亂的化學物質。對人體的觀測性研究也暗示，環境化學物質與更高的身體質量指數之間有關聯。科學家指出，這并不會貶低飲食和鍛煉在控制體重方面的重要性，飲食不當和缺乏鍛煉依然是導致肥胖的最主要因素。不過，科學家越來越意識到，環境化學物質的確可能是造成肥胖現象普遍的又一個重要因素，而且迄今為止我們對這個因素的認識仍然不足。

肥胖激素

21世紀前幾年，美國加州大學科學家布魯斯·布倫堡在日本參加一次會議時，聽到其他與會者介紹一種用于船用漆、旨在阻止微生物在船殼上生長的化學物質——三丁基錫。布倫堡致力于研究內分泌干擾物，他的團隊當時正在調查包括三丁基錫在內的某些化學物質是否會激活一種細胞核激素受體——類固醇和外源性受體。與其他物質一起，這種受體在藥物代謝中很重要。在會上，那位介紹者描述了三丁基錫可能會怎樣導致魚類性反轉。布倫堡由此產生了一種疑惑：三丁基錫究竟在干什么？

回國后，布倫堡要求其團隊測試三丁基錫在試管內對所有核激素受體的影響。他們發現，三丁基錫激活了一種脂肪酸受體——PPARγ，而這個受體是脂肪細胞發育的主調節器。科學家們進一步證明：在試管中，三丁基錫能刺激脂肪細胞前體分化成脂肪細胞;接觸三丁基錫的活蛙，在其性腺周圍出現脂肪堆積;接觸三丁基錫的雌鼠，成年后其子宮中有更多脂肪儲存;這些動物的多代后代，也容易產生更多脂肪細胞。

2006年，布倫堡和他在加州大學的一名同事為與肥胖有關的環境化學物質創造了一個新的術語——肥胖激素（也稱環境激素）。盡管布倫堡不是肥胖激素的第一個研究者，這個術語卻定義了一個新浮現的調查方向，而這個方向對嚴格限制熱量來減肥的教條提出了質疑。

環境激素這個術語一經提出，就毫不奇怪地引起人們關注。在這些與肥胖相關的環境因子被提出以前，包括科學家在內的大多數人都相信，肥胖源于一種能量失衡：吃得過多，或消耗太少。但事實上，盡管人人都相信食物和鍛煉對控制體重來說非常重要，它們卻并非是影響體重的全部因素。現在，越來越多的科學家確信接觸（或暴露于）化學物質——尤其是接觸干擾激素通道的化學物質——會使現代人易于出現肥胖。當然，肥胖成因離不開生活方式。

作用原理

在布倫堡團隊發布他們對三丁基錫激活PPARγ受體的初始研究結果后不久，美國芝加哥大學內分泌學家洛柏·薩基斯開始了一項對代謝疾病的研究。他想：環境激素是否也通過其他激素通道起作用？特別是，生理學家長期以來知道的一點是：過多的皮質醇（回應壓力的一種糖皮質激素）會引起庫欣綜合征，而庫欣綜合征可涉及糖尿病和肥胖。那么，環境內分泌干擾物是否也可通過糖皮質激素信號，引起肥胖和代謝問題呢？

為回答這個問題，薩基斯及其同事決定篩查在脂肪細胞培養體中可能干擾糖皮質激素信號的化合物。結果，他們發現了4種這樣的化合物：雙酚A、肽酸二環己酯（一種塑化劑）及兩種殺蟲劑——異狄氏劑和對甲抑菌靈。其中每種化合物都激活糖皮質激素受體，并且促進脂肪細胞分化和脂質堆積。薩基斯團隊意識到自己取得了一個重要發現，但問題是：這一發現背后的分子機制是什么呢？

考慮到薩基斯對代謝研究的興趣，以及糖皮質激素干擾葡萄糖調節通道的已知能力，該團隊首先調查的是胰島素信號。進一步實驗發現，通過抑制一種胰島素信號級聯放大，對甲抑菌靈使得正常的胰島素信號失靈，這導致細胞變得能耐受激素。這一特定缺陷告訴薩基斯團隊：它不是一種明顯毒性，而是一種對細胞信號的特定破壞。2015年初，薩基斯團隊證明了被喂食對甲抑菌靈的實驗鼠會變得能耐受胰島素，并且變得肥胖。

與此同時，布倫堡等人繼續研究這個課題：環境激素對內分泌信號的干擾，是怎樣促進脂肪儲存、脂肪細胞產生和整體代謝紊亂的？例如，布倫堡團隊已經證明，對在子宮中接觸三丁基錫的實驗鼠來說，相對于未經三丁基錫處理過的實驗鼠而言，前者的骨髓和脂肪細胞派生的間充質干細胞變成脂肪細胞（而不是變成骨骼、軟骨或肌肉細胞）的數量要多得多。不久前，布倫堡團隊又發現，當接觸三丁基錫的實驗鼠被喂食一種高脂肪食物時，它們變胖更快。正如布倫堡團隊一直猜測的那樣，這些實驗鼠處理熱量的方式不同于其他實驗鼠。

諸如殺真菌劑三丁基錫（TBT）這樣的化學物質，可能以多種方式促進脂肪儲存及脂肪組織產生（經常是通過擾亂激素信號來實現）。這類效應已在動物模型和人體細胞培養中被證實，但這些化合物對人體本身的影響尚不明確。

對子宮中暴露于三丁基錫中的老鼠來說，能分化成一系列細胞類型的間充質干細胞更可能變成脂肪細胞。

在脂肪前體細胞中，三丁基錫與核受體PPARγ結合，形成帶有類視色素X受體（RXR）的一種異質二聚體。它們如果被激活，就會調節參與脂肪細胞生產的多種基因的表達。

接觸過三丁基錫的老鼠，最終其肝臟和睪丸會堆積脂肪，全身脂肪量更大。這類效應可能會通過表觀遺傳機制持續多代。

科學家們還在實驗鼠和試管研究中證明，像三丁基錫一樣，一種阻燃劑——BDE-47和一種殺蟲劑——氟菌唑也會通過激活PPARγ受體，讓脂肪組織脹大。也有證據表明，用于制造塑料產品的鈦酸鹽，通過激活PAPγ這種脂肪的受體，也會激發細胞培養和動物身上產生脂肪細胞。充當雌激素模仿因子的內分泌干擾物，也會造成動物的肥胖傾向。例如，與雌激素受體結合的雙酚A就是這樣一種內分泌干擾物。正如暴露于其他雌激素面前的情況一樣，在懷孕期間被喂食雙酚A的雌鼠產下了更肥胖的后代。雙酚A的一種代謝物——BPA-G，在實驗鼠和人體脂肪細胞前體培養物中，都引起了脂質堆積和脂肪細胞分化標志物的表達。

除了干擾細胞信號之外，一些環境激素看來還會在細胞DNA上留下長久和特異的表觀遺傳標記。例如，斯金勒發現接觸DDT的實驗鼠的甲基化有別于接觸其他塑料化合物的實驗鼠的甲基化。斯金勒團隊仍在研究這類表觀突變的功能性后果，而這些后果可能充當辨識受化學物質干擾的通道所需的路標。更多的研究可能會導致基于甲基化特征、能揭示化學物質接觸情況的可靠的生物標志物，而這樣的研究可能帶來人類健康領域的重要進展。

人體證據

盡管大多數環境激素研究都指向化學物質在肥胖或代謝干擾方面的作用，這些影響卻并非總是很一致，部分原因是試劑、接觸劑量和模型體系方面的差異。特別是雙酚A引起了很大爭議。這些爭議中最重要的一個是：對脂肪細胞前體培養和對實驗鼠的研究結果，是否能可靠地預測在人體上發生的情況？雖然對多種化學物質安全性的測試正在進行中，但沒有任何隨機、可控的臨床試驗來檢查環境激素對人體肥胖及其他病癥的影響（請參見相關鏈接：《有害化學品知多少？》）。

然而，一些觀測研究支持這個猜測：環境激素對人體的影響，可能與對實驗鼠的影響相似。多年前，美國紐約大學科學家特拉桑德及其同事收集到了全美國范圍內調查的數據，調查對象是美國兒童尿液中雙酚A含量與身體質量指數之間的關系。在對白人兒童的研究中，特拉桑德團隊發現雙酚A含量與肥胖概率之間有更大關聯。在最少接觸雙酚A的樣本群中，肥胖發生率只有1/10。而在其他所有樣本群中，肥胖發生率大得多。特拉桑德認為，這種對比非常鮮明。而對美國黑人兒童和美國西班牙裔兒童來說，這種關聯并不存在。

一名在美國工作的中國李姓科學家，也發現了雙酚A與肥胖之間的相關性。李發現，在中國兒童中，尿液中雙酚A含量高的十幾歲女孩（而非男孩）更可能發生肥胖。但特拉桑德和李都注意到，雙酚A代謝很快，因此，一次性尿液樣本并不能揭示一個人一生中接觸雙酚A的情況。同樣，從這些研究中也不可能確定誰先誰后——是接觸在先還是肥胖在先。

對其他環境激素作用于人體的研究則少之又少。對肽酸鹽與肥胖之間關聯的多項研究在這方面也不夠，因為它們之間缺乏足夠的一致性。事實上，科學家缺乏好方法來測量相關組織中的一些環境激素。例如，20世紀90年代，美國馬薩諸塞州大學研究甲狀腺激素的科學家托馬斯·祖勒發現，在胎兒時期接觸多氯聯苯的實驗鼠，其大腦中的甲狀腺激素功能會受影響。考慮到人類與老鼠的甲狀腺受體結構相同，祖勒認為自己的實驗鼠研究對于人類來說是有用的。但他現在還沒辦法證明這一點，因為測量人腦中甲狀腺激素的活性是不可能的，而測量血液中的激素活性（通常情形正是如此）并不能捕捉到神經干擾情況。

祖勒指出，缺乏對相關作用模式的良好了解意味著，一些化學物質可能會在安全性測試中固有漏洞而被忽略。不過，依賴于新發現的生物標志物的新測定方法，或許能解決這個問題。但就算能得到更好的生物標志物，要想得到對人體內化學物質與肥胖之間關系的長期性數據，也會非常費錢費時。因此，環境激素研究領域依然處在臨床實踐和環境政策的邊緣地帶。在動物模型中，要證明化學物質導致肥胖并找到某種背后機制并不算難，但如果缺乏強有力的人體研究結果，僅憑動物研究說明不了問題。

就算醫生們注意到了環境激素的影響，要想避免患者接觸環境激素或治療接觸的后果，也幾乎不可行。某些化學物質或許很難避免，這可能是因為它們在環境中無處不在，也可能是因為它們在環境中持續存在，還可能是因為有害的“種子”在幾代人之前就已埋下。薩基斯說，這正是必須研究環境激素及其后果的理由，因為人類不能坐以待斃。或者說，科學家可能把環境激素發起的挑戰轉化為一種機遇，就是去了解它們可能帶來的對健康的損害并加以阻止，還可能在此過程中學到新的生物學知識。

有害化學品知多少？

隨著對環境激素在通過試管試驗中或動物模型中的影響的了解得越來越多，科學家對其對人的健康方面的影響的擔憂也越來越大，但至今這些化學物質怎樣影響人類這個問題卻依然沒有確定的答案。這意味著，當決策者想確定這些化學物質的可接觸水平時，卻無據可查——這方面的臨床數據太少。

對殺蟲劑而言，美國環保署有一種相當標準的過程來測量它們對動物和人的毒性，決定是否該禁用或限制使用它們。但對于其他數萬種化學品來說，這條路徑卻并非那么明晰，反而常常不明晰。到2016年，美國的《有毒物質控制法案》（美國對殺蟲劑、食品及美容品之外產品中化學品的主要調控法規）已生效40年。但與其他國家的一些類似法規一樣，這部法規也被認為已經跟不上科學前進的步伐。

該法案把化學品調控權限大部分給予美國環保署，但食品添加劑和包裝材料（包括塑料瓶）卻又歸美國食品和藥物管理局管轄。當該法案在1976年通過時，在美國上市的化學品大約有6萬種。如今，這個數量已上升至8..5萬種。然而，自20世紀80年代以來，美國環保署從未依據該法案禁用過哪怕一種化學品。該署曾在大約10年里力爭禁用石棉，并且在1989年看來取得了成功。但到了1991年，美國的一個上訴法庭推翻了這一裁決，宣稱環保署沒有足夠的證據來證明禁用石棉的好處超過禁用石棉的代價。

由于石棉是已知的致癌物，而美國環保署未能得到對禁用石棉的許可，該署基本上對此已不抱希望。因此，在上述法案生效后的超過35年里，該署只能要求對6萬種化學品中的區區200多種進行了檢測，最終只調控或禁用了其中5種。實際上，有多種危害頗大的化學品至今未被限制使用或禁用。在發達國家中，美國是尚未徹底禁用石棉的國家之一，而石棉已被美國環保署、健康及人類服務部和國際癌癥研究機構都列為了人體致癌物。已進入美國國會立法程序的兩項議案，很可能將很快消除以上尷尬。這兩項議案旨在授權環保署對化學品進行測試和調控。