小腸細菌過度生長與功能性消化不良的關系

黃燕妮， 王承黨

福建醫科大學附屬第一醫院消化內科 福建醫科大學消化系病研究室，福建 福州 350005

小腸細菌過度生長與功能性消化不良的關系

黃燕妮， 王承黨

福建醫科大學附屬第一醫院消化內科 福建醫科大學消化系病研究室，福建 福州 350005

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)，其發病與胃腸道運動異常、內臟高敏感性相關。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)與FD存在癥狀及發病機制的相似性。目前認為FD與SIBO可能存在相關性，但仍有爭議，二者相關性的內在機制尚未完全闡明，SIBO在FD臨床診療中的角色仍需進一步明確，本文就此作一概述。

功能性消化不良；小腸細菌過度生長；胃腸運動異常；胃酸缺乏；黏膜免疫與炎癥

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)是一種常見的功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)，主要表現為餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣、惡心等消化不良癥狀，缺乏可以解釋這些癥狀的器質性疾病和生化異常，病程達6個月以上、近3個月來癥狀持續存在，根據羅馬Ⅲ標準分為餐后不適綜合征(PDS)和上腹痛綜合征(EPS)[1]。FD發生率高，西方國家為11%～20%[2]，國內為11.8%～23.8%[3]。多數患者癥狀具有慢性、復發性的特點，不同程度影響其生活質量。發病機制尚未完全闡明，多數認為與胃腸道運動異常、內臟高敏感有關[4]。小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)可出現各種消化和吸收不良的表現，如腹痛、腹脹、腹瀉、消瘦等[5]，與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)關系密切，但SIBO的癥狀、發病機制與FD有相似性，兩者可能相關，本文就FD與SIBO的關系及作用機制作一概述。

1 FD中的SIBO

SIBO被定義為小腸細菌數量的增加或菌群種類的改變，其病因包括天然抗菌屏障破壞(如胃酸缺乏等)、胃腸道運動異常、腸道解剖異常等[5]。近年來認為SIBO與功能性腸病尤其是IBS存在明顯相關性[6-7]，但尚缺乏FD與SIBO關系的深入研究資料，也缺乏詳盡的FD患者SIBO發生率的資料，兒童腹痛型FGIDs中SIBO發生率為14.3%，兒童FD的SIBO發生率為10%(2/20)[8]。巴西一項研究[9]納入了23例FD患者和11名健康志愿者，采用乳果糖氫呼氣試驗方法檢測SIBO，結果發現：56.5%(13/23)FD患者存在SIBO，而健康志愿者中未檢出SIBO(P=0.0052)。日本學者對38例難治性功能性胃腸病患者(FD 11例、IBS 10例、FD重疊IBS 17例)進行葡萄糖氫呼氣試驗檢測SIBO，結果僅發現2例呼氣試驗陽性(1例FD，1例FD重疊IBS)，FD的SIBO發生率為7.1%(2/28)，這2例患者在使用左氧氟沙星治療7 d后癥狀明顯改善，且呼氣中氫濃度明顯下降[10]，提示FD癥狀的產生可能與SIBO相關。

利福昔明是一種腸道不吸收的抗生素，可以有效根除SIBO[6]，口服利福昔明后，FD患者的總體消化不良癥狀(尤其是腹脹)得到明顯改善[11]，這可能與利福昔明根除FD患者的SIBO有關，但仍需要更多多中心、大樣本的隨機對照研究來提供確切的證據。

2 FD與SIBO之間的相互作用

2.1 胃腸運動異常 胃腸運動異常是FD的主要發病機制之一，包括胃容受性舒張受損、胃排空延遲、移行性復合運動(migrating motor complex，MMC)Ⅲ相異常等[12]。MMC是消化間期胃及小腸的主要運動形式，發揮著推進腸內容物及致病菌向遠端腸道機械性移行、促進幽門、十二指腸和膽管的協調運動等作用，迷走神經活性、5-羥色胺(5-HT)受體、血漿胃動素等參與MMC調節[13-14]。50%的FD患者存在胃腸運動異常、迷走神經活性降低、MMC Ⅲ相受損、胃排空延遲[14]。而胃蠕動障礙，可引起食物淤積、上消化道細菌繁殖，從而導致SIBO[15]。動物研究[16]也證實MMC是控制上段小腸細菌生長的重要機制，MMC受損可導致十二指腸細菌過度生長。使用無線運動膠囊檢測小腸傳輸時間可發現SIBO患者的小腸傳輸時間明顯延長[17]。因此，胃腸道動力異常可能與FD患者合并SIBO的發生有關。

2.2 胃酸缺乏與SIBO 胃酸作為胃十二指腸有效的抗菌機制，能有效抑制經口攝入細菌在胃十二指腸的定植，當胃酸分泌減少，抗菌能力下降，可引起SIBO。過多胃酸分泌及十二指腸對胃酸的敏感性增加是FD發病的影響因子之一[4]，而經驗性使用PPI抑制胃酸分泌可改善1/3 FD患者的癥狀，被認為是消化不良患者的一線治療方案[18]。但長期使用PPI可引起胃酸降低，導致SIBO，是SIBO發生的獨立危險因素[19-20]。Sieczkowska等[21]研究發現食管炎患兒在使用PPI治療3個月后，22.5%出現SIBO，且腹痛、腹脹、噯氣、飽脹的發生率高于非SIBO患兒；成人胃食管反流病(GERD)患者使用PPI 1年后SIBO的發生率明顯升高，在平均使用PPI 36個月后SIBO的發生率為50%，顯著高于IBS患者和健康志愿者[22]。因此，使用PPI治療會進一步增加FD患者SIBO的發生率[9]。此外，PPI會影響FD患者的早期胃排空(1～2 h)，延長胃半排空時間[23]，這可能也參與SIBO的發生。

FD患者幽門螺旋桿菌(H.pylori)感染率較高，H.pylori定植可引起胃炎，改變胃酸屏障，可能成為SIBO的易感因素[24]。但尚缺乏根除H.pylori對FD患者SIBO影響的研究。

2.3 黏膜炎癥、免疫激活與SIBO 胃腸道黏膜炎癥反應與免疫激活參與FD的發病，其中由TH1型免疫反應轉變為TH2型免疫反應是關鍵環節[25]，嗜酸細胞及肥大細胞是主要效應細胞。研究[26]發現FD患者十二指腸嗜酸細胞增加，與FD的癥狀相關，認為十二指腸是FD癥狀發生的關鍵部位。此外，FD患者十二指腸黏膜肥大細胞數量和脫顆粒增加[27]，胃竇黏膜肥大細胞數量也顯著高于健康志愿者[28]，毗鄰神經纖維的活化肥大細胞數量明顯增加，可釋放5-HT、組胺、類胰蛋白酶等活性物質，參與調節胃腸道運動及內臟感覺[29]；肥大細胞與嗜酸細胞可相互作用，共同參與FD的發生[30]。

許多內部和外部因素可觸發黏膜炎癥反應，其中外部觸發因素包括過敏原和腸道微生物，急性胃腸道感染后FD發生風險增加，即感染后功能性消化不良(post-infectious functional dyspepsia，PI-FD)，這與感染病原體清除后局部黏膜局部持續低度炎癥免疫反應有關[30]。SIBO被認為是腸道菌群的橫向移行，也可能觸發黏膜免疫反應，引起細胞因子的釋放、炎性細胞浸潤等，導致持續低度炎癥狀態，從而改變胃腸道神經系統的活性、胃腸道動力和通透性等，參與FD的發病。SIBO患者存在明顯腸道黏膜通透性改變，根除SIBO后腸道黏膜通透性得到改善[31]，其原因可能包括：(1)過度生長細菌對腸道黏膜的直接損傷；(2)通過細菌代謝產物激活免疫，引起免疫介質和細胞因子的釋放，使黏膜處于低度炎癥狀態[32]。FD患者十二指腸黏膜完整性受損、滲透性增加，這些結構改變可繼發炎癥反應[33]，同時降低局部抗菌能力，導致細菌移位，引起SIBO發生。伴有內鏡下十二指腸球炎的FD患者根除H.pylori之后癥狀改善更明顯，除了根除H.pylori外，其他抗菌效應如對十二指腸微生物的影響也可能發揮重要作用[34]。不過，目前尚缺乏FD患者胃腸道黏膜改變與SIBO相關的直接證據。

3 FD中SIBO的臨床意義

盡管目前尚不能肯定FD與SIBO的關系，甚至有觀點[35]認為FD中SIBO的發生率高與FD重疊IBS有關，兩者之間的因果關系、深層次相互作用亟待進一步明確，但其潛在的臨床意義仍值得關注。許多FD患者癥狀頑固、反復，其難治性主要在于復雜的動力紊亂和內臟高敏感狀態，除了與大腦皮層的高張力有關，腸道微生態的改變、胃腸黏膜免疫炎癥反應調解機制失衡等也參與其中[36]。已有研究[37]發現難治性IBS患者的空腸抽取液培養中菌群數量增加，對合并SIBO的難治性FD患者進行抗生素治療后其癥狀得到明顯改善，對難治性FD和IBS患者與SIBO進行鑒別診斷有著重要的臨床意義[10]。長期使用PPI可能導致 SIBO產生，加重消化不良癥狀，因此FD患者使用PPI治療中若癥狀持續存在，需注意評估是否合并SIBO而不是一味經驗性延長PPI的使用時間[21]。此外，聯合使用益生菌有利于消化不良癥狀的改善，提示腸道菌群紊亂可能參與FD的發病[38]，這也為FD的治療提供新的思路。而益生菌也是SIBO治療的常用藥物之一，但相關研究尚未討論是否涉及SIBO，仍需更多研究探討益生菌治療FD的有效性與SIBO是否相關。

FD與SIBO可能存在相關性，其機制可能涉及胃腸動力異常、低胃酸、黏膜炎癥與免疫等，但具體機制尚未完全明確。臨床上，FD中SIBO的診治經驗相當有限，在診斷FD之前是否需要常規檢查或者排除SIBO；常見的SIBO的診斷方法(如氫呼氣試驗)存在局限性，是否存在顯著的臨床預測因子為FD中SIBO的診斷提供臨床線索；在FD患者使用PPI治療時如何評估SIBO、處理PPI使用與SIBO之間的利弊；此外，如果FD中考慮存在SIBO，那么是否行根除治療，如何開展根除工作，如何評估治療效果，這些問題目前尚無定論，仍需進一步深入研究來提供更多的循證醫學證據，為今后臨床工作的開展提供更廣闊的空間。

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(責任編輯：陳香宇)

Relationship between small intestinal bacterial overgrowth and functional dyspepsia

HUANG Yanni, WANG Chengdang

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, the Digestive Diseases Lab of Fujian Medical University, Fuzhou 350005, China

Functional dyspepsia (FD) is one of the common diseases in functional gastrointestinal disorders (FGIDs), dysfunctional gastrointestinal motility and hypersensitivity are involved in its pathogenesis. There are some similarities in the manifestation and pathogenesis between small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and FD. Although it’s believed that FD may be associated with SIBO, the conclusion remains controversial, and the interactional mechanisms are also confused, the role of SIBO in the clinical management of FD should be further defined. This article reviewed the related studies about the potential mechanisms and clinical significance to state the association between them.

Functional dyspepsia; Small intestinal bacterial overgrowth; Dysfunctional gastrointestinal motility; Achlorhydria; Mucosal immunity and inflammation

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.001

專題·中消化道(小腸)相關疾病

黃燕妮，在讀碩士，住院醫師，研究方向：消化系病。E-mail：huangyanni512@163.com

王承黨，博士，主任醫師，研究方向：消化系病。E-mail：wangcdhl@sina.com

R574

A

1006-5709(2016)03-0241-04

2015-12-11