奧曲肽聯合泮托拉唑治療非靜脈曲張性上消化道出血療效的Meta分析

劉 昊，陳 英，徐 珊，邱 杰，楊春敏

中國人民解放軍空軍總醫院干部病房消化科，北京 100142

其他論著

奧曲肽聯合泮托拉唑治療非靜脈曲張性上消化道出血療效的Meta分析

劉 昊，陳 英，徐 珊，邱 杰，楊春敏

中國人民解放軍空軍總醫院干部病房消化科，北京 100142

目的 系統評價奧曲肽聯合泮托拉唑治療急性非靜脈曲張性上消化道出血(acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding, ANVUGIB)的療效。方法 計算機檢索Pubmed、EBSCO、Springer、Ovid、ScienceDirect、SCIE、Wiley、CBM、VIP、CNKI 和WanFang Data，查找有關應用奧曲肽聯合泮托拉唑治療非靜脈曲張性上消化道出血的隨機對照試驗(RCT)，并檢索納入文獻的參考文獻，檢索時限均為建庫至2015年2月。由 2 名評價者獨立選擇試驗、提取資料和評估方法學質量，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入23個研究，共2 239例受試者(試驗組1 153例，對照組1 086例)。Meta 分析結果顯示：奧曲肽聯合泮托拉唑治療在以下方面均優于常規治療或單用二者之一，差異有統計學意義：總有效率(OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001)、止血時間(MD=-8.17, 95%CI: -9.82～-6.15,P<0.00001)、輸血量(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001)、胃液pH值(MD=0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001)；在不良反應發生率方面，兩組差異無統計學意義(OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76)。結論 奧曲肽聯合泮托拉唑治療優于常規治療或二者之一治療，且不良反應少，適合在臨床上推廣使用。

奧曲肽；泮托拉唑；上消化道出血；非靜脈曲張；Meta分析

急性非靜脈曲張性上消化道出血(acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding， ANVUGIB)是指除了肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂以外的原因所致的出血，為臨床常見急癥，臨床常表現為嘔血、黑糞癥狀及頭暈、面色蒼白、心率增快、血壓降低等周圍循環衰竭征象，嚴重者可大量失血而危及生命，年發病率為(50～150)/10萬，病死率為2.5%～10.0%，在男性和老年人中發病率更高[1-2]。近年來隨著消化道內鏡操作技術及外科手術方式的提高，其治療措施有了諸多選擇，但內科藥物治療仍為其重要治療方法，最近有關奧曲肽聯合泮托拉唑治療ANVUGIB的報道越來越多，為進一步科學評估其療效，本研究采用系統評價方法，對國內外現有隨機化對照試驗進行Meta分析，為臨床實踐提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 文獻類型：隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)或半隨機對照試驗(quasi-randomized control trial，qRCT)，無論是否采用分配隱藏和盲法。

1.1.2 研究對象：(1)符合ANVUGIB診治指南(2009，杭州)[3]，臨床確診為非靜脈曲張性上消化道出血的患者；(2)試驗組和對照組的組間均衡性較高，具有臨床可比性;(3)除外肝硬化胃底靜脈曲張致上消化道出血的研究。

1.1.3 干預措施：在常規內科支持治療的基礎上，試驗組使用奧曲肽聯合泮托拉唑治療，對照組使用泮托拉唑與奧曲肽中的一種。各組藥物用法與使用劑量均相同。

1.1.4 結局指標：參考ANVUGIB診治指南(2009，杭州)[3]，主要結局指標包括：(1) 臨床療效：總有效率；(2)止血時間；(3)輸血量；(4)血紅蛋白；(5)胃液pH值；(6)不良反應。

1.1.5 排除標準：(1)不符合文獻納入標準；(2)重要資料報告不全，且無法聯系作者獲??；(3)僅是描述性研究，并非嚴格意義上的隨機對照試驗；(4)試驗組或對照組在治療過程中加入垂體后葉素或其他對療效有影響的藥物。

1.2 檢索策略 由2名評價員嚴格按照文獻納入與排除標準獨立檢索中外文公開發表的研究。計算機檢索Pubmed、EBSCO、Springer、Ovid、ScienceDirect、SCIE、Wiley、CBM、VIP、CNKI 和WanFang Data。檢索時間均為建庫時間至 2015年2月。英文檢索詞為：“Octreotide”、“Pantoprazole”、“nonvarieeal upper gastrointestinal bleeding“、“NVUGIB”、“upper gastrointestinal hemorrhage”、“UGIB”。中文檢索詞為：“奧曲肽”、“泮托拉唑”、“非靜脈曲張性上消化道出血”、“上消化道出血”。并從追溯到參考文獻，以求獲得較為全面的資料。

1.3 文獻質量評價 分別由2名評價員嚴格按照文獻納入和排除標準，參照Cochrane 系統評價員手冊中RCT的質量評價標準[4]對每篇文獻進行嚴格質量評價，評價指標包括：(1)是否采用嚴格的隨機對照試驗；(2)是否采用隱藏方案；(3)是否應用盲法；(4)數據是否具有完整性；(5)是否有選擇性報告結果；(6)是否有其他偏倚。使用“低風險”、“高風險”和“不清楚”進行判定。文獻質量評價可分為：A級(完全滿足以上質量評價指標)、B級(部分滿足以上質量評價指標)、C級(完全不滿足以上質量評價指標)。質量評價過程中，若遇到分歧，則向第3名評價員進行咨詢后決定。

1.4 資料提取 符合納入標準的文獻進行全文閱讀，然后提取文獻資料，內容包括：文獻的第一作者、發表時間年限、樣本量的大小、研究對象的平均年齡、試驗組與對照組的干預措施、結局指標。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3 軟件(由Cochrane協作網提供)對所有文獻資料進行Meta分析。首先檢驗相同類別間的研究是否具有異質性，若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，則說明各研究間異質性較高，采用隨機效應模型進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)作為分析統計量，對連續性計量資料，采用加權均數差(MD)進行統計分析。所有統計指標均計算其95%CI。納入研究數≥10個的結局指標，采用漏斗圖評估其發表偏倚。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的特征 根據文獻納入與排除標準，最終納入23個研究[5-27]，共2 239例患者，其中試驗組1 153例，對照組1 086例，全部為國內發表的研究，未發現符合文獻納入標準的外文文獻。文獻檢索流程及結果見圖1，納入研究的特征詳見表1。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入文獻的基本特征

Tab 1 Basic characteristics of included studies

納入研究年份樣本量(T/C)年齡(歲)(T/C)干預措施試驗組對照組療效判斷指標結局指標曾金杰等[5]201450/4023～54常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑5d①李宜華等[6]201435/33 45.19±13.47/44.35±16.19常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①李卿等[7]201423/2346.3±3.3常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①⑥鄭松等[8]201436/3636.5±2.3常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①王計等[9]201451/5153/53.5常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑96h①②③④⑤王計等[9]201451/5153/51.5常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+奧曲肽96h①②③④⑤黃瑩太等[10]201450/5052.5±4.2常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑48h①黃瑩太等[10]201450/5052.5±4.2常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+奧曲肽48h①張京菊等[11]201339/3750±3.6/50±3.4常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①②葛文祥等[12]201326/2653常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①葛文祥等[12]201326/2653常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+奧曲肽72h①郭巖林等[13]201335/3540.5±35.5/41.5±34.5常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①高宇等[14]201324/2438.5±9.7常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①趙亮等[15]201342/4248.12±10.78/50.45±13.02常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①李明等[16]201353/5343.13±11.45常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①③梁彩平等[17]201335/3572常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①李玨等[18]201340/2045.32/43.85常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑5d①龐國忠等[19]201246/4242.6±13.8常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑24h①楊修方等[20]2012115/10352.8常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①⑥潘俊霞等[21]201240/4053.6常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①②③⑥王鳳瓊等[22]201254/5450.2/49.3常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①⑥李向賓等[23]201136/3620～65常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①楊興平等[24]201060/5249.1±5.3/50.3±4.5常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①②③④⑥徐育勝等[25]200942/36 68.6±12.8/66.7±15.3常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①鐘華等[26]200970/6561.5/60.8常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑72h①⑥劉思德等[27]200824/2667.5/70.5常規治療+奧曲肽+泮托拉唑常規治療+泮托拉唑48h①

注：T：試驗組；C：對照組；① 臨床療效：總有效率；② 止血時間；③ 輸血量；④ 血紅蛋白；⑤ 胃液pH值；⑥ 不良反應。

2.2 納入研究的質量評價 所有文獻質量等級評價均為B級。方法學質量詳細評價見表 2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率：有23個研究[5-27]共26個試驗報道了臨床總有效率。按照對照方案的不同分為兩個亞組，各亞組在臨床總有效率方面無異質性(P=0.90，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義(OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001, 見圖2)。

2.3.2 止血時間：有6個研究[7,9,11,16,21,24]共7個試驗報道了止血時間，按照對照方案的不同分為兩個亞組，同質性檢驗存在異質性(P=0.001,I2=73%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組能夠明顯減少止血時間，差異有統計學意義(MD=-8.17, 95%CI:-9.82～-6.51,P<0.00001, 見圖3)。

2.3.3 輸血量：有3個研究[9, 16, 24]共4個試驗報道了輸血量，按照對照方案的不同分為兩個亞組，同質性檢驗存在異質性(P<0.00001,I2=96%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組能夠減少輸血量，差異有統計學意義(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001, 見圖4)。

2.3.4 胃液pH值：有3個研究[8-9,18]共4個試驗報道了胃液pH值，按照對照方案的不同分為兩個亞組，同質性檢驗存在異質性(I2=93%,P<0.00001)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組胃液pH值高于對照組，其差異有統計學意義(MD= 0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001, 見圖5)

表2 納入研究的方法學質量評價

Tab 2 Quality assessment of included studies

納入研究年份隨機分配方案隱藏方案盲法研究數據的完整性選擇性報告結果其他偏倚質量等級曾金杰等[5]2014高風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B李宜華等[6]2014高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B李卿等[7]2014高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B鄭松等[8]2014高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B王計等[9]2014高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B黃瑩太等[10]2014高風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B張京菊等[11]2013不清楚不清楚不清楚低風險低風險不清楚B葛文祥等[12]2013高風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B郭巖林等[13]2013高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B高宇等[14]2013高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B趙亮等[15]2013高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B李明等[16]2013低風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B梁彩平等[17]2013高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B李玨等[18]2013高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B龐國忠等[19]2012低風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B楊修方等[20]2012高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B潘俊霞等[21]2012高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B王鳳瓊等[22]2012高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B李向賓等[23]2011高風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B楊興平等[24]2010高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B徐育勝等[25]2009高風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B鐘華等[26]2009高風險不清楚不清楚低風險低風險不清楚B劉思德等[27]2008低風險不清楚不清楚高風險低風險不清楚B

圖2 治療后兩組總有效率比較的Meta分析

圖3 治療后兩組止血時間比較的Meta分析

圖4 治療后兩組輸血量比較的Meta分析

圖5 治療后兩組胃液pH值比較的Meta分析

2.3.5 不良反應：有10個研究[6-7,13-14,19-22, 24,26]共10個試驗報道了不良反應，同質性檢驗存在異質性(I2=60%,P=0.007)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異無統計學意義(OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76, 見圖6)。

2.3.6 發表偏倚：上述結局指標的Meta分析中，納入研究數≥10個的指標包括總有效率和不良反應發生率，漏斗圖分析結果顯示，基于總有效率的漏斗圖基本對稱，提示其存在發表偏倚的可能性較小，基于不良反應發生率的漏斗圖對稱性較差，提示其存在發表偏倚的可能性較大(見圖7～8)。

圖6 治療后兩組不良反應發生率比較的Meta分析

圖7 基于總有效率的漏斗圖; 圖8 基于不良反應發生率的漏斗圖

3 討論

ANVUGIB系指Treitz韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾病引起的出血，以消化性潰瘍、上消化道腫瘤、應激性潰瘍、急慢性上消化道黏膜炎癥最為常見，同時也包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口附近疾病引起的出血[3]。有研究顯示，在酸性環境中血凝塊的穩固性會降低，而ANVUGIB患者的上消化道常處于高酸狀態，此時不利于血小板的聚集和血塊的收縮功能，血凝塊易過早溶解[28-29]。泮托拉唑作為第三代質子泵抑制劑(PPI)，能夠抑制壁細胞H+-K+-ATP酶的活性，使H+不能由壁細胞內轉運到胞外，抑制胃蛋白酶分泌和胃酸形成，能夠有效提高胃內pH值，同時減少胃酸對出血血管的侵蝕，有利于胃黏膜止血及潰瘍面的修復[18]。國外系統綜述表明質子泵抑制劑能夠顯著減少遠期出血的發生率和手術的數量，同時也能降低死亡率[30]。奧曲肽作為生長激素抑制劑能夠抑制胃酸、膽汁及胰液的分泌，同時能夠減少胃腸道的血流量(尤其是減少餐后充血)，從而有效控制胃腸道出血，其使用安全性較高，目前沒有報道其特別嚴重的并發癥，而且在急癥內鏡不適用的情況下，奧曲肽可能是控制胃腸道出血特別有效的藥物[31]。因此，奧曲肽與泮托拉唑聯用可以在一定程度上有效地控制胃腸道出血，減少再次出血的發生率。本Meta分析結果顯示奧曲肽聯合泮托拉唑在總有效率、止血時間、輸血量、胃液pH值方面要優于常規治療或單用二者之一，且差異具有統計學意義；王計等[9]研究顯示試驗組血紅蛋白量明顯高于對照組,其差異具有統計學意義；鐘華等[26]研究顯示試驗組能夠降低轉科行急癥手術率，其差異具有統計學意義。

本Meta分析所納入的23個研究均符合納入和排除標準，且基線情況基本一致，具有可比性。但仍存在缺陷：(1)本Meta分析所納入的23個研究中，文獻質量評價等級均為B級，整體質量等級仍待提高；(2)本研究所納入的文獻均為國內隨機對照試驗，缺乏國外研究資料，可能會影響到Meta分析的結果；(3)所納入的文獻中對療效的判斷標準不全相同，如在李明[16]研究中以治療48 h內止血為顯效，72 h內止血為有效，超過72 h均為無效；而在曾金杰[5]、王計[9]、龐國忠[19]、劉思德[27]等的研究中分別以24 h、48 h、96 h、5 d作為有效或無效的判斷標準，故各研究間存在一定的異質性，對Meta分析結果可能有一定的影響。

綜上所述，奧曲肽聯合泮托拉唑比基礎治療或單用二者之一更加有效，建議臨床推廣使用，但由于納入研究治療標準不統一，且樣本量仍較少，我們建議今后的臨床試驗應充分克服目前存在的局限性問題，統一療效評價標準，采用大樣本嚴格的隨機化和盲法的原則，控制可能存在的偏倚，盡量提高系統評價的可靠性。

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(責任編輯：馬 軍)

Effectiveness and safety of Octreotide combined with Pantoprazole for treating acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a Meta-analysis

LIU Hao, CHEN Ying, XU Shan, QIU Jie, YANG Chunmin

Department of Gastroenterology, Cadre Ward, General Hospital of Air Force of Chinese PLA, Beijing 100142, China

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Octreotide combined with Pantoprazole for treating acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding(ANVUGIB). Methods The databases such as Pubmed, EBSCO, Springer, Ovid, Science Direct, SCIE, Wiley, CBM, VIP, CNKI and WanFang Data were searched to collect randomized controlled trials (RCTs) from the date of their establishment to Feb. 2015, and the relevant references of the included studies were also retrieved. Studies were screened, data were extracted, and the methodological quality was assessed by 2 reviewers independently. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results A total of 23 studies involved 2 239 participants were included.The results showed that compared with the group of routine therapies and the group of single administration of either Octreotide or Pantoprazole, the experimental group of Octreotide combined with Pantoprazole was superior in the following aspects with singnificant differences: the total effective rate (OR=4.92, 95%CI: 3.69～6.56,P<0.00001), the haemostasis time (MD=-8.17, 95%CI: -9.82～-6.15,P<0.00001), the blood transfusions(MD=-0.81, 95%CI: -1.18～-0.44,P<0.00001), the pH value of gastric juice (MD= 0.83, 95%CI: 0.45～1.21,P<0.0001). In the aspect of incidence of adverse effect, there was no significant difference between the two groups (OR=1.20, 95%CI: 0.37～3.94,P=0.76). Conclusion According to the domestic evidence, Octreotide combined with Pantoprazole for treating ANVUGIB is superior to both the routine therapies and the single administration of either Octreotide or Pantoprazole.

Octreotide; Pantoprazole; Upper gastrointestinal bleeding; Non-variceal; Meta-analysis

全軍十二五后勤科研計劃基金資助項目(AKJ11J004)

劉昊，碩士研究生，研究方向：胃腸道動力。E-mail:776881484@qq.com

楊春敏，博士，主任醫師，碩士生導師，研究方向：胃腸道動力。E-mail: Chunmyang9816@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.008

R573.2

A

1006-5709(2016)03-0265-08

2015-06-10