IL28B基因型對慢性丙型肝炎患者抗病毒治療中干擾素選擇的指導

王黎鋒， 張 帆， 潘延鳳

1.河南科技大學第三附屬醫院消化科,河南 洛陽 471003； 2.鄭州大學第一附屬醫院感染科

IL28B基因型對慢性丙型肝炎患者抗病毒治療中干擾素選擇的指導

王黎鋒1， 張 帆1， 潘延鳳2

1.河南科技大學第三附屬醫院消化科,河南 洛陽 471003； 2.鄭州大學第一附屬醫院感染科

目的 檢測IL28B的基因分型，并探討不同IL28B基因型的療效與干擾素種類的關系。方法 檢測IL28B基因的rs 12979860位點和rs8099917位點，將患者分為優勢組和非優勢組，并統計普通IFN和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯合利巴韋林抗病毒治療分析RVR率和SVR率。 結果 優勢組應用普通IFN和PEG-IFN 后的RVR率分別為82.20%和83.33%，SVR率分別為88.98%和87.50%，兩者比較差異無統計學意義(P>0.05)；而非優勢型組中，應用普通IFN和PEG-IFN RVR率分別為16.00%和41.40%，SVR率分別為28.00%和55.17%，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 檢測宿主IL28B基因優勢型患者初始治療可選擇普通IFN；而非優勢型患者初始治療建議選擇PEG-IFN，但總體RVR率、SVR率仍不高。

IL28B基因型；丙型肝炎；抗病毒治療；干擾素

慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的一種傳染病。據統計，全球3%的人口即約2億人口感染該病毒[1-2]，并以每年300～400萬例遞增[3]。在我國有3 700萬～4 000萬人感染HCV[4]。其中70%～80%成為慢性感染者[5]，經過漫長的發展，其中約20%的感染者發展為肝硬化、肝癌[6]。給患者造成的沉重的經濟和心理負擔，也給我國造成沉重的社會負擔。

依據中華醫學會肝病和感染病分會發布的指南[3]，使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯合利巴韋林對丙型肝炎進行抗病毒治療是標準治療方法，不推薦使用普通干擾素(IFN)。但是目前由于PEG-IFN價格較高，所以普通干擾素仍在臨床上大量應用，且持續取得較好的臨床治療效果。已有大量研究指出，HCV的治療效果與宿主的白細胞介素28B(IL28B)基因分型結果有一定的關系。我國HCV感染患者的病毒基因型70%為1b型[7]，HCV抗病毒療效除了受HCV的基因型影響外[8]，宿主IL28B基因型與抗病毒治療中病毒應答有密切關系[9]。因此，本研究通過對IL28B基因型與PEG-IFN和普通IFN在抗病毒治療中病毒應答關系的分析，探討IL28B基因型對慢性丙型肝炎抗病毒治療中IFN種類選擇的指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年7月-2013年12月河南科技大學第三附屬醫院和鄭州大學第一附屬醫院使用PEG-IFN聯合利巴韋林進行初次抗病毒治療的1b型的慢性丙型性肝炎患者，診斷符合2004年3月中華醫學會肝病學分會制定的《丙型肝炎防治指南》[3]。

入組標準：基因型均為HCV 1b型慢性丙型病毒性肝炎患者，且均接受PEG-IFN聯合利巴韋林抗病毒治療48周。排除標準:半年內接受過抗病毒治療或免疫抑制劑治療的患者，失代償性肝硬化或因IFN、利巴韋林不良反應而不能堅持的患者，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丁性肝炎病毒(HDV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，合并肝細胞性肝癌(HCC)的患者，以及合并酒精性、脂肪性肝炎等。

分組方法：通過檢查患者的IL28B基因型[10-11]，檢測rs12979860位點和rs8099917位點，將rs12979860位點為CC型和rs8099917位點為TT型，即CC/TT為優勢組(190例)，任何一個位點出現非純合型分為非優勢組(54例)兩組間性別、年齡、HCV-RNA、ALT、AST基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 優勢組和非優勢組的一般資料Tab 1 General data of dominant group and non-dominant group

例數性別(男/女)年齡(x±s,歲)HCV-RNA(lgcopies/ml)ALT(x±s,U/L)AST(x±s,U/L)優勢組IFN11861/5749.59±11.36.3±0.970.30±66.459.22±43.68PEG-IFN7243/3947.5±10.76.7±1.172.21±69.462.16±42.81非優勢組IFN2512/1346.4±12.746.5±2.166.96±50.9459.91±45.39PEG-IFN2913/1947.41±13.677.2±0.667.41±47.1357.08±37.40

1.2 治療方法 PEG-IFN(上海羅氏制藥有限公司)180 μg腹部皮下注射，每周1次；IFN(天津華立達生物工程有限公司)，500萬IU腹部皮下注射，隔日1次。按體質量給利巴韋林，體質量≥75 kg給予1 000 mg/d，體質量<75 kg給予900 mg/d。治療療程：均為48周(所納入患者病毒基因均為1b，按照療程給予抗病毒48周)。

1.3 IL28B檢測方式 采用RT-PCR 方法檢測，應用 IL28B基因檢測試劑盒(基因芯片法)檢測，試劑盒購自珠海賽樂奇生物技術有限公司。

1.4 療效判定 抗病毒治療中4周、12周、24周、48周及治療結束后24周檢測HCV-RNA。觀察抗病毒療效。療效判定標準：(1)快速病毒學應答(RVR)：指治療4周時 HCV-RNA為陰性；(2)持續病毒學應答(SVR)：指治療結束后24周 HCV-RNA仍為陰性；(3)無應答(NR)，治療結束時HCV-RNA為陽性；(4)復發(RR)：治療結束時HCV-RNA陰轉，隨訪24周內HCV-RNA陽性。

2 結果

優勢組患者選擇PEG-IFNα-2a或普通IFNα-2b，兩者間一比較，差異無統計學意義(P>0.05)。非優勢組患者選擇PEG-IFN或普通IFN差異有統計學意義(P<0.05)。應用PEG-IFN患者的RVR及SVR率高于應用普通IFN者(見表2)。

表2 優勢組和非優勢組中兩種IFN抗病毒治療應答[例數(%)]

Tab 2 Response of antiviral therapy with two IFN in dominant group and non-dominant group [n(%)]

分組例數RVRSVR優勢組 IFN11897(82.20)105(88.98) PEG-IFN7260(83.33)63(87.50)χ2值0.039780.09606P值0.8420.757非優勢組 IFN254(16.00)7(28.00) PEG-IFN2912(41.40)16(55.17)χ2值4.1484.862P值0.04170.027

3 討論

本研究中IL28B基因優勢型患者應用普通IFN和PEG-IFN的病毒應答率差異無統計學意義，并且RVR率和SVR率都在80%以上，2009年Ge等[12]研究發現，IL28B rs12979860位點與病毒學應答有較強的關聯性，其中CC型和CT/TT型的SVR率分別為82%和40%，說明rs12979860位點的CC基因型為優勢型，TC或TT則為非優勢型。Suppiah等[13]研究發現IL-28B rs8099917位點與HCV患者SVR的關聯性最強，TT型和GT/GG型的SVR率分別為56%和36%，這說明IL-28B基因rs8099917位點純合TT基因型為優勢型，而GT和GG基因型為非優勢型。而目前對于HCV經典的治療方案為PEG-IFN聯合利巴韋林抗病毒治療，而本研究中應用普通IFN也有較好的療效，這與國內外多數研究報道有不一致之處[14]。導致這種差異的原因可能有兩點：(1)本研究選擇的普通IFN為α-2a，PEG-IFN為α-2b其療效較穩定，并且口服利巴韋林嚴格按照體質量給藥，不能耐受其副作用者已排除組外；(2)亞裔尤其是中國人群 IL28B基因優勢的比例較高，而宿主IL28B基因型可能是抗病毒療效更強的預測因素。

本研究IL28B基因非優勢型患者應用普通IFN或PEG-IFN的病毒應答率差異有統計學意義，雖然本組應用PEG-IFN療效優于普通IFN，但整體的RVR率、SVR率仍然較低，這與國外報道相吻合[13]。IL28B基因非優勢患者推薦應用PEG-IFN，但是出現無病毒應答的幾率仍然很大，一旦出現應用PEG-IFN無病毒應答，可以選擇暫停抗病毒治療，定期復查。

依據國家對藥品零售指導價格計算，PEG-IFN聯合利巴韋林治療48周的藥品費用總計6.5萬元，普通IFN聯合利巴韋林，治療48周的藥品費用總計1萬元。應用PEG-IFN聯合利巴韋林抗病毒治療對很多丙肝患者仍是沉重經濟負擔。所以結合國情，治療開始前通過對患者的IL28B基因分型，可以在保證HCV治療效果的前提下，大幅度降低患者的經濟負擔，延長生命和提高生存質量，并且節省終身治療費用[15]。

本研究結果顯示IL28B基因類型為優勢型患者初始治療可選擇普通IFN；而非優勢型患者初始治療建議選擇PEG-IFN，但總體RVR率、SVR率仍不高。

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(責任編輯：王全楚)

Guidance of IL28B genotypes for interferon antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C

WANG Lifeng1, ZHANG Fan1, PAN Yanfeng2

1.Department of Gastroenterology, the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003; 2.Department of Infectious Disease, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, China

Objective To investigate and discuss the reference role of IL28B genotypes in selective use of polyethylene glycol interferon or conventional interferon for the antiviral therapy of chronic hepatitis C (HCV), IL28B genotypes were tested in 244 patients. Methods According to the genotypes of IL28B, patients were divided into dominant group and non-dominant group. The RVR and SVR in two groups were respectively analyzed.Results In dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 82.20% and 83.33%, 88.98% and 87.50%, respectively, and there was no significant differrence (P>0.05). In non-dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 16.00% and 41.40%, 28.00% and 55.17%, respectively, and there was significant differrence (P<0.05). Conclusion The dominant patients could choose conventional interferon, while the non-dominant patients may choose polyethylene glycol interferon. However, the rates of RVR and SVR are still not high.

IL28B genotypes; Hepatitis C; Antivirus therapy; Interferon

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.021

王黎鋒，碩士，主治醫師，研究方向：病毒性肝炎的預防與治療。E-mail: gukewanglifeng@163.com

R512.6

A

1006-5709(2016)03-0311-03

2015-10-27