腸道菌群-SCFAs在代謝性疾病中的作用研究

周 達，范建高

上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科，上海 200092

綜述

腸道菌群-SCFAs在代謝性疾病中的作用研究

周 達，范建高

上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科，上海 200092

腸道菌群被認為是人類體內不可或缺的“器官”，其代謝產物如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)也被證實生物學作用顯著，尤其在機體代謝方面。本文就腸道菌群-SCFAs與代謝性疾病研究進展作一闡述。

腸道菌群；短鏈脂肪酸；代謝

人類從出生腸道內逐漸定植各種細菌，受飲食、環境等因素影響，直至兒童期趨于穩定；菌群在腸道內數量巨大(總數約1014)，種類豐富多達2 000余種，其基因總量更是人類的100～400倍；但是腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門等組成，前兩者即達到總量90%以上[1]。腸道菌群與人類生長發育(尤其免疫與代謝)和疾病的發生、發展密切相關。

近年，腸道菌群與代謝及其機制被研究的越來越多，如腸道菌群失調可以促進食物能量吸收，引起肥胖；可以調節腸道通透性，促進脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)甚至菌群移位入血，從而引發機體炎癥、免疫失衡；可以調節機體膽堿、膽汁酸代謝等[2]；甚至增加機體內生性乙醇的產生，后者仍存在爭議[3]。這些機制與肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)等慢性代謝性疾病發生、發展密切相關[4]。隨著研究的深入，焦點不光局限于腸道菌群本身，菌群代謝產物也被認為是參與調節機體生命活動與代謝的重要物質，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)[5]。

SCFAs是腸道菌群在體內發酵纖維素產生，含不多于6個碳原子且溶于水的游離脂肪酸，主要包括甲、乙、丙、丁、戊酸(formic acid，acetic acid，propionic acid，butyric acid and valeric acid)，近端及遠端結腸內SCFAs濃度分別約120 mol/L和90 mol/L，其中最重要且相對較多(占總量95%)的是乙、丙、丁酸，三者比例大致為3∶1∶1[6]。它們與細胞的作用方式可以是彌散或者配體受體結合作用，如G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptor，GPCR)[7]。

1 SCFAs調節炎癥免疫與代謝

慢性代謝性疾病發生、發展機制中，如肥胖、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)等，炎癥反應尤為重要。SCFAs可通過抑制核轉錄因子κB(NF-κB)通路抑制炎癥細胞分泌白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子[8-9]，后者與NASH的發生、發展密切相關；有研究發現在仔豬飼料中添加丁酸鈉，顯著降低了血清TNF-α和IL-6的水平，降低了腸道NF-κB的核內功能，同時也改善了腸道菌群，抑制了有害細菌的生長[10]。此外，SCFAs可以通過調節機體免疫細胞間接控制炎癥反應，丁酸鹽可以調節免疫細胞的活性，如中性粒細胞(neutrophils)、巨噬細胞(macrophages)、樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)，可能通過細胞表面受體GPCR發揮作用[11-13]。淋巴細胞的免疫功能與代謝性疾病密不可分[2,14]，大量研究證實SCFAs可以體內調節T淋巴細胞分化(Th1/Th2、Th17/Treg)、凋亡、分泌細胞因子如IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，進入細胞后抑制組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)發揮基因表達調控，由于T細胞低表達GPCR，因此是否通過表面受體仍存在爭議，可能僅是彌散作用導致[7,15]。

2 SCFAs調節腸道菌群、激素、屏障與代謝

SCFAs經腸道菌群產生后首先被腸道上皮細胞利用，尤其是丁酸，作為腸上皮能量來源之一，調控腸上皮增殖、凋亡分化，促進腸道分泌抗菌肽等提高腸道屏障保護性，同時也通過吸收入血，進入肝臟、肌肉等調節整個機體能量代謝，如丙酸鹽就是一種很好的糖脂甚至蛋白合成前體，乙酸鹽則是膽固醇合成的一種基質，同時乙酸可直接入血腦屏障作用下丘腦抑制食欲[5,16]。

SCFAs從多方面調節腸道功能，如腸道菌群、腸道通透性、腸道pH、腸道激素分泌、腸道蠕動等，其中丁酸被研究最多。機體內，產丁酸菌主要存在于盲腸和結腸，主要屬于梭菌屬(Clostridium)、真桿菌屬(Eubacterium)和梭桿菌屬(Fusobacterium)，梭菌是革蘭氏陽性厭氧芽孢菌，丁酸梭菌(C.butyricum)、酪丁酸梭菌(C. tyrobutyricum)、丙酮丁醇梭菌(C.acetobutylicum)、巴斯德梭菌(C.pasteurianum)、拜氏梭菌(C. beijerinckii)等是產丁酸的代表[17]。大量動物學實驗[18]證實丁酸可以改善腸道菌群，丁酸進入細菌細胞后會分解為丁酸根離子和氫離子，而高濃度的氫離子會使大腸桿菌、沙門氏菌等有害菌大量死亡，乳酸桿菌等有益菌則由于其耐酸性而大量增殖。

有研究提示2型糖尿病患者體內產丁酸鹽細菌如羅氏菌屬(Roseburia)、柔嫩梭菌群(Faecalibacterium prauznitzii)等，較健康對照者顯著減少[19-20]。在一項人體檢測試驗中發現肥胖患者糞便中SCFAs總體較體質量正常者升高(主要為丙酸升高顯著)且各種SCFAs比例發生變化，體質量指數(body mass index，BMI)低者乙酸鹽比例相對升高[21]；在高脂誘導小鼠胰島素抵抗實驗中，發現口服丁酸鈉可以提高胰島素敏感性，通過增強線粒體功能促進能量消耗，促進過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)的表達，促進脂肪酸氧化[22]。De Vadder等[23]通過動物學實驗證實SCFAs可以激活腸道糖質新生(intestinal gluconeogenesis，IGN)，而IGN在維持機體血糖正常水平及能量代謝平衡發揮至關重要的作用。這些作用可能與丁酸鹽顯著抑制組蛋白去乙酰化，提高組蛋白乙酰化水平有關，參與基因調控、免疫調節、細胞分化、氧化應激、腸屏障功能調節、內臟敏感度和腸道蠕動機制變化等活動，這些功能使丁酸成為維持腸道健康、維持機體代謝平衡的重要因素。

另有研究發現SCFAs通過與腸細胞表面受體GPCR41或GPCR43作用，促進腸道激素分泌，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、胰高血糖素樣肽(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)和酪酪肽(PYY)等，5-HT是參與調節胃腸道運動和分泌功能的重要神經遞質,可以調節腸道通透性，促進腸蠕動，減少機體對食物能量的吸收；GLP-1可以促進機體胰島素分泌調節代謝；PYY可以提升飽腹感，減少食物攝入，調節腸道運動減慢胃排空從而改善機體代謝[24-26]，同時GPR對機體能量脂質代謝的調節依賴于腸道菌群，抑制腸道GPR激活可以減少食物能量吸收[26]。一項對超重人群研究發現丙酸鹽可以促進人體腸道激素PYY及GLP-1分泌，提高胰島素敏感性，同時減少食物攝入，長期服用丙酸鹽可以控制體質量增長，減少腹部脂肪的堆積，同時還發現那些合并NAFLD的超重者服用丙酸鹽后肝內脂質沉積減少[27]。SCFAs可以與脂肪細胞上的GPR43結合抑制脂解，從而降低小鼠血清脂質及游離脂肪酸，敲除小鼠GPR43后效應消失；同時促進脂肪細胞分泌瘦素(Leptin)，瘦素是一典型代謝激素，促使機體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細胞的合成，進而使體質量減輕[28-29]；也有研究發現給予GPR43敲除小鼠高脂飲食，其血糖及體脂含量、肝內脂質沉積水平與對照組相比明顯改善，可以看出GPR缺陷保護高脂飲食誘導的一系列代謝異常，反映GFR在不同組織細胞的作用，尤其SCFAs與GPR的配體受體作用值得深究[30]。

上已談及腸道通透性的改變與機體代謝性疾病同樣密不可分，在肝臟中丁酸可以代謝成谷氨酸、谷氨酰胺和乙酰乙酸鹽，而后者是腸細胞的重要燃料，丁酸本身作為腸黏膜營養物質之一，可以促進腸細胞再生從而修復腸黏膜，調節正常腸細胞的增殖分化和凋亡，刺激腸道黏液素糖蛋白的合成，加強對黏膜層的保護作用；丁酸可以促進腸道分泌胰高血糖素樣肽2(GLP-2)，GLP-2作為一種腸上皮特異性生長因子, 能促進正常腸黏膜的生長及損傷腸上皮的修復，保護腸黏膜屏障[31]；丁酸鹽還能夠通過促進細胞間緊密連接的裝配來發揮對腸道屏障功能的調節作用, 影響腸道通透性，減少有害物質進入血，如LPS等；上述作用機制與丁酸調節胞內基因表達有關[18,32-33]。

隨著人類社會進步，代謝性疾病的發病率呈現井噴，對人類健康構成威脅。近年，對腸道菌群及其產物SCFAs的聚焦揭示其與機體生理病理狀態密切相關，與機體代謝的相互作用尤其值得深究，為需要進一步研究代謝性疾病，如2型糖尿病、NAFLD、肥胖等提供新的診斷或治療靶點，進一步闡明疾病發生、發展機制。

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(責任編輯：陳香宇)

Effects of intestinal microbiota-SCFAs in metabolic diseases

ZHOU Da, FAN Jian’gao

Department of Gastroenterology, Xin Hua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

Intestinal microbiota as a special “organ” plays a vital role in organisms, as well as its metabolic products, such as short-chain fatty acids (SCFAs), especially in metabolism. This paper reviewed the recent progress of intestinal microbiota-SCFAs in metabolic diseases.

Intestinal microbiota; Short-chain fatty acids; Metabolism

科技部973課題(2012CB517501)；國家自然基金(81070322、81270491、81470840)；上海市科委課題(0914090350、10411956300)；中國肝炎防治基金(XJS20120501)；上海市衛生局百人計劃(XBR 2011007)

周達，博士研究生，研究方向：脂肪性肝病發病機制。E-mail：mubing2007@foxmail.com

范建高，教授，主任醫師，研究方向：脂肪性肝病、脂肪肝的遺傳與表現遺傳、代謝綜合征與肝病。E-mail：fanjiangao@gmail.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.026

R574

A

1006-5709(2016)03-0330-03

2015-05-04