幽門螺桿菌與炎癥性腸病的關系

劉晨晨， 金靜怡， 徐兆軍， 張振玉

南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)消化科，江蘇 南京 210006

幽門螺桿菌與炎癥性腸病的關系

劉晨晨， 金靜怡， 徐兆軍， 張振玉

南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)消化科，江蘇 南京 210006

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是腸道慢性炎癥性疾病，主要分為克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)；近年來IBD的發病率急劇增高，尤其是在發展中國家；雖然關于IBD的研究取得了很大進展，但其確切發病機制仍不明確，目前IBD尚不能治愈,只能緩解。研究顯示免疫、感染、遺傳等因素是其可能的致病因素。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是人類常見的致病菌，是引起胃炎、消化性潰瘍和胃癌等疾病明確病原菌；近年來，不斷有證據表明H.pylori可以通過誘導免疫耐受、降低炎癥反應等作用對IBD產生一定的保護作用。這一現象對研究IBD的發病機制及尋找特異性的治療手段有重大意義，本文就H.pylori感染與IBD的關系及其機制作一概述。

幽門螺桿菌；炎癥性腸病；免疫耐受

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是慢性消化道炎癥性疾病，是世界范圍內沉重的醫療負擔[1]，在過去的一個世紀里，許多發展中國家IBD的發病率呈現了急劇增加的態勢，這一趨勢可能與飲食結構的改變、抗生素的濫用、環境因素以及腸道菌群的改變等有關。近年來，雖然對IBD的認識不斷深入，但其確切病因仍不明確。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是人類常見的致病菌，被列為Ⅰ類致癌因子，其慢性感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病密切相關；近年來，流行病學研究顯示[2-5]，H.pylori感染與IBD呈負相關，H.pylori對IBD可能起到一定的保護作用。這種現象引起臨床醫師的共同關注，為IBD的病因及制等研究提供了新思路，本文就H.pylori與IBD的關系及潛在機制作一概述。

1 H.pylori致病機制

H.pylori屬于革蘭陰性菌，呈螺旋狀，主要定植在人胃黏膜中，是感染人類的常見病原體。H.pylori在世界范圍內的感染率是50%，發展中國家感染率明顯高于發達國家[6]。H.pylori的慢性、持續感染可導致慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織瘤等疾病[7]。H.pylori的感染能力主要取決于細菌毒力、宿主因素、環境因素等；所有H.pylori菌株中都包含尿素酶和鞭毛等毒力因子，H.pylori定植在胃黏膜后通過產生尿素酶而降低胃內酸度；H.pylori通過鞭毛在胃腔中移動而進入到黏膜層，從而持續定植在胃中。

與H.pylori菌體相關毒力因子包括膜蛋白如空泡毒素A(VacA)、細胞毒素相關蛋白(CagA)[8]，所有H.pylori菌株都包含VacA，VacA通過干擾線粒體及內質網功能而促進胃黏膜上皮細胞凋亡[9-10]。VacA可以結合CD4+T細胞，抑制了抗原依賴性T細胞的增殖；VacA通過誘導樹突細胞(dendritic cells, DCs)表達及釋放IL-10、IL-18等抗炎因子，促進Treg (regulatory T-cells, Tregs) 細胞分化，進而產生免疫抑制作用；這種免疫抑制效應可協助H.pylori躲避宿主免疫系統的攻擊[10]。Cag毒力島中的基因只存在于部分H.pylori菌株中, 其編碼的蛋白形成Ⅳ型細菌分泌系統，可將細菌成分注入宿主細胞中；CagA蛋白在CD44的協助下促進胃黏膜上皮細胞增殖[11]，同時可引起細胞排列不規則、極性喪失等改變，被列為細菌性致癌蛋白[12]。H.pylori及其產物通過各種細胞因子引起機體持續的炎癥反應，這種炎癥反應與表面上皮和巨噬細胞/單核細胞中促炎因子的表達有關。

2 IBD的發病機制

2.1 免疫因素 機體健康狀態的維持與T細胞調節網絡的平衡狀態密不可分，這種平衡的紊亂會引起慢性炎癥；FoxP3+CD4+T細胞通過刺激IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor beta, TGF-β)的分泌有效地抑制致病性T細胞反應[13]，從而促進腸道黏膜穩態。UC患者中的炎癥表現主要是腸道Th2細胞通過適應性免疫反應產生IL-4和IL-13因子，而CD患者中炎癥表現主要是通過腸道Th1細胞產生γ-干擾素(interferon gamma, IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、IL-12因子[14]：二者都是以IL-17的積聚為特征，這種CD4+T稱為 Th17細胞。研究[15]顯示，在小鼠結腸炎模型中，IL-23通過直接作用于T細胞誘導其增殖及積聚而促進腸道炎癥反應，同時IL-23可進一步促進產生免疫原性IL-17A+INF-γ+的CD4+T細胞，而抑制FoxP3+Treg細胞的分化，提示IL-23/Th17軸在IBD發病過程中起主要調節作用。IL-23R的免疫調節作用在臨床試驗中也得到了證實，IBD患者中檢測到IL-23的高表達，IL-23受體基因突變可增加個體CD和UC的易感性[16]。

2.2 感染因素 感染因素作為IBD可能的病因一直備受爭議，其中有很多病原菌都與IBD的發病有關，但目前尚不明確其致病菌。研究[17-18]顯示IBD患者腸道內菌群的數量增加而種類減少，這種菌群失調是IBD的關鍵病理改變。很多研究報道了IBD繼發于某些感染性疾病，可能的原因是消化道內的感染導致腸道內菌群失調進而引起IBD[19]。Kullberg等[20]研究顯示，肝螺桿菌在IL-10敲除的免疫缺陷小鼠中可以誘發腸道炎癥發生；Kuehl[17]和Whary[18]等研究都顯示，IBD小鼠模型中感染了螺桿菌之后，腸道菌群發生變化，螺桿菌迅速成為腸道的主導菌群，腸道內菌群多樣性降低。近年來尋找IBD致病菌的關注點是腸腔內菌群，研究[21]顯示，腸肝螺桿菌(EHS)包括肝螺桿菌、膽螺桿菌、嚙齒類螺桿菌。目前已從患結腸炎的絹毛猴和恒河猴中成功分離培養出EHS，研究顯示肝螺桿菌及膽螺桿菌可以在嚙齒類動物中引起類似IBD的病變[22]；這些細菌定植在黏液層，距離腸道上皮很近，因此可能在IBD的病變中有一定作用。目前關于人類IBD中EHS的作用，各種研究報道的結果不一致；Bell等[23]應用PCR的方法未能在IBD患者中檢測到螺桿菌，而Bohr等[24]在CD患者中檢測到了EHS-DNA，檢測率為12%，而對照組只有4%。有研究通過PCR技術證實兒童CD患者的糞便中存在肝腸型和胃型螺桿菌，同時在1例CD患者的腸道黏膜中發現了H.pylori[25]。但由于檢測方法及研究設計等不同，各種研究報道的螺桿菌的種類差異很大。對于IBD的發病，可能的機理是遺傳易感因素、扳機事件(可能是感染因素)以及菌群失調都參與了其發病[26]。

3 H.pylori與IBD關系及其腸道保護作用的機制

3.1H.pylori與IBD的關系 人類正常胃黏膜中有H.pylori定植，遺傳學證據表明H.pylori在人類中的定植有悠久的歷史；在長期共同進化過程中，H.pylori形成了可以影響機體固有免疫和適應性免疫的能力，這種能力可以保證H.pylori持續感染[27]。流行病學顯示人群中H.pylori帶菌狀態與過敏性疾病、哮喘、肥胖、酸反流性疾病、一些自身免疫性疾病呈負相關[28]。IBD在H.pylori感染率低的地區發病率高，而在應用根除H.pylori療法治療消化性潰瘍的地區，IBD的發病率呈現穩定上升趨勢[1]；而且，不斷增多的實驗數據提示H.pylori感染后對免疫系統有一定的調節作用。

1994年，EL-Omar等[29]最先報道了H.pylori感染與IBD的負相關現象，隨后很多研究[2-5]顯示：IBD患者中的H.pylori感染率比正常人群低；一項納入了30項IBD和H.pylori關系研究的Meta分析結果顯示：H.pylori感染可能在一定程度上預防IBD，IBD患者中H.pylori的感染率是27%，而對照組中為41%[4]。關于H.pylori感染對IBD的這種“保護作用”的原因，目前仍沒有一致看法，有學者認為這種感染率的差異與CD患者用藥及其社會經濟學因素有關。但一項納入了74例IBD患者的研究顯示，生物制劑、免疫抑制劑、激素的使用并不影響IBD患者中H.pylori的感染率[30]。有試驗檢測了IBD患者中H.pylori感染率隨時間變化的情況，分析了2002年和2012年H.pylori的感染率，2002年總體的陽性率是35.5%，2012年24%，盡管隨時間推移感染率有下降的趨勢，但此差異無統計學意義(P=0.156)[5]。

3.2H.pylori腸道保護作用可能的機制

3.2.1H.pylori可誘導免疫耐受：在小鼠中的研究[27]表明，H.pylori可誘導適應性免疫反應向免疫耐受方向發展；免疫耐受可以促進H.pylori持續性感染，同時可抑制自身侵襲性和過敏性T細胞反應，對調節性T細胞產生抑制作用。H.pylori感染后可以通過激活炎癥體及刺激IL-18分泌而促進DCs向抗原耐受方向分化。在人群和小鼠中的研究表明：調節性T細胞介導外周免疫耐受，是輔助持續感染的關鍵因子，同時可以保護機體免受過敏性疾病和自身免疫性疾病的侵襲。最新的研究表明H.pylori激活靶標DCs來誘導耐受，很多研究報道了H.pylori感染人和動物模型時，Tregs和DCs在介導系統性免疫調節作用時有免疫耐受活性；清除DCs可打破免疫耐受，導致機體對感染的控制增強，同時促進了T細胞介導的免疫反應[31]。

3.2.2H.pylori可局限炎癥反應：研究[32]表明H.pylori感染對鼠傷寒沙門桿菌引起的結腸炎有保護作用；在鼠傷寒桿菌和H.pylori混合感染時，H.pylori可通過抑制盲腸部位沙門桿菌特異性Th17的反應性而減弱炎癥反應；這種保護作用與腸系膜淋巴結中IL-10水平增高有關，IL-10可以調控Th17細胞的分化和激活。有研究[32]認為H.pylori對腸炎的保護作用是由細菌DNA免疫調節序列/免疫激活序列比值增高所致，最近有研究提示H.pylori定植后其基因組在慢性炎癥性疾病中有一定的抗炎作用[33]。

H.pylori活菌和蛋白提取物可有效地改善慢性腸炎的臨床和組織學表現；有研究[34]評估H.pylori及H.pylori提取物是否可以調節葡聚糖硫酸鈉(sodium dextran sulfate, DSS)誘導腸炎的嚴重程度，在DSS誘導的C57BL/6小鼠腸炎模型中分別給予H.pylori及H.pylori提取物處理，結果顯示H.pylori感染的小鼠腸道炎癥程度明顯較輕，并且很少出現實質上皮細胞改變，在用H.pylori提取物處理的組中也觀察到類似表現。與對照組相比，活H.pylori和應用H.pylori提取物處理組中小鼠的結腸鏡下評分較低，并且結腸黏膜中Th1、Th17、IFN-γ、IL-17水平較低；而且在T細胞轉移介導的結腸炎模型中應用H.pylori提取物處理也觀察到了小鼠腸炎緩解結果，與DSS模型中結果一致[33]。活H.pylori及其提取物對腸炎小鼠模型明顯作用的是引起黏液素增加，黏液素主要成分是由杯狀細胞分泌的MUC2；MUC2在腸道表面形成一種不可溶性的屏障而保護腸道上皮細胞免受腸道細菌的侵襲。活H.pylori及其提取物對腸炎的保護作用伴隨MUC2的上調，并與NLRP3炎癥體和IL-18信號通路有關；在H.pylori及其提取物處理組中，與對照組相比MUC2基因轉錄水平明顯上調。腸道內轉錄因子CDX2可以調控MUC2的產量[35]，在實驗組中其表達量也明顯增加。TGF-β的表達與MUC2和CDX2平行，提示TGF-β-CDX2-MUC2軸與這種保護作用關系密切；可以推測TGF-β可能在H.pylori對腸炎發揮的保護作用中有重要意義[36]。而在未用DSS處理的小鼠中應用H.pylori提取物處理，MUC2表達也會明顯增加，提示H.pylori提取物誘導的MUC2表達量的增加不局限于DSS模型，MUC2表達增加是應用H.pylori提取物處理的直接結果而與DSS誘導的腸炎無關[33]。

諸多研究報道了H.pylori可以激活炎癥體和Caspase-1來誘導IL-1β、IL-18的表達和分泌[37-38]；IL-18參與了H.pylori及H.pylori提取物預防過敏性哮喘的保護機制，IL-18的基因多態性可以影響UC的易感性[39]。在NLRP3、IL-18、IL-18R、調試蛋白MyD88缺失的小鼠中應用DSS誘導腸炎模型，然后給以H.pylori提取物處理。在所有小鼠中H.pylori提取物都沒有表現出對腸炎的保護作用，在H.pylori提取物發揮作用過程中NLRP3炎癥體的激活和后續的IL-18的分泌有重要作用。活H.pylori或其提取物對IBD的多種實驗模型表現出了保護作用，同時表明活H.pylori對急性鼠傷寒沙門桿菌引起的盲腸結腸炎有保護作用[34]。H.pylori在隨后的模型中表現出來的腸道保護作用可能是其免疫調節序列下調了促炎因子的產量，同時誘導樹突狀細胞的免疫耐受[40]，H.pylori特異性激活NLRP3炎癥體的激活及隨后IL-18的分泌對這種保護作用有重要意義

綜上所述，諸多流行病學和基礎研究提示H.pylori感染與IBD呈負相關，但這種關系仍存在一定的爭議。H.pylori的腸道保護作用在動物實驗中已經得到了一定的證實，但H.pylori小鼠模型中這種保護作用的機制是否適用于人類有待進一步探討。急性自限性感染是否足以使IBD發病，慢性感染是否為IBD炎癥慢性化的必要因素，目前仍不可知；大宗設計良好的臨床和基礎研究仍待進行。免疫和感染因素是IBD致病過程中的重要環節，H.pylori對IBD的潛在作用為闡明IBD的致病機制提供了新的思路和希望，為尋找IBD的特效治療開辟了新的途徑。

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(責任編輯：李 健)

Relationship between Helicobacter pylori and inflammatory bowel diseases

LIU Chenchen, JIN Jingyi, XU Zhaojun, ZHANG Zhenyu

Department of Gastroenterology, the Affiliated Nanjing Hospital of Nanjing Medical University (the First Hospital of Nanjing), Nanjing 210006, China

Inflammatory bowel disease (IBD) comprises two main conditions: Crohn’s disease (CD) and ulcerative coltis (UC). The incidence of IBD has increased at an alarming rate all over the world, especially in developing countries. Although great advances have been made in the understanding of its pathogenesis, clinically palliation rather than cure is very frequent due to a partial knowledge of its etiology. Studies show genetic, immunological and infective factors play roles in the etiology and pathogenesis of IBD.H.pyloriis the etiological agent for almost all cases of gastric and duodenal ulcers as well as gastric cancer. Recently, a series of epidemiological studies described an inverse association betweenH.pyloriinfection and IBD. The Intestinal protective effects ofH.pylorihave been attributed to its capacity to induce immune tolerance and inhibit inflammation. The prophylactic benefit ofH.pylorifor IBD has great implication in exploring its pathogenesis and effective therapeutic approach for IBD. The relationship betweenH.pyloriinfection and IBD as well as the possible mechanisms was reviewed in this article．

Helicobacter pylori; Inflammatory bowel diseases; Immune tolerance

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.027

南京市衛生局課題(YKK12079)

劉晨晨，在讀碩士研究生,研究方向：幽門螺桿菌。

E-mail: njliucc@163.com

張振玉，主任醫師，碩士生導師，研究方向：幽門螺桿菌。

E-mail: njzzy808@163.com

R574

A

1006-5709(2016)03-0333-04

2015-04-08