咖啡與肝臟疾病

羅妙莎， 董 蕾， 郭曉燕

西安交通大學第二附屬醫院消化內科，陜西 西安 710004

咖啡與肝臟疾病

羅妙莎， 董 蕾， 郭曉燕

西安交通大學第二附屬醫院消化內科，陜西 西安 710004

咖啡是世界范圍內非常流行的一種飲品，因其良好的口感及諸多生理作用為大眾喜愛。研究發現，飲用咖啡對多種疾病有益，其中也包括肝臟疾病。對于慢性丙型肝炎患者，咖啡可以改善其在抗病毒治療過程中對藥物的反應；咖啡與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發生、發展呈負相關；飲用咖啡還可放慢肝硬化的進展，降低肝硬化患者的死亡率，并減少肝癌的發生率及死亡率。因此，在慢性肝病患者中，每日飲用適量的無糖咖啡可以作為一種輔助治療方式。

咖啡；慢性病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；肝硬化；肝細胞癌

咖啡因其良好的口感及醒腦提神、增強橫紋肌力量等生理作用廣為人們喜愛。隨著咖啡在世界范圍內的流行，是否影響健康引起了人們的普遍關注，科學家為此也爭論不休。從前研究中一些未解決的爭論得到解決，很多有關咖啡與健康方面的新知識被人們發現。新的研究表明咖啡具有抗氧化[1]、抗癌[2]以及治療機體代謝綜合征[3]和抑制體質量[4]等生物作用。近年來,病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝臟疾病成為威脅人類健康的主要疾病。據報道，慢性肝臟疾病在全美人口主要死因中排名第12位，僅2009年就有超過30 000人死亡[5]。在中國，根據全國(未包括香港、澳門和臺灣地區)疾病監測系統1991年-2000年10年間對1 000多萬監測人群的死亡監測結果顯示，肝癌死亡率位居全國各種腫瘤死亡率的第2位，其報告死亡率在20/10萬左右，且近10年來死亡率一直呈上升趨勢[5]。

1 咖啡的有效成分及作用

咖啡中含有近千種物質，包括咖啡因、咖啡醇、咖啡豆醇、鉀、煙酸、鎂、綠原酸等，其中含有豐富的功能性成分，而研究最多的是咖啡因、綠原酸、雙萜化合物(咖啡醇與咖啡豆醇)。

1.1 咖啡因 咖啡因又稱1,3,7-三甲基黃嘌呤，是一種廣泛存在于烘焙的咖啡豆、茶葉、可可豆以及可樂果等植物中的生物堿類物質。咖啡因在咖啡中的含量占0.8%～4.0%，其結構十分穩定，在烘焙前后含量基本保持不變[6]。咖啡因具有諸多對身體有益的生理功能，如提神醒腦、抗憂郁、控制體質量、預防癌癥等。

1.2 綠原酸 綠原酸是一種酚酸類化合物，常見的綠原酸單體有5-咖啡酰奎寧酸(5-CQA)、2-咖啡酰奎寧酸(diCQA)以及阿魏酸酰奎寧酸(5-FQA)，其中(5-CQA)的含量最高，約占到咖啡中總綠原酸含量的72%。綠原酸在咖啡生豆中的含量很高，占6.7%～12%，而烘焙后的含量為咖啡豆干重的2.7%～3.1%[7]。烘焙過程中大部分綠原酸發生降解，生成綠原酸內酯物。綠原酸具有良好的抗氧化、抗菌、抗炎、清除自由基等生理功能。

1.3 二萜化合物 咖啡醇與咖啡豆醇是咖啡中的雙萜化合物。這兩種物質都可以被熱水萃取并保留在過濾紙上。北歐地區的水煮咖啡、土耳其咖啡和法國壓縮咖啡含有相對較高的咖啡醇和咖啡豆醇(6～12 mg/杯)，而過濾咖啡和速溶咖啡則只含有少量咖啡醇和咖啡豆醇(0.2～0.6 mg/杯)[6]。咖啡醇和咖啡豆醇都對肝臟的一系列酶有影響，這兩種雙萜烯被認為具有抗癌作用，可減少致癌物質包括多環芳烴、黃曲霉毒素等的作用效果[2]。

2 咖啡與肝臟疾病

2.1 與肝臟損害相關的血清酶學的改變 肝臟損害可導致血清酶學升高。大量臨床研究[8]指出，咖啡的飲用可以降低與肝臟損害相關的肝酶指標，包括天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)，并且呈劑量依賴關系。酶學的降低有助于降低各種肝臟疾病的發生。血清中的GGT被廣泛應用于肝損傷的指標及酒精攝入量的標志。隨后，該項研究結果在日本[8]、意大利[9]等國家學者的多人群研究中得到進一步證實。血清ALT比GGT對肝損傷的標志更具有意義。日本[10]和美國[11]的相關研究報道了咖啡的攝入量與血清ALT水平呈負相關關系。

2.2 慢性病毒性肝炎 關于咖啡與慢性病毒性肝炎之間的研究較少，早期一項關于咖啡與乙型病毒性肝炎的研究指出并未發現飲用咖啡對乙型病毒性肝炎存在有利影響[12]。介于其中被研究的大部分對象也有飲酒的嗜好，因而咖啡對肝臟的功效可能被酒精的損害作用抵消。而該項研究中所用到的實時組織彈性成像技術對乙型病毒性肝炎引起的肝纖維化的診斷具有確診性價值，而對于僅有血清酶學升高的人群來說，這項檢測技術存在局限性[13]。

Freedman等[14]研究指出飲用咖啡可以降低丙型病毒性肝炎患者疾病的進展。Costentin等[15]進一步研究指出，咖啡因的攝入可以降低丙肝患者的肝炎炎癥組織活動，值得注意的是在這項研究中，咖啡因的攝取不止來自咖啡，還包括茶以及含有咖啡因的蘇打水。除此之外，有研究[16]證實飲用咖啡(每天>3杯)還有助于增強丙肝患者對抗病毒治療的應答，增加其對干擾素的耐受性[17]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD在西方國家較為常見。多項研究指出，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者攝入咖啡及咖啡因可降低肝纖維化的風險[18-19]。但有學者[20]指出，研究中的混雜因素未得到消除可能會影響研究結果的準確性。基于主流研究結果的觀點，飲用咖啡對NAFLD有積極作用。

2.4 肝硬化 咖啡的攝取可以降低肝硬化的發病率。Modi等[21]研究發現每日飲用2杯以上的咖啡可以減少肝纖維化的發生。該研究不但排除了年齡、性別、種族、BMI、飲酒和丙型肝炎病毒(HCV)感染對結果的影響，而且指出含咖啡因的飲料并沒有降低肝纖維化的功效。但也有學者指出，肝硬化患者可能因肝臟受損而影響咖啡因的代謝從而對研究結果產生影響[22]。此外，Tverdal等[23]研究表明飲用咖啡可以減慢肝硬化的進展并降低肝硬化的死亡率。一項最新的研究[24]表明，咖啡因的攝入與非病毒性肝炎所致的肝硬化死亡率之間存在劑量依賴關系，而對乙肝病毒性肝硬化則無作用。

2.5 肝細胞癌 一項早期病例對照分析指出，飲用咖啡與肝細胞癌發病風險之間沒有相關性[25]。隨后的幾項研究表明咖啡具有抗癌作用。Johnson等[26]一項針對新加坡華人的前瞻性隊列研究指出，對于具有患肝癌高風險的人群，咖啡可降低其發病率。此外，也有研究[27]指出飲用咖啡可有效降低肝癌的發生率，并且咖啡的攝入量與降低肝癌發生率之間存在劑量依賴關系。

然而，大多數研究都未將HBV或HCV感染可導致的肝癌納入研究范圍，而是將其作為混雜因素予以排除。Inoue等[28]研究表明，咖啡具有降低肝癌發病率的作用，即便是對于HBV或HCV感染的患者也同樣如此。來自香港的一項病例對照研究指出，適量飲用咖啡可降低HBV攜帶者患肝癌的風險[29]，日本學者[30]則證實了咖啡對于HCV感染的肝癌患者具有積極的作用。此外，研究顯示咖啡有助于降低肝細胞癌的死亡率[31]。Wakai等[32]的研究還表明咖啡對HCV感染的肝癌患者也有效降低其死亡率的作用。

3 咖啡對肝臟疾病的作用機制

改善肝纖維化似乎是咖啡中的咖啡因所特有的功效，因為含咖啡因的其他飲料并無此作用。在對Wistar大鼠的研究中發現，肝臟可以抵御硫代乙酰胺誘導的肝損傷[1]，減輕其所致的肝組織壞死性炎癥和纖維化。進一步的研究發現，這種作用是通過咖啡因降低轉化生長因子β-1(TGFβ-1)水平、抑制SMAD3及SMAD1磷酸化以及上調過氧化物酶體增生物激活受體γ(PPARγ)的表達從而抑制肝細胞中結締組織生長因子(CTGF)的表達而實現的[33]。除此之外，咖啡因也可作用于肝星狀細胞(HSC)，抑制局部黏著斑激酶(FAK)和肌動蛋白的合成，介導細胞內纖維肌動蛋白和cAMP的表達，誘導HSC凋亡，并抑制Ⅰ型前膠原C和α-平滑肌肌動蛋白的表達[34]。

研究[35]表明綠原酸對肝癌的發生有抑制作用，綠原酸可以通過抑制基質金屬蛋白酶9(MMP-9)從而抑制腫瘤的浸潤及轉移。此外，綠原酸具有抗氧化作用，可快速清除體內的羥基自由基[36]。

動物實驗[37]表明，給予咖啡喂養的老鼠癌癥的發生率小于安慰劑組。咖啡中的一些化合物(包括咖啡醇，咖啡豆醇)被證實可以通過調節酶阻斷致癌物的作用。咖啡因以及咖啡醇和咖啡豆醇可能通過抗氧化反應元件(ARE)上調抗癌作用的調節信號[38]，該序列在抑制癌變過程中扮演著重要角色，它是參與解毒過程的許多基因的啟動子。此外，動物模型和體外實驗研究表明，咖啡醇和咖啡豆醇可以解除對參與致癌物解毒酶的抑制。這些化合物可誘導谷胱甘肽-S-轉移酶和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)，并抑制N-乙酰基轉移酶[39]。

咖啡可以激活與肝臟解毒過程相關的一系列酶家族，例如5-尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶(UGT)。尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶(UDP·glucuronosyltransferases，UGT)家族所催化的葡萄糖醛酸化反應是一種重要的藥物Ⅱ相代謝反應，占所有Ⅱ相反應的35%左右。研究表明咖啡在體內及體外實驗中均可誘導UGT1A基因。通過上調AhR及核因子NF-E2相關因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)激活基因上游調節區的抗氧化反應元件ARE，激活葡萄糖醛酸，實現抗氧化作用，而這種作用與咖啡中單一的咖啡因、二萜化合物(咖啡醇和咖啡豆醇)無關[40]。這充分說明咖啡作為一種混合物，其有效成分的作用有待進一步研究。

4 前景與展望

咖啡因其良好的口感及諸多生理作用為人們喜愛。近年來研究發現，2～3杯咖啡的日常攝入對健康具有顯著益處。研究表明對于慢性肝病患者，飲用咖啡可放慢肝硬化的進展，降低肝硬化患者的死亡率，并降低肝癌發生率。因此，在慢性肝病患者中，可以提倡每日適量攝入咖啡。

然而目前就有關咖啡與肝臟疾病的研究也存在一些問題。首先，咖啡的類型、烘焙方式以及制備方法的差異對于咖啡的有效成分有一定的影響。例如不同類型的咖啡其咖啡因含量不同，一般的咖啡為95～200 mg每8盎司，意大利濃咖啡為40～75 mg每盎司，而通用速溶咖啡為7～173 mg每8盎司。對不同的制備方法而言，過濾咖啡不含咖啡醇和咖啡豆醇卻能更好地保留綠原酸成分，而未過濾咖啡含有較多的咖啡醇和咖啡豆醇。許多研究并未將咖啡用統一標準加以量化，包括飲用咖啡的類型、加工方式、飲用咖啡的時間及咖啡杯的大小。咖啡產品標準化的缺乏導致不同研究中對咖啡的攝入量存在差別。

其次，臨床研究中對存在的許多混雜因素，例如年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、基礎健康狀況等，并未一一排除。而就研究方法本身，回顧性研究的研究結果存在一定的回憶偏倚和選擇偏倚。因此，更多的細胞和動物研究有待進一步探討肝病患者飲用咖啡的潛在生化機制。而對于臨床研究，盲法隨機對照試驗能夠就咖啡對肝臟疾病的影響提供可靠的證據。此外，對于咖啡中單一有效成分的分離及標準化評估也十分必要。

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(責任編輯：王全楚)

Coffee and liver disease

LUO Miaosha, DONG Lei, GUO Xiaoyan

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China

Coffee is a very popular drink in the world because of its good taste and great physiological functions. Drinking coffee is beneficial to a variety of diseases, including liver disease. Some results showed that drinking coffee can improve the response to the antiviral drug in the process of treatment for chronic viral hepatitis C patients. In addition, it has a negative correlation in the incidence and development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Furthermore, drinking coffee can slow down the progress of cirrhosis in liver, and reduce the mortality of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Therefore, drinking sugar-free coffee could be a potential auxiliary treatment in patients with chronic liver disease.

Coffee; Chronic viral hepatitis; Nonalcoholic fatty liver disease; Cirrhosis; Hepatocellular carcinoma

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.029

羅妙莎，博士，住院醫師，研究方向：肝臟疾病。E-mail: lmsshasha@163.com

董蕾，博士，主任醫師，研究方向：肝臟疾病。E-mail: dong556@126.com

R575

A

1006-5709(2016)03-0340-04

2015-04-22