GLP-1受體激動藥對心血管的保護作用

黃 怡，喬延國，陳金宏，張東方侍曉云審校

綜述

GLP-1受體激動藥對心血管的保護作用

黃 怡1，喬延國1，陳金宏2，張東方1侍曉云3審校

GLP-1受體激動藥；心血管疾病；2型糖尿病；

2型糖尿病是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的慢性疾病。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患心血管疾病的風險可增加數倍[1]。研究表明，2型糖尿病患者的心血管疾病風險與發生過心肌梗死的非糖尿病患者相似，糖尿病患者的心血管疾病死亡率是非糖尿病患者的2～4倍[2]。盡管降糖領域已經取得很大進展，但大血管并發癥仍然是2型糖尿病患者的最常見死因。

20世紀60年代，McIntyre等[3]發現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種額外的效應被稱為腸促胰素效應 。胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是小腸L細胞分泌的一種腸促胰素，體內的內源性活性GLP-1在體內無法達到治療濃度[4]。GLP-1通過與其相應的受體結合發揮作用，GLP-1受體存在于全身多個器官，如胃、十二指腸、胰腺外分泌部分、腦干、丘腦、下丘腦、海馬體、心臟、肺和腎臟，此外，在肌細胞、脂肪細胞、血管和肝臟也有表達[5]。許多研究報告發現，GLP-1作用涉及神經調制和外周脂肪分解作用，能增加飽腹感和靜息能量消耗，降低血漿游離脂肪酸濃度[6-8]。

目前，已經發現GLP-1類似物在體內可以抑制被分解而較持久地發揮作用，GLP-1受體激動藥作為一種GLP-1類似物，能模擬GLP-1 的生理作用，并能對抗DPP-4的降解，可以改善胰島β細胞的功能，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島素抵抗，增加飽腹感而減少能量攝入。因此，外源性GLP-1受體激動藥成為糖尿病患者降糖治療的良好選擇。在發揮降糖作用的同時，GLP-1受體激動藥的心血管保護作用日益受到重視。筆者將就GLP-1受體激動藥對心血管的保護作用作一綜述。

1 對心臟的影響

GLP-1受體在心肌細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞等均有表達，GLP-1受體激動藥的心臟保護作用機制，主要是通過增加內源性抗氧化防御物質、抑制心肌細胞凋亡，來清除心肌細胞活性氧、減輕氧化應激損傷、保護心肌細胞、減輕缺血再灌注損傷[9]。

研究發現，GLP-1可降低成年大鼠原代培養心肌細胞以及離體大鼠心臟的收縮力[10]。在狗的動物模型中，研究發現GLP-1可增加高胰島素正常血糖鉗夾實驗時心肌細胞對葡萄糖的攝取[11]。此外，肥胖以及2型糖尿病患者GLP-1的心肌代謝作用減低，可能機制是p38 MAPK信號轉導受損。Moberly等[12]進一步證實，GLP-1可以顯著增加低體重人群在基礎狀態下的心肌葡萄糖攝取，而2型糖尿病患者的這一機制受損。GLP-1不增加普通人群以及豬在體實驗模型的心肌耗氧量或血流量，但能增加p38 MAPK的活性，而這一現象不包括肥胖人群的心臟組織[13]。

動物實驗發現，腸促胰素可以保護心肌細胞的存活力，提高代謝效率，抑制心肌梗死后心臟結構和功能的重塑[14]。研究證實，對心肌梗死后伴有左心功能不全的患者輸注GLP-1(7-36) 72 h ，劑量為1.5 pmol/ (kg·min)，可以改善左心室壁運動評分，減少住院日期和降低住院死亡率[15,16]。

GLP-1對血壓和心率的影響具有復雜性和物種特異性。將合成人GLP-1注射入雄性大鼠的頸靜脈，會引起收縮壓、舒張壓的急劇升高及心率增快，停止輸注GLP-1后25 min血壓及心率可恢復至基礎水平。而預先給予普萘洛爾或酚妥拉明，并不能阻止大鼠血壓和心率的增加[17]。給健康受試者靜脈輸注GLP-1 48 h，可以增加肌肉交感神經活性，但對血壓、血漿去甲腎上腺素濃度或心率變化(交感/副交感神經平衡)無明顯影響，表明交感神經興奮的增加至少部分被副交感神經激活所代償[18]。另外，快速皮下注射GLP-1可引起健康受試者心率和血壓短暫增加，并在注射后50～60 min回到正常范圍[19]。近期研究表明，在心血管系統，腸促胰素可增強內源性抗氧化防御系統，抑制心肌細胞凋亡，減輕血管內皮炎性反應和功能障礙[20]。

2 對血管的影響

GLP-1對心血管系統具有多效性。GLP-1受體激動藥利拉魯肽可增加內皮一氧化氮合酶磷酸化，并通過腺苷酸活化蛋白激酶(5-AMP-activated protein kinase，AMPK)依賴途徑增加一氧化氮(nitric oxide，NO)的合成[21，22]。GLP-1能對抗氧化應激、細胞凋亡及糖尿病產生的微血管屏障功能障礙，保護心臟微血管，從而改善心臟功能和心肌葡萄糖代謝[23]。Batchuluun等[24]發現，二甲雙胍和利拉魯肽通過抑制人主動脈內皮細胞的PKC-NADPH氧化酶通路，可改善高血糖導致的氧化應激。當兩藥合用時，這些獲益更加顯著，表明藥物聯合應用可能降低高血糖誘導的內皮細胞損傷。Kelly及其團隊發現，對于肥胖和糖尿病前期患者，GLP-1受體激動藥艾塞那肽在改善血管內皮功能、炎性因子及氧化應激標志物、血管活化等方面，作用與二甲雙胍相當。他們認為，GLP-1受體激動藥改善血管內皮功能可能存在于餐后，特別是高脂飲食[25]。

在動物模型和細胞模型中，GLP-1已被證實可影響動脈粥樣硬化斑塊的發生和(或)進展。GLP-1受體在小鼠主動脈平滑肌細胞、內皮細胞、單核細胞和巨噬細胞被免疫細胞化學定位，表明GLP-1可能直接或間接參與減少動脈粥樣化形成。給非糖尿病C57BL/6和ApoE-/-小鼠持續輸注重組醋酸艾塞那肽40 d，可減少小鼠單核細胞黏附于血管內皮細胞的概率。經過重組醋酸艾塞那肽治療后，小鼠腹腔巨噬細胞炎性因子單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)減少[26]。然而，在一個完全校正模型中發現，循環GLP-1與人類冠狀動脈總負荷呈正相關[OR:2.53 (95%CI:1.12～6.08;P= 0.03)][27]，但需要進一步的研究來證實這些結果。在C57BL/6小鼠連續輸注4周重組醋酸艾塞那肽，可減少股動脈內皮剝脫術后新生內膜形成[28]。Nagashima等[27]研究發現，連續輸注GLP-1可減少ApoE-/-小鼠泡沫細胞的形成和動脈粥樣硬化病變的進展。近日，有研究表明給ApoE-/-小鼠注射利拉魯肽后可以產生類似效果[29]。

3 對心血管事件的影響

GLP-1受體激動藥潛在臨床獲益的首要證據，是它可減少主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的發生，即可減少中風、心肌梗死、心源性死亡、急性冠脈綜合征的發生和有利于血運重建。一項關于糖尿病患者接受艾塞那肽(n=39 275)和其他降糖治療(n=381 218)的回顧性分析顯示，GLP-1受體激動藥可降低19%的MACCE發生率和12%的心血管住院率[30]。在糖尿病和非糖尿病合并Ⅱ/Ⅳ級心力衰竭患者，輸注GLP-1可改善左心室射血分數、心肌耗氧量、6 min步行距離和生活質量[15]。一項研究發現，向合并慢性心力衰竭的2型糖尿病患者輸注艾塞那肽，可降低肺毛細血管楔壓，增加正性肌力和正性變時作用[31]。這些結果需要進一步的臨床試驗，以闡明這些影響是否會降低以上患者病死率。

在一個非隨機對照試驗研究中，Nikolaidis等[32]收集10例急性心梗且左室射血分數低于40%并成功進行早期血運重建的患者，與11例對照組患者分別輸注72 h天然GLP-1，用以研究其安全性和有效性。此研究證實，GLP-1治療不僅安全性高，還可顯著改善左室射血分數。58例ST段抬高型心肌梗死溶栓的患者隨機接受生理鹽水或艾塞那肽治療，以評估GLP-1受體激動藥是否可以減少心肌梗死的壞死區面積。結果發現，艾塞那肽可顯著降低CK-MB和肌鈣蛋白釋放率，1個月后行心臟核磁共振發現梗死面積減少[33]。

利拉魯肽是2009年上市的新型降糖藥，它是一種GLP-1受體激動藥，其心血管結果研究LEADER于2010年9月正式啟動。研究設計為國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的長期隨訪3B期臨床研究，旨在伴有心血管疾病高風險的成年2型糖尿病患者中，評估標準治療聯合利拉魯肽或安慰劑治療的心血管事件發生率情況。結果顯示，利拉魯肽顯著降低MACE風險達13%、降低心血管死亡風險22%、降低擴展的MACE風險12%、降低全因死亡風險15%；在臨床和代謝結局、微血管結局方面，利拉魯肽可給2型糖尿病患者帶來全面獲益，且利拉魯肽總體安全性和耐受性良好[34]。

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。2008年，美國FDA發布了降糖新藥與心血管風險評估指導，明確要求所有申請上市的降糖藥物必須進行心血管風險評估研究。GLP-1受體激動藥作為新型降糖藥物，目前相關基礎研究及臨床證據都表明GLP-1受體激動藥可為2型糖尿病患者的心血管疾病帶來臨床獲益，為治療帶來新的希望。

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(2016-07-10收稿 2016-09-05修回)

(責任編輯 武建虎)

黃 怡，碩士，主治醫師。

100039 北京，武警總醫院：1.南二科，2.科訓科，3.內分泌科

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