Duchenne型假肥大肌營養不良癥患兒主要生活事件及其臨床特點分析

王亞玉，吳士文

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Duchenne型假肥大肌營養不良癥患兒主要生活事件及其臨床特點分析

王亞玉1,2，吳士文1，2

目的分析Duchenne型肌營養不良(duchennemusculardystrophy,DMD)患兒主要生活事件及其臨床特點。方法選取我院確診的202例DMD患兒，詳細記錄臨床資料，分析患兒的運動功能、認知功能、心臟功能、呼吸功能的自然病程。結果DMD患兒習步年齡為(17.50±4.84)個月，發病年齡為(3.32±1.87)歲；主要就診原因以行走緩慢易摔倒比例最高。習步月齡在18個月以上的患兒占45.1%，94.5%患兒雙側腓腸肌假性肥大，Gower征陽性患兒在5～7歲時占72.2%。基因突變類型以缺失突變為主。8%患兒合并認知功能障礙(得分<70)。行心電圖檢查者136例，有異常的患兒80例；行超聲心動圖檢查者142例，有異常的患兒67例。5.0～12.9歲DMD患兒經鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)平均值為(60.12±16.96)cmH2O。結論DMD患兒病程進展遵循一定規律，出生后依次出現習步延遲、爬樓梯困難和步行一小段距離的能力衰退；同時需要充分認識患兒的心肺功能病變特點，早期診斷 、早期預防，對延緩病情進展及提高生活質量有重要意義。

肌營養不良，杜氏；生活事件；臨床特點

Duchenne型肌營養不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)是一種致命性的、以進行性肌萎縮為主要臨床特征的X染色體連鎖隱性遺傳病[1]。通常于3～5歲隱匿起病，主要表現為肢體近端肌無力及Gower征等。大部分患兒因為運動能力明顯較正常同齡兒童差被發現并在5歲左右確診[2]。如果不經治療，患兒在9～12歲喪失行走能力而使用輪椅。隨后會出現心肺系統并發癥，若不經干預，多數患者會在20歲左右因循環呼吸功能衰竭而死亡[1]。該病目前尚無有效治療方法，早期積極進行康復功能鍛煉、激素治療等綜合干預可延緩病情進展。因此，對該病的早期診斷、定期進行心肺功能監測極其重要。本研究回顧性分析了202例較完整的DMD患兒資料，探討該病主要的生活事件發生規律及臨床特點。

1　對象與方法

1.1對象選取2014-01至2015-07在武警總醫院神經內科門診就診的DMD患兒202例，均經肌肉活檢或基因檢測確診。年齡0.9～15.8歲，平均7.2歲；均為男性患兒。

1.2分析內容根據門診資料分析DMD患兒的臨床特點，包括有無家族史、學習走路年齡、就診年齡、就診原因、起病年齡及癥狀、爬樓梯困難或蹲下起立困難年齡、不能獨立行走年齡、四肢肌力、主要體征、腱反射情況、血清學檢查結果、基因突變類型、心肺、認知功能、脊柱側彎情況、激素治療等。

1.3統計學處理使用SPSS21.0軟件進行數據錄入并分析，使用t檢驗進行均數間比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1主要生活事件

2.1.1發生年齡DMD患兒就診年齡為0.9～15.8[(7.20±2.59)]歲；習步年齡為12.0～36.0[(17.50±4.84)]個月；起病年齡為0.5～8.0[(3.32±1.87)]歲；確診年齡為0.5～12.0[(4.26±2.78)]歲；爬樓梯困難年齡為1.1～14.0[(5.19±2.54)]歲；不能獨立行走年齡為6.83～14.75[(9.67±2.27)]歲。18個月前和18個月后學會行走患兒喪失獨立行走能力的年齡分別為(8.55±1.35) 歲和(10.25±2.41)歲(t=-1.899，P=0.071)。2組比較差異無統計學意義。

2.1.2主要就診原因DMD患兒主要的就診原因有體檢或生病時發現肌酸激酶(Creatinekinase,CK)水平升高、肝功能異常；家人發現其下肢無力，表現為走路慢、行走姿勢異常、跑跳能力差、行走易摔跤、爬樓梯費力、蹲下起立困難等；部分患兒因生長發育遲緩就診。其中以行走緩慢易摔倒比例最高，占54.5%(110/202)，因體檢或生病時發現CK水平升高、肝功能異常的患兒占28.7%(58/202)。

2.1.3臨床癥狀及體征DMD患兒的臨床表現為對稱性的雙下肢肌無力，以近端明顯。在肌無力早期，患兒可表現為輕度發育遲緩，行走時“鴨步”或足尖行走等。本組研究中，習步月齡在18個月以上的患兒占45.1%(91/202)。隨后患兒逐漸進展為不能跑跳、爬樓梯困難甚至喪失獨立行走能力，10歲以后幾乎所有患兒均出現爬樓梯困難需扶助、只能步行一小段距離等癥狀。其中94.5%(111/202)患兒雙側腓腸肌假性肥大；Gower征陽性的患兒在5～7歲時占72.2%% (57/79)；膝腱反射在5歲前大多正常，5歲后91.0% (142/156)的患兒減弱甚至消失。DMD患兒通常在5歲后逐漸出現跟腱攣縮，行走時足尖著地。喪失行走能力之后患兒會出現膝關節攣縮及脊柱側凸，少部分患兒會出現腕關節攣縮，并迅速進展。

2.2基因突變類型基因檢測顯示，DMD患兒基因突變中外顯子缺失占65.6%(120/183)，點突變占18.0%(33/183)，重復突變占9.3%(17/183)；其中約55.7%(102/183)突變位于第44～51號外顯子區域，約24.6%(45/183)突變位于第2～20號外顯子區。

2.3認知功能對75例6～16歲DMD患兒行韋氏量表評估患兒智力情況。結果：平均得分為54～134(94.75±17.87)；得分<70者6例，占8%，該部分患兒獨立行走的年齡為(18.50±2.95)個月；得分≥70者69例，該部分患兒獨立行走的年齡為(16.15±2.81)個月，與智力缺陷患兒比較差異無統計學意義(t=1.914，P=0.061)。

2.4心臟功能

2.4.1心電圖分析有136例行心電圖檢查，結果有80例(58.8%)心電圖出現異常，年齡為1.5～15.8歲，平均(7.61±2.57)歲。年齡≤6歲的患兒中，異常心電圖的檢出率為50%(17/34)；年齡≥8歲的患兒中，異常檢出率為58.50%(31/53)。

心電圖異常顯示：竇性心動過速，竇性心動過緩，竇性心律不齊，V1導聯R/S>1，T波改變(倒置、低平、雙向、高電壓)，左室高電壓，右室肥厚，W-P-W綜合征，ST段抬高≥0.1mV或壓低≥0.05mV，I、AVL深淺Q波，P-R間期縮短，不完全性右束支傳導阻滯，偶發房性期前收縮，室性早搏，電軸右偏，電軸左偏等。其中以竇性心律不齊，竇性心動過速，前胸導聯及肢體導聯深淺Q波與不完全性右束支傳導阻滯最為常見。

2.4.2超聲心動圖分析有142例行超聲心動圖檢查，結果67例(47.2%)出現異常。出現異常結果患兒年齡在3.0～15.8歲，平均(7.25±2.33)歲，其中年齡≤6歲的患兒中，異常超聲心動圖的檢出率為38.89%(14/36)；年齡≥8歲的患兒中，異常超聲心動圖的檢出率為45.45%(25/55)。

超聲心動圖異常顯示為：二尖瓣和(或)三尖瓣關閉不全，肺動脈瓣關閉不全，肺動脈高壓，左室擴大，左室收縮功能減低，左室內徑增大，右室肥厚，卵圓孔未閉等。其中以二尖瓣和(或)三尖瓣關閉不全，肺動脈瓣關閉不全最為常見。30例患者射血分數降低(≤60%)，年齡最小為4.0歲，最大為12.9歲。

2.5呼吸功能5.0～12.9歲DMD患兒經鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)的平均值為25.0～127.0(60.12±16.96)cmH2O。其中5～6歲SNIP平均值為25.0～90.0(52.18±13.62)cmH2O，7～8歲組平均值為35～108(60.25±14.70)cmH2O，9～10歲組平均值為34～127(62.57±20.83)cmH2O，11～12歲組平均值為49～96(74.45±14.42)cmH2O。

3　討　　論

3.1就診年齡和就診原因患兒常見的就診原因包括家人發現其下肢無力。本組研究中患兒就診年齡平均為7.2歲，相較于麻宏偉[3]及馮善偉[4]報道的年齡偏大，可能的原因是來我院就診的部分患者來自偏遠山區。明確診斷平均年齡為4.26歲，因體檢或生病時發現CK水平升高、肝功能異常的患兒占28.7%，經保肝、降酶等治療后效果不佳而就診于神經科，因此，在出現以下幾種情況時需考慮DMD：(1)男孩出現異常肌肉活動；(2)無明確原因出現血清肌酸激酶(CK)水平升高；(3)血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)升高；并根據肌肉活檢及基因檢測以明確診斷。

3.2病情進展進行性肌無力是DMD最突出的特征，不僅影響肢體活動及運動功能，而且影響心肌收縮力及呼吸功能。本組研究中，患兒的習步年齡為12.0～36.0[(17.50±4.84)]個月，而世界衛生組織(WHO)定義正常兒童的平均獨立行走年齡為9.4個月[5]，因此獨立行走時間延遲可能是DMD患兒的最早表現。隨后患兒逐漸表現為行走易摔倒，跑跳能力差等，5歲后大部分患兒出現跟腱攣縮，行走時足尖著地。患兒多于9～12歲喪失行走能力。一般膝關節攣縮時間出現較晚，但部分患兒下肢肌力尚可時就已出現膝、踝關節的攣縮，因此，早期積極康復鍛煉對保持以及延長DMD患兒的獨立行走能力尤為重要。

3.3基因突變由于dystrophin基因突變所致，其編碼表達抗肌萎縮蛋白，位于X染色體短臂2區1帶，有79個外顯子，這導致它容易發生突變。DMD基因的突變中缺失占55%～65%，重復突變占約5%，點突變占35%左右。其中1 例基因結果顯示c.3940C>T突變的7歲患兒僅發現血清肌酸激酶水平升高(13480U/L)，與國內李西華等[6]報道的結果一致。

3.4認知功能大量文獻報道，DMD患兒合并認知功能障礙。DMD的認知功能損害的特點為非進展性，個體間差異非常大，并且與肌無力的嚴重程度無明顯相關[7]。本研究發現，DMD患兒智力情況與獨立行走年齡無關，國外研究發現IQ<70(存在智力缺陷)的患兒習步年齡較大，更早需要呼吸機輔助以及鼻飼飲食，死亡年齡也較小，與喪失行走能力年齡無關[8]。存在這種差異可能的原因是本研究樣本量不足，部分患兒配合度差。

3.5心臟功能DMD患兒的心臟損害通常表現為擴張型心肌病伴或不伴有心律失常。終末期損害為心肌的肥厚、萎縮和纖維化。由于缺乏典型的癥狀和體征，以及因為患兒體能受限，早期出現心力衰竭常常被忽視。早期心力衰竭的表現通常不典型，如易疲勞，體重減輕，嘔吐或睡眠障礙等[9]。約26%的6歲患兒會出現心臟節律異常[10]。心電圖檢查是檢測是否存在心律失常最簡單可靠的方法，本研究中年齡在6歲前的患兒異常檢出率為50%(17/34)，表明DMD患兒心電圖異常出現較早。不完全性右束支傳導阻滯，室性早搏等，提示存在心臟傳導系統受損；T波改變、左室高電壓、ST段改變、異常Q波，提示存在心室壁的受損。

超聲心動圖已被廣泛應用于評估DMD患兒左室收縮功能，本研究中47.2%患兒結果出現異常。左心房、左心室內徑增大，二尖瓣、三尖瓣關閉不全等表現提示心臟受損。同時，DMD患兒出現心肌受損的發病率隨著年齡的增長有明顯升高趨勢。臨床醫師應注意到患兒心功能不全的癥狀可能不繼發于肌力的減退。2005年美國兒科年會制定了DMD/Becker型肌營養不良(BMD)心臟問題的管理指南，提出在確診為DMD/BMD之后，應立刻開始進行心臟監護。同時，一旦出現心功能受損，應使用利尿劑、ACEI或β-阻滯劑進行治療[11]。

3.6呼吸功能進行性呼吸肌無力特別是膈肌無力，會引起肺部感染、睡眠呼吸障礙[12]，最終導致呼吸功能不全。在DMD患兒的自然病程中，定期對其進行肺功能的評估是必不可少的一部分。當出現呼吸功能不全時，必要時需使用呼吸機支持。經鼻吸氣壓力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)是一種更簡單、無創的測試5歲以上兒童呼吸肌力量的方法。本研究中，患兒SNIP平均值明顯低于國內梅倩倩等[13]報道的5～12歲正常男童的均數。因此，應早期根據患兒的肺功能進行專門的呼吸肌康復鍛煉，延緩病情發展。

綜上所述，DMD新生兒篩查尚未在我國和全球普及，因此早期發現、診斷及治療非常重要。我們應充分了解患兒生長發育過程中的里程碑事件，同時密切關注各個系統病情演變規律。DMD目前尚無有效的治療方法，及早發現患兒心肺功能損害并進行康復鍛煉或藥物治療是目前首要措施，提高患兒生活質量及生存年限。

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(2015-07-13收稿2015-11-20修回)

(責任編輯梁秋野)

Majorlifetimeeventsandclinicalfeaturesin202childrenhavingDuchennemusculardystrophy

WANGYayu1，2andWUShiwen1，2.

1.ClinicalCollegeofGeneralHospitalofArmedPoliceForce,AnhuiMedicalUniversity,Beijing100039,China；2.DepartmentofNeurology,GeneralHospitalofChinesePeople’sArmedPoliceForce,Beijing100039,China

ObjectiveToanalyzethemajorlifetimeeventsandclinicalfeaturesinchildrensufferingfromDuchennemusculardystrophy(DMD).MethodsTwohundredandtwoDMDpatientswerediagnosed.DataofthepatientswerecollectedandthenaturalhistoryofDMDanalyzed,includingmotor,cognitive,heartandrespiratoryfunctions.ResultsMeanageofthepatientsindependentambulationwas(17.50±4.84)yearsandtheonsetagewasabout(3.32±1.87)years.Themainreasonsforvisitingdoctorswerewalkingslowlyandfrequentfalls.About45.1%ofpatientsbegantheirfirstwalkingafter18monthsold.About94.5%ofpatientshadgastrocnemiusmusclepseudohypertrophy,and72.2%ofpatientsagedfrom5to7yearsoldwereGower’ssignpositive.Exondeletionwasthemostfrequentgeneticmutationinthesepatients. 8%ofpatientsdemonstratedmentalretardation(scores<70). 80of136patientshadabnormalelectrocardiogramschanges, 67of142patientshadabnormalelectrocardiographychanges.TheSNIPaveraged(60.12±16.96)cmH2Ointhepatientsaged5.0to12.9years.ConclusionsThenaturalhistoryofDMDchildrenfollowstheunvaryingrule.Theyusuallymanifestdelayinlearningwalk,stairclimbingproblem,anddifficultyinwalkingafteronehour.Itisveryimportanttounderstandthepathologicalchangecharacteristicsofcardio-pulmonaryfunctioninDMDchildrenandearlydiagnosisandpreventioninretardingtheprogressofdiseasesandimproingqualityoflifeofDMDchildren.

musculardystrophy;Duchenne;lifetimeevents;clinicalfeatures

ulticentre Growth

tudyGroup.WHOMotorDevelopmentStudy:windowsofachievementforsixgrossmotordevelopmentmilestones[J].ActaPaediatrSuppl, 2006, 450:86-95.

首都臨床特色應用研究與成果推廣(課題編號：Z151100004015025)

王亞玉，碩士研究生。

100039北京，1.安徽醫科大學武警總醫院臨床學院；2.武警總醫院神經內科

吳士文，E-mail:neurowu@gmail.com

R746.2