微循環(huán)障礙
——膿毒癥治療的新靶點

余 追

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微循環(huán)障礙
——膿毒癥治療的新靶點

余 追

嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克是膿毒癥最嚴重階段，死亡率極高。早期目標導(dǎo)向治療方案(EGDT)可以降低嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的死亡率，因而被寫進指南。但最近的較多研究提示EGDT不能降低死亡率。這可能與EGDT只關(guān)注大循環(huán)而忽略了微循環(huán)有關(guān)。本文分析了有關(guān)研究對EGDT的不同認識，以及微循環(huán)障礙與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系，認為微循環(huán)障礙應(yīng)該成為膿毒癥治療的新靶點。

膿毒癥；微循環(huán)障礙

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克是膿毒癥的嚴重階段和危重類型。隨著人口老齡化的加劇和腫瘤發(fā)病率的升高，膿毒癥的發(fā)病率逐年上升，病死率約20%-25%[1]，極大地威脅著人類的健康。探尋有效的膿毒癥治療手段成為全球性重要醫(yī)學(xué)課題。

膿毒癥的發(fā)病機制極其復(fù)雜，涉及到感染、免疫、炎癥、凝血、纖溶、缺氧、器官功能障礙等諸多方面，各種機制之間相互影響。因此，膿毒癥尤其是膿毒癥性休克的治療必然是整體的綜合治療。

1 早期目標導(dǎo)向治療方案(Early Goal-directed Therapy，EGDT)

從血流動力學(xué)角度看，膿毒癥低血壓或休克導(dǎo)致的組織低灌注、組織細胞缺氧、線粒體損傷，最終會引起多器官功能障礙綜合征(MODS)而致死。針對這樣的血流動力學(xué)改變，Rivers于2001年最先提出了 EGDT 。其研究表明EGDT可以降低嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的死亡率(30.5%-46.5%)，因而被寫進指南并廣泛應(yīng)用于嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的救治[2, 3]。EGDT的主要目的是糾正嚴重膿毒癥早期的低血壓狀態(tài)或者膿毒癥性休克導(dǎo)致的組織低灌注，采取的措施是早期目標導(dǎo)向的液體復(fù)蘇。EGDT要求6h內(nèi)通過快速建立中心靜脈導(dǎo)管(CVC)通路，大量補液、紅細胞輸注及使用血管活性藥和正性肌力藥，以達到如下目標：(1)中心靜脈壓8-12mmHg；(2)平均動脈壓≥65mmHg;(3)尿量≥0.5ml/kg/h；(4)中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)≥70%或混合靜脈血氧飽和度(SvO2)≥65%。

然而，隨著膿毒癥性休克早期程序化治療(ProCESS)、澳大利亞-亞洲復(fù)蘇膿毒癥評估(ARISE)和膿毒癥程序化管理(ProMISe)等臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)公布，EGDT的地位受到了質(zhì)疑。

2 EGDT再評價

ProCESS臨床試驗納入了美國31家年急診量超過4萬人次的醫(yī)院，共1 341例膿毒癥性休克病例。其中程序化EGDT組439例，程序化標準復(fù)蘇組446例，常規(guī)治療組456例。結(jié)果三組之間60 天病死率、90 天病死率和1年病死率以及需要器官支持治療的比例無顯著差異(P>0.05)。反而，程序化EGDT 組比常規(guī)復(fù)蘇組需要更多的靜脈液體量和血管活性藥物，導(dǎo)致放置中心靜脈導(dǎo)管和輸血概率更大[4]。

同年，由澳大利亞與新西蘭重癥學(xué)會和急診學(xué)會聯(lián)合開展的ARISE 試驗得出了相同的結(jié)論，即EGDT方案并不能改善嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克的遠期病死率(60 天或90 天病死率)[5]。該研究納入了1 600例患者，其中706 例患者使用EGDT 標準化復(fù)蘇，894 例進行常規(guī)復(fù)蘇，結(jié)果顯示EGDT組90天病死率(18.6%)與常規(guī)治療組90天病死率(18.8%)無明顯差異(RR=0.98，95%CI=0.80-1.21，P>0.05)；兩組間住院病死率、住院時間以及器官支持治療比例的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且EGDT組在初始6h內(nèi)需要更多的液體量、縮血管藥物和血制品。

ProMISe是由英國國家健康研究所資助的一項針對EGDT方案的臨床試驗。該研究共納入1 260例患者，EGDT復(fù)蘇組630例，嚴格執(zhí)行早期6h集束化復(fù)蘇方案，常規(guī)復(fù)蘇組630例。兩組患者90天病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(29.5% vs 29.2%，P>0.05)，其中EGDT 組的治療強度大于常規(guī)治療組，需要建立CVC通路和更多的輸液量、更多的升壓藥、更多的紅細胞輸注，以及更長的心血管支持[6]。

上述三個來自不同地域、不同國家的均為陰性結(jié)果的臨床試驗均發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，在國際重癥醫(yī)學(xué)界引起一片嘩然。各國同行們紛紛進行薈萃分析或者隊列研究，以期重新認識和評價EGDT。

有趣的是，2016年度內(nèi)已有3項由中國研究者所作的Meta分析得出的結(jié)論是EGDT可以降低嚴重膿毒癥/膿毒癥性休克的死亡率[7-9]；而另外1項由意大利同行所作專門針對隨機對照試驗(RCT)臨床研究的Meta分析結(jié)論是EGDT不能降低膿毒癥性休克的死亡率，反而增加了治療措施[10]。

3 微循環(huán)障礙

筆者認為，上述各個臨床研究的結(jié)果出現(xiàn)較大程度不一致，與研究者將大循環(huán)和微循環(huán)割裂開來，過度關(guān)注大循環(huán)衰竭，而忽視了微循環(huán)障礙有關(guān)。事實上，微循環(huán)障礙才是膿毒癥導(dǎo)致組織低灌注和休克，繼而引起MODS或多器官功能衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。膿毒癥時內(nèi)皮細胞功能紊亂，白細胞/血小板與內(nèi)皮細胞的相互作用、凝血激活、炎癥反應(yīng)、血液流變學(xué)異常和功能性分流共同導(dǎo)致微循環(huán)障礙，組織灌注不足和缺氧，并最終導(dǎo)致MODS。

膿毒癥性休克可以分為早期和晚期。早期以低血容量為主，大循環(huán)和微循環(huán)平行性改變，液體復(fù)蘇對維持大循環(huán)的血流動力學(xué)參數(shù)可能有效；晚期為血管和心肌功能失調(diào)期，主要特征是大循環(huán)和微循環(huán)之間復(fù)雜的相互作用，表現(xiàn)為循環(huán)衰竭[11]。在過去的幾十年里，動脈血壓一直是膿毒癥性休克治療的目標，平均動脈壓(MAP)成為EGDT的目標，但是，MAP的維持并不意味著組織灌注正常，各種用于維持血壓的縮血管藥并不能改善組織灌注、氧合和微循環(huán)障礙，如De Backer等[13]通過觀察252例嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的舌下微循環(huán)發(fā)現(xiàn)，盡管經(jīng)過EGDT策略進行復(fù)蘇治療，使患者的MAP達到 70(65-77)mmHg，CI達到 3.3(2.7-4.0)L/min，SvO2達到68.3(62.8-74.7)%，但患者的舌下微循環(huán)障礙仍然存在，并無明顯改善。因而即使EGDT被廣泛認同和使用并沒有明顯降低病死率。所以臨床要重視復(fù)蘇的策略應(yīng)該是通過恢復(fù)組織氧供和改善組織氧合來提高生存率，評估療效的指標應(yīng)該選擇反映組織灌注的指標。

最直觀地監(jiān)測微循環(huán)的技術(shù)包括旁流暗場成像技術(shù)(Sidestream Dark Field, SDF)和正交偏振光譜技術(shù)(Orthogonal Polarization Spectral，OPS)；其監(jiān)測指標有總血管密度(Total Vascular Density，TVD)、小血管密度(Small Vessel Density，SVD)、小血管灌注比(Proportion of Perfused Small Vessels，PPV)、灌注的小血管密度(Perfused Small Vessel Density，PVD)等。微循環(huán)障礙時最重要的兩個變化是毛細血管密度下降和毛細血管灌注不均一。

微循環(huán)障礙的嚴重程度和持續(xù)時間與不良預(yù)后密切相關(guān)。有研究者分析發(fā)現(xiàn)，PPV是膿毒癥治療結(jié)局的最強獨立預(yù)測因子，其ROC曲線下面積(AUC)為0.818(0.766-0.871，P<0.01)，PPV改變越嚴重，生存率下降越明顯；多因素回歸分析亦表明PPV和序貫器官衰竭估計評分(SOFA)均是膿毒癥預(yù)后的獨立預(yù)測因素。因而認為，與全身性血流動力學(xué)參數(shù)比較，微循環(huán)參數(shù)對膿毒癥預(yù)后的預(yù)測作用更強[13]。這是由于微循環(huán)調(diào)節(jié)各個器官的血流，決定了氧的輸送，而現(xiàn)有的大循環(huán)的參數(shù)無法反映微循環(huán)的變化，所以針對膿毒癥的復(fù)蘇治療應(yīng)以是否恢復(fù)了微循環(huán)的功能為標準[14]。

4 展望

微循環(huán)障礙理應(yīng)成為膿毒癥治療的新靶點。但迄今為止，還缺乏統(tǒng)一的微循環(huán)監(jiān)測標準，更沒有微循環(huán)充分復(fù)蘇的判斷標準，因此尚無法在臨床上對膿毒癥患者的微循環(huán)障礙進行有效監(jiān)測和靶向治療。但可以相信，針對每一例膿毒癥，尤其是嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者的大循環(huán)和微循環(huán)進行同步、個體化監(jiān)測和治療一定是未來膿毒癥復(fù)蘇的方向[15]。目前臨床廣泛使用的EGDT集束化治療，尤其是各種血管活性藥物對微循環(huán)的影響效果，將會得到論證，而尋找改善膿毒癥微循環(huán)障礙的藥物也勢在必行。總之，微循環(huán)障礙將成為膿毒癥研究的新靶點。

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本文作者簡介：

余 追(1971-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科副主任，湖北省微循環(huán)學(xué)會重癥專業(yè)委員會主任委員，研究方向：膿毒癥、心搏驟停后腦復(fù)蘇

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·由中國病理生理學(xué)會、中國微循環(huán)學(xué)會、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會和世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會主辦的第一屆"中國微循環(huán)周"于2016年10月28日-30日在北京大學(xué)隆重舉行，代表當今微循環(huán)高研究水平的各國知名專家齊聚北京大學(xué)進行了20多場大會報告，多場教育講演和近10場專題報告，是迄今國內(nèi)最大規(guī)模的多學(xué)會聯(lián)合舉辦的微循環(huán)學(xué)術(shù)會議。

·自中國微循環(huán)學(xué)會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會為呼應(yīng)2016年"聯(lián)合國糖尿病日"和國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)"主題EYES ON DIABETES"(即著"眼"糖尿病)，于2016年10月向全國醫(yī)療單位倡議為糖尿病患者提供一周的免費糖網(wǎng)篩查服務(wù)以后，已有100家醫(yī)院參與，惠及10 000糖友。該篩查數(shù)據(jù)將作為未來"中國糖網(wǎng)篩防示范中心"的評比依據(jù)之一。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060

本文2016-08-27收到，2016-10-28修回

R361；R331.3+5

A

1005-1740(2016)04-0001-03