OOS調查研究及t檢驗應用

楊會芬 張莉 謝丹 王繼鳳（東北制藥集團股份有限公司，遼寧沈陽110000）

OOS調查研究及t檢驗應用

楊會芬 張莉 謝丹 王繼鳳（東北制藥集團股份有限公司，遼寧沈陽110000）

隨著新版GMP的實施，超標數據調查，即OOS（Out of Specification）調查受到廣大企業的重視，但很多企業不知如何具體開展OOS調查，以致出現超標數據后不去處理，不能杜絕再次發生，存在很大的質量隱患。方法：本文依據FDA實驗室OOS指南、實驗室控制系統GMP實施指南、質量系統GMP實施指南等相關內容，并在此基礎上對OOS調查過程詳細論述，包含重新檢驗（復檢）、重復進樣、重新取樣、控制樣品、QA人員與QC人員職責銜接，利用數理統計（t檢驗）判斷可信度等。結果：清晰透徹介紹OOS發展階段及調查研究內容。結論：有利于藥品企業對OOS調查處理制度的實施，使企業更加符合GMP要求。

OOS調查；取樣；控制樣品；t檢驗

OOS包括所有不符合質量標準，或經由藥品申請、DMF文件、官方藥典及生產商所確立的可接受標準的檢測結果。任何與標準不符的不明差異都應進行徹底的調查。OOS調查作為對整個質量保證體系的缺陷診斷，既是保證藥品質量的可靠手段，又是質量體系持續改進的原動力［1］。而t檢驗的應用更為分析提供數據支持，為藥品企業解決產品問題提供參考。本文詳細闡述實驗室調查、擴大生產調查過程及t檢驗在OOS調查中的應用。

1　OOS調查過程

1.1實驗室調查第一階段

實驗室調查第一階段包括：實驗員的記錄本和樣品的完整性和處理過程、標準品、化學試劑、溶劑、儀器的確認與性能、方法驗證和測試程序、儀器的輸出和計算、趨勢分析。如果在實驗室檢查之后，找到了原因，糾正錯誤后，重復進樣或重新檢驗，糾正預防措施書面化納入OOS調查記錄。假如結果均符合規定，報告復檢的結果的平均值（不要包括原來OOS的數據），該原始的分析數據判斷為無效，但應保留原來的記錄和書面分析，并調查與該批產品同時檢驗的產品是否存在相同檢驗問題［2］，同時在最后的調查報告中記錄防止再次發生類似錯誤的預防性措施。

1.2全面OOS調查～實驗室調查第二階段

假如重復進樣或重新檢驗結果中有任何一份不合格，不能確定OOS原因，則轉入第二階段測試計劃，啟動復檢程序，由復檢得出初步結論。其中初始OOS結果為P0，復檢結果為P1。

使用原來測試時樣品進行重新檢驗，同時進行控制樣品分析。

當P0發生可疑或超標時，復檢（Repeat test）得出結果P1，同時進行控制樣品分析，若P1與P0有可比性，控制結果顯示正常，說明不是實驗室方面問題，而是樣本問題。提交QA解決（再取樣或直接拒絕）；若不管P1與P0有無可比性，控制結果出現不正常，應全面的調查原因；若P1與P0不可比，控制結果顯示正常，則再進行一次重新檢驗，得出結果P2。

進行P2檢測結果判斷，若P1和P2有可比性，則基本判斷該樣本的分析結果是P2，若沒有可比性，則樣本有問題，提交QA討論，可能重新取樣。

但是對A2情況，P0超標是不能隨意舍去的，繼續進行全面調查，直至找到P0可疑的原因，最徹底也是最麻煩的解決方案；A：若原始配制樣品穩定，用其復檢2次單次結果，用原始樣品重測4次單次結果，B：若原始配制樣品不穩定，用原始樣品重測6次單次結果。

對P0及上述6次結果作數理統計（t檢驗）：置信限95%（α= 0.05），若可信，取平均值作為結果。若不可信，則為樣本問題，提交QA解決。

QA應進行全面審核，包括重新取樣等。

1.3全面OOS調查～擴大生產調查

調查的目的應是確定引起OOS結果的根本原因并采取適當的糾正預防措施。一個全面的調查應包括對生產和取樣程序的回顧，并且經常包括附加的實驗室檢驗，這樣的調查有最高的優先權。

調查應由質量管理部門執行，應包括所有涉及的部門，包括生產，工藝發展，維護和工程。生產工藝的記錄和文件應全部再檢查一遍，以確定引起OOS結果的可能原因［3］。

OOS結果可能預示了產品或工藝設計的缺點。比如，產品濃度不夠，原材料鑒定和控制不夠，生產工藝中一個或多個操作單元引入過多的變量，或這些因素的結合，這些都可能是產品質量不穩定的原因。在這些情況下，有必要重新設計產品或工藝以確保產品質量。

2　結語

隨著中國新版GMP的實施，及CFDA的全面檢查，企業高度重視OOS調查，另外分析軟件SPSS與數理統計t檢驗的應用對結果的評判更加有說服力，有利于企業對OOS調查的理解和實施，使藥品企業更加符合GMP要求。

［1］FDA.Guidance for Industry Investigating Out～of～Specification（OOS）Test Results for Pharmaceutical Production［M］.America：［S.n.］2006：1～13.

［2］張愛萍，孫咸澤.藥品GMP指南～質量控制實驗室與物料系統［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2011：194～218.

［3］石秀蘭.美國FDA關于實驗室檢驗超標結果調查程序簡介［J］.中國藥事，2010，24（3）：314～315.

楊會芬，河北省遷安市人，中級工程師，東北大學，應用化學。