非小細胞肺癌應用分子診斷的臨床分析

鐘世洪

非小細胞肺癌應用分子診斷的臨床分析

鐘世洪

在所有癌癥中，肺癌致死率最高。為了在極大程度上控制不良反應的發生，將藥效最大化的發揮出來，應多采取個體化的治療方案，借助于分子診斷分類患者，并相應的采取治療方案，進一步促進治療效果的提高。本文就傳統的放、化療方法和靶向藥物與分子分型的關系做一綜述。

肺癌；非小細胞；分子診斷；分子分型

在肺癌中，以非小細胞肺癌最為常見，大部分晚期患者都不能手術，只能借助鉑類化療或者是放療的手段，但存活率非常低。近些年來，分子診斷的應用也進一步促進了肺癌早期診斷、分期與治療的良好發展，分子分型指導的靶向藥物應用療效確切，除此之外，通過分子診斷而相應的選擇放療、化療方案，可從根本上保證甚至提高藥物應用療效，促進患者生存質量的提高[1]。本次研究旨在探討非小細胞肺癌的分子分型、靶向藥物以及放療與化療的關系。

1 靶向藥物及分子分型

靶向藥物的殺傷作用僅針對于含有特定也就是突變或者是擴增基因的癌細胞，對正常的細胞根本不會產生影響，應用療效確切，不會發生嚴重的不良反應，雖然如此，靶向藥物還是無法適合所有患者使用。基于此，聯合應用靶向藥物與分子診斷也已經成為發展的必然趨勢。

1.1 表皮生長因子受體突變與其相應藥物 在表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的應用時，應先對其做基因檢測，明確分子分型。約有將近20%的非小細胞肺癌患者會存在表皮生長因子突變。表皮生長因子受體屬于跨膜蛋白，是在借助于二聚化的基礎上激活Akt確保癌細胞的存活，或者通過對Erk的激活促使細胞增殖，不僅是癌癥發生的相關基因，更是癌癥發展的相關基因[2]。表皮生長因子受體突變促使其自身發生磷酸化，磷酸化的水平程度要遠遠超過野生型表皮生長因子受體，進一步造成腫瘤細胞的惡化。另外，表皮生長因子受體突變還會顯著促進其與酪氨酸激酶抑制劑之間發生的結合力，可促進酪氨酸激酶抑制劑的治療。較之于野生型表皮生長因子受體來說，突變型表皮生長因子受體對于酪氨酸激酶抑制劑藥物吉非替尼的結合力遠遠要高。

酪氨酸激酶抑制劑可實現特異性作用于突變型表皮生長因子受體的酪氨酸激酶結構域，會對突變癌細胞的自然生長帶來一定的阻滯作用。采用酪氨酸激酶抑制劑類藥物需要對患者的突變型表皮生長因子受體基因突變情況進行觀察。而酪氨酸激酶抑制劑的藥效也在很大程度上與突變型表皮生長因子受體的突變是否存在相關。在應用酪氨酸激酶抑制劑時，還應考慮的內容包括以下幾個方面[3]：（1）是否有KRAS突變；（2）在突變型表皮生長因子受體中是否發生了T790M突變；（3）有無發生MET擴增；上述3個內容中KEAS為原發性耐藥，而第2項內容中突變型表皮生長因子受體的T790M以及MET擴增則為繼發性耐藥。

T790M突變為繼發性耐藥。酪氨酸激酶抑制劑對突變型表皮生長因子受體突變患者具有確切的治療效果，但對于大部分患者來說，在治療1年的時間內會發生耐藥情況，其中就有一半的患者是由于突變型表皮生長因子受體的T790M突變誘發的。

1.2 EML4-間變型淋巴瘤激酶突變將其相應藥物 間變型淋巴瘤激酶為酪氨酸激酶靶點，部分非小細胞肺癌患者會出現間變型淋巴瘤激酶的染色體重組，間變型大細胞淋巴瘤或是神經母瘤細胞等也會有類似重組。在基于與其他基因的融合基礎上，會促進間變型淋巴瘤激酶表達量的增加，造成癌細胞增殖與生長。存在EML4-間變型淋巴瘤或間變型淋巴瘤重組的腫瘤對間變型淋巴瘤抑制劑具有敏感性。靶向表皮因子生長受體的酪氨酸激酶抑制劑，在早期還未對其突變進行分型時，獲得的效果不理想且不良反應大。依據酪氨酸激酶抑制劑的表皮因子生長受體分型，間變型淋巴瘤激酶抑制劑的作用也從較早階段的用藥時就對其基因突變實現了判定。

1.3 MET擴增與其藥物 MET又可稱之為肝細胞生長因子受體，同屬酪氨酸激酶受體，其擴增可進一步增加磷酸化HGFR的濃度。小分子靶向激酶抑制劑主要包括XL184、XL880以及PE-02341066，這些藥物也正在臨床上逐漸得到廣泛應用。

2 傳統放療、化療與分子分型

對不能選擇靶向藥物治療的患者來說，借助于分子診斷的應用可促使其選擇相應有效的放療、化療治療方案，且其治療療效與基因表達水平存在密切相關[4]。

2.1 BRCA1、PRM1以及ERCC1與放、化療 近些年來臨床化療常用鉑類藥物，奧沙利鉑、卡鉑以及順鉑也是腫瘤化療的常用藥物，其藥理作用在于引發靶細胞DNA鏈內與鏈間的相連，組織DNA復制與合成，對腫瘤細胞的生長起到有效的抑制作用。DNA損傷修復的最為關鍵途徑，核苷酸切除修復功能在非小細胞肺癌中大部分情況下都是異常的，核苷酸切除修復對于DNA螺旋結構損傷具有清除作用，基于此，核苷酸切除修復屬于鉑類化療耐藥性出現的關鍵機制[5]。

部分化療及放療可造成DNA損傷或者是雙鏈斷裂，造成細胞凋亡，而DNA損傷修復屬于細胞相應發生的應激反應，于DNA損傷修復中，BRCA1作為一項重要組成是借助于形成其復合物而刺激DNA達到損傷修復的作用，且其表達與腫瘤的侵襲性呈正相關[6]；另外，BRCA1編碼的蛋白于DNA損傷、修復中充當的角色也非常重要，可為化療、放療提供有效的輔助信息。基與此，BRCA1表達量可作為放療、鉑類化療方案選擇的所借鑒依據[7]。

2.2 紫杉醇與STMN1和TUBB3 TUBB3屬于III型β-微管蛋白，其表達量遠遠超出肺腫瘤組織，STMN1則是借助作用于磷酸化的微管蛋白，達到微管蛋白的解聚[8]。其兩者與紫杉醇耐藥相關，可用來預估紫杉醇的療效。

3 討論

宮玉蕾等人[9]研究發現，分析提示CD151陰性表達者生存期顯著高于陽性表達者，提示CD151的陽性表達可能與SCLC的發生及早期轉移有關，因而CD151預估SCLC患者預后的一項重要指標。對于非小細胞肺癌的分子分型、靶向藥物以及放療與化療的關系一直尚無明確結論及標準，但聯合應用靶向藥物與分子診斷也已經成為發展的必然趨勢。

本次研究具有一定的局限性：（1）納入研究質量均不高，部分研究中研究沒有具體描述隨機化方法，所有臨床試驗均非雙盲對照，這些均可導致試驗的選擇性偏倚。（2）目前對該研究的隨機對照試驗較少，大量的均為回顧性、綜述分析，缺乏多中心的隨機對照研究。（3）部分指標納入研究間存在異質性，推測研究方法具體實施有關，但鑒于系統分類的試驗過少，未能進一步分析。

綜合上述，通過現代分子診斷技術，可精準判斷非小細胞肺癌患者分子分型，使患者得到最優的治療方案，確保其治療療效，提高患者生存質量。

[1] 羅靜,徐美青,郭明發，等.ERCC1新抗體在非小細胞肺癌鉑類用藥分子診斷中的應用[J].中國癌癥雜志,2014(2):135-138.

[2] 黃光輝,杜娟,候襄河，等.表皮生長因子受體基因突變表達與非小細胞肺癌分化程度關系的研究[J].分子診斷與治療雜志, 2014,6(2):97-100.

[3] 陳衛松,朱丹,陳慧，等.厄洛替尼在晚期非小細胞肺癌中的臨床應用分析[J].中國現代醫生,2013,51(34):80-82.

[4] 畢麗偉.分子診斷在非小細胞肺癌治療中作用[J].中華實用診斷與治療雜志,2012,26(11):1043-1045.

[5] 王芳,付莎,湯濤，等.非小細胞肺癌表皮生長因子受體基因突變與臨床病理特征的關系[J].中華病理學雜志,2011,40(10):664-666.

[6] 徐馳,葉玉坤,汪棟，等.微小RNA在非小細胞肺癌中的差異性表達和潛在應用價值[J].中華醫學雜志,2012,92(48):3451-3453.

[7] 李建英,劉安,張惠民，等.非小細胞肺癌微轉移的檢測及臨床意義進展研究[J].齊齊哈爾醫學院學報,2011,32(22):3685-3687.

[8] 于軍,鐵茹,趙鴿，等.非小細胞肺癌中EPHB6基因突變的篩選和功能預測[J].山西醫科大學學報,2014,45(7):557-560,667.

[9] 宮玉蕾,郝長城.小細胞肺癌組織中CD151的表達及臨床意義[J].腫瘤學雜志,2016(3):184-187.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.14.004

重慶 409100 重慶市石柱縣人民醫院（鐘世洪）