缺血性腦卒中合并腦微出血的相關危險因素分析及SWAN的臨床檢測價值

陸婧　陳軍　趙益林　許啟仲　譚慧

430060　武漢大學人民醫院放射科[陸婧　陳軍(通信作者)　趙益林　許啟仲　譚慧]

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缺血性腦卒中合并腦微出血的相關危險因素分析及SWAN的臨床檢測價值

陸婧陳軍趙益林許啟仲譚慧

430060武漢大學人民醫院放射科[陸婧陳軍(通信作者)趙益林許啟仲譚慧]

【摘要】目的探尋缺血性腦卒中患者合并腦微出血(CMBs)與相關危險因素的關系及SWAN序列的臨床檢測價值。方法選取本院2013年4月～2015年4月連續收治常規MRI檢查確診的155例缺血性腦卒中患者，根據磁敏感加權成像上有無微出血灶分為CMBs組(76例)和無CMBs組(79例)。比較2組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史等以及有無高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦出血等臨床相關因素，并記錄相關生化指標。對以上因素進行相關性分析，篩選出與CMBs相關的危險因素。記錄各危險因素組常規MRI及SWAN序列對CMBs的檢出例數。結果155例缺血性腦卒中患者中有CMBs者76例(占49%)，多發生于皮質-皮質下區(占36%)；CMBs的發生與年齡、飲酒史、糖尿病及高超敏C反應蛋白水平有關；多因素Logistic回歸顯示高血壓病、高脂血癥、腦白質疏松、腦出血及高纖維蛋白原、高同型半胱氨酸是其獨立危險因素(P<0.05)；SWAN序列對各危險因素組CMBs陽性檢出率明顯高于常規MRI序列(P<0.001)。 結論缺血性腦卒中患者伴有高血壓病、高脂血癥、腦白質疏松、腦出血及高纖維蛋白原、高同型半胱氨酸與CMBs發生密切相關；對于缺血性腦卒中合并上述高危因素者，可考慮將SWAN列入常規MRI檢查以篩查CMBs病灶和評價患者有無出血傾向。

【關鍵詞】缺血性腦卒中腦微出血磁敏感加權成像危險因素

缺血性腦卒中患者常合并腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)，而CMBs的發生與否將會影響腦卒中的診療策略。常規磁共振成像不能很好的顯示這一改變，研究顯示磁敏感加權成像(susceptibility weighted angiography, SWAN)能敏銳地檢測出腦微出血灶[1]，因而利用SWAN手段檢測出缺血性腦卒中合并腦微出血患者并對其相關危險因素進行分析，將為患者早期診斷和及時干預提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院2013年4月～2015年4月連續收治常規MRI確診的缺血性腦卒中患者共155例，其中男性95例，女性60例。對患者均進行SWAN檢查。定義CMBs診斷標準[2]為直徑<10 mm的圓形、卵圓形低信號灶，并排除血管周圍間隙等干擾因素。從中篩選出CMBs組及無CMBs組。CMBs組年齡40~79歲，平均年齡(63.37±11.59)歲；無微出血組年齡41~77歲，平均年齡(59.61±10.93)歲；按照皮質-皮質下區、基底節-丘腦-間腦、腦干、小腦記錄微出血數目。此外，分別記錄經常規MR序列及SWAN檢出微出血灶例數。

1.2病例納入標準：(1)發病時間在7 d內缺血性腦卒中患者，經常規MRI確診；(2)患者或其家屬已簽署知情同意書。

排除標準：(1)存在MRI檢查禁忌證，如裝有心臟金屬起搏器、幽閉恐怖癥等；(2)存在已確診患有嚴重內科疾病、各種原因的脈管炎、腦出血、顱內占位、血管畸形等疾病患者；(3)存在其他原因不能配合完成相關神經功能檢查患者。

1.3觀察指標記錄入選者的性別、年齡、職業、教育程度、吸煙、飲酒等基本情況，基本生化指標(包括血常規、肝腎功能、凝血指標)以及有無高血壓病(記錄收縮壓、舒張壓、平均動脈壓)、冠心病、心力衰竭、高脂血癥、糖尿病、腦出血、頸動脈狹窄、腦白質疏松及合并其他疾病史，家族史等。

1.4影像學檢查采用美國GE公司Discovery MR 750 Plus 3.0T超導磁共振掃描儀(GE Healthcare, Milwaukee, Wisconsin，USA)，8通道相控陣頭正交線圈；所有受檢者均行橫軸位T1WI、T2WI及SWAN檢查，SWAN參數：TR/TE=36/45 ms，翻轉角20°，層厚2 mm，矩陣448×384，NEX=0.75，帶寬15.6 kHz。所有掃描均由1名操作熟練的放射科醫師進行。2名放射科副主任醫師在雙盲情況下，隨機讀取圖像信息并進行記錄。在研究中被認為可能診斷為CMBs和腦白質疏松的患者均協商進行確認。

2結果

2.12組觀察指標的比較

由表1可知，155例缺血性腦卒中患者中有CMBs者76例，發生率為49%。CMBs組患者高血壓病、腦出血、高脂血癥發生例數明顯多于無CMBs組；同時，部分血壓及凝血指標、高超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)平均水平均較無CMBs組高(P<0.05)。

2.2二分類Logistic回歸分析

經過單因素回歸分析顯示，缺血性腦卒中合并CMBs的發生與年齡、飲酒史、高血壓病、糖尿病、腦白質疏松、高脂血癥、腦出血及高hs-CRP、高纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、高Hcy水平有關(P<0.05)，而與合并頸動脈狹窄、慢性阻塞性肺疾病、冠心病、吸煙史及家族史等無明顯關系(P>0.05)(表2)。

將年齡、飲酒史等具有相關性的10項指標作為自變量，缺血性腦卒中合并腦微出血與否作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果表明高血壓病、高脂血癥、腦白質疏松、腦出血及高FIB、高Hcy為相關危險因素(P<0.05)(表3)。

2.3不同MRI序列對各獨立危險因素組的CMBs陽性檢出率的比較

常規MRI及SWAN序列對缺血性腦卒中患者合并各獨立危險因素的CMBs陽性檢出率如表4所示，SWAN序列對各組CMBs的檢出水平均明顯高于常規MRI序列(P<0.001)，其中合并高血壓病、高脂血癥及癥狀性腦出血組SWAN序列的陽性檢出率高于其他3組。

2.4腦微出血好發部位分析

腦微出血發生部位在皮質-皮質下區為48例(36%)，基底節-丘腦-間腦為39例(29%)，腦干28例(21%)，小腦18例(14%)。由圖1可見，缺血性腦卒中患者顱內微出血主要好發于皮質及皮質下區，其次為基底節、丘腦。

表1　2組觀察指標的差異性比較

表2　缺血性腦卒中合并腦微出血相關危險因素的單因素Logistic回歸分析

3討論

3.1缺血性腦卒中與CMBs發生的關系

表3　缺血性腦卒中合并腦微出血相關危險因素的多因素Logistic回歸分析

表4　不同MRI序列對各獨立危險因素的CMBs陽性檢出率的比較 [例(%)]

注：與常規MRI組相比，*P<0.001

圖1 微出血發生部位

報道[3]缺血性腦卒中與腦微出血的發生具有明顯相關性，研究認為其機制是兩者均由顱內微小血管病變所致，且具有相似的相關危險因素，如年齡、高血壓病、高脂血癥等。腦卒中患者的治療需要長期服用口服抗凝或接受溶栓制劑，然而，這無疑會增加腦微出血的發生率。有研究[4]表明廣泛(≥3個)CMBs的存在增加了腦卒中患者溶栓治療后再出血的風險。Kakar 等[5]亦認為CMBs是腦卒中患者繼發性腦出血的獨立危險因素，尤其是在皮質和基底節多發的CMBs與其有明顯相關性[6]，且嚴重地影響著患者的預后[7]。

腦微出血常常因為缺乏明顯的臨床癥狀而被忽視，如何早期檢出其顯得尤為重要。近來，SWAN在中樞神經系統疾病診斷中的應用愈發廣泛，其利用組織間磁化率的不同可以敏銳地檢測顱內出血灶、血管畸形等。研究[8]認為，SWAN較常規T2*WI序列能更多的顯示CMBs灶，同時能將其與一些干擾信號區分開來，從而明顯地提高了CMBs的檢出率。本研究發現，SWAN序列對缺血性腦卒中患者合并高血壓病、高脂血癥、腦白質疏松、腦出血及高FIB、高Hcy等危險因素發生CMBs檢出的敏感性明顯優于常規MRI序列(P<0.001)。此外，對于合并高血壓病、高脂血癥及腦出血組的患者，SWAN序列的陽性檢出率明顯高于其他三組，說明SWAN序列在對于合并這三類疾病的缺血性腦卒中患者CMBs的檢測更具有優勢。

3.2缺血性腦卒中合并CMBs與臨床相關因素的關系

3.2.1年齡、性別 本研究155例患者中男性95例、女性60例，男性患者人數明顯多于女性，相關統計分析表明兩者差異無統計學意義，與部分報道[9]一致。許多研究[10]都已證實年齡是腦微出血的一個相關因素，隨著年齡的增長，心腦血管疾病發生風險也上升。本研究也發現腦微出血組平均年齡大于無微出血組，但并非是腦微出血發生的獨立危險因素。

3.2.2吸煙、飲酒史 較多學者認為吸煙、飲酒與腦出血具有相關性，且多表現為微小的出血灶。雖然一些研究發現對于缺血性腦卒中患者，適量的飲酒是一種保護性因素，但長期吸煙、飲酒的患者腦出血發生率上升[11-12]。而本研究發現僅飲酒與腦卒中患者腦微出血發生相關，最終吸煙與飲酒均未進入多元回歸分析中，分析原因可能是部分病人攝入的時間、量的不一致導致評價標準的不統一所致。

3.2.3腦出血CMBs與腦出血的發生密切相關，共同病理基礎是顱內血管的破裂出血。本研究多因素Logistic回歸亦發現缺血性腦卒中合并微出血患者與腦出血明顯相關(OR=11.186，95% CI：3.575～34.994)。Lee 等[13]認為腦出血與皮質-皮質下區微出血相關性尤為密切，腦微出血的部位與數目影響著繼發腦出血的發生。腦血管損傷、變性后發生的微出血被認為是癥狀性腦出血的先兆性出血。Igase 等[14]則認為癥狀性腦出血與基底節、丘腦區腦微出血更具有相關性。無論哪個部位出血與腦微出血的關系更為密切，腦在特定位置的微出血在某種程度上預示著腦出血的發展。區域血流動力學及血管反應性的差異決定了不同部位腦出血的程度，即微出血或者是大量出血。這之間的聯系仍需要大樣本的前瞻性研究證實。

3.2.4高血壓病高血壓病是腦微出血發生的危險因素，這一觀點已得到較多的認可。高血壓長期作用于顱內小血管，導致其發生粥樣硬化，腦內微小動脈透明變性，血管脆性改變從而更容易引發出血，可以表現為癥狀性腦出血或是微出血[15]。高血壓病所引起的微出血常位于深部腦區，包括皮質-皮質下區、基底節-丘腦區等[16]，這與本研究發現的腦微出血好發部位相吻合。發生于這些部位的CMBs被認為與高血壓微血管病變相關[17]，不難推測這是導致微出血發生的重要原因。然而對于高血壓導致微出血發生的機制仍存在質疑，有的學者認為血壓的波動起著決定性作用，尤其是舒張壓的作用較為關鍵。另一些學者[18]則認為收縮壓變異性對于深部CMBs的發生進展是一個獨立的風險因素。

3.2.5腦白質疏松腦白質疏松于1987年由加拿大學者首次提出，MRI上表現為腦室周圍及半卵圓中心旁多發的斑點、斑片狀T2WI高信號。腦白質疏松提示了微小血管儲備能力的下降。本研究中76例腦卒中合并腦微出血患者中64例出現了腦白質疏松，發生率高達84.2%。Gao 等[19]認為腦微出血與腦部白質疏松有關，但患者是否同時存在高血壓病起著決定性的作用。高血壓被認為是CMBs和腦白質疏松的共同危險因素，提示高血壓病與這兩者的發生明顯相關。CMBs、腦白質疏松與腔隙性腦死被視為典型的腦小血管疾病的表現，可能是由于CMBs與腦白質疏松存在著共同的病理基礎[20]。

3.2.6生化指標通常認為高脂血癥增加心腦血管疾病的風險，然而目前對于血脂水平與CMBs之間相關性尚無統一結論。Igase等[14]研究發現，低血清總膽固醇(TC)水平和較高高密度脂蛋白(HDL)水平與CMBs發病程度有明顯關聯，這提示血脂水平降低也是造成CMBs的危險因素之一。低血脂水平可能參與了腦動脈硬化的形成，從而弱化血管，使之更易出血；同時低血脂改變血小板功能及體內的凝血機能，易發生出血。本研究差異性分析中，腦微出血組LDL與HDL平均水平較對照組低，而TG、TC平均水平較對照組高，兩組之間血脂水平并無明顯差異性(P>0.05)。而最終的多元回歸分析中發現高脂血癥是腦卒中合并微出血的獨立危險因素，推測這與高水平TC增加血管通透性和低水平LDL破壞血管完整性有關。Orken等[21]行多因素Logistic回歸分析顯示血脂水平與CMB無明顯相關性(OR=0.74；P=0.50)。因此，血脂與CMB之間的關系尚存有爭議，有待進一步研究。

D-二聚體(D-Dimer)含量升高反映了腦出血時血液的高凝狀態和繼發纖溶亢進，而血液中FIB含量則反映了凝血機能狀態。目前對于缺血性腦卒中合并微出血與FIB及D-Dimer間關系的報道較少。本研究中，腦微出血組血清FIB及D-Dimer水平明顯高于無微出血組，且差異有統計學意義(P<0.05)。高纖維蛋白原反映了腦內出血傾向，尤其是在缺血性腦血管病[22]。本研究發現高纖維蛋白原是腦微出血的獨立危險因素，其是否為影響腦卒中患者腦微出血的直接原因仍需要進一步的探索。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸循環的中間產物，在人體的代謝循環中起著重要的作用。Hcy被認為是腦白質疏松的危險因素，而其與腦微出血的關系研究相對較少且尚無定論。有學者[23]研究顯示，Hcy水平增高與CMBs的發生無顯著相關性。而Feng 等[24]則認為其與腦小血管病的發生密切相關。本研究發現Hcy是腦卒中合并微出血的獨立危險因素，推測其機制為血漿高濃度Hcy通過影響內皮細胞的功能，從而改變血管壁的性狀，使管壁僵硬，從而增加了出血的風險。

3.2.7其他除此之外，尚有許多因素與缺血性腦卒中合并腦微出血相關，例如糖尿病、腎功能、家族史等。腎功能對腦微出血的影響，目前國內外鮮少研究。Cho 等[25]認為CMBs的發生、分布與腎功能的異常存在關聯。可能原因是由于腎與腦存在類似的解剖病理基礎有關[26]。在本研究檢測的相關腎功能指標中，血肌酐(Cr)水平具有差異性，且腦微出血組平均水平高于對照組。然而這些因素最終并未成為CMBs的相關危險因素，分析其原因可能是樣本量的不足、疾病之間相互作用影響以及地方個體差異性所致。

綜上所述，通過本研究可以發現，缺血性腦卒中合并腦微出血是多種因素所共同作用的結果。然而具體是何種因素占據主導地位，尚不十分明確。本研究為進一步的大樣本探索提供了方向，同時為臨床工作中腦卒中患者腦微出血的診斷和預防起到指導作用。SWAN作為新近發展的MRI檢查序列，較傳統序列更能敏銳地檢測出顱內的微出血灶。因此，對于缺血性腦卒中合并高血壓病、高脂血癥、癥狀性腦出血等高危因素的患者，應在常規MRI掃描中列入SWAN檢查以進一步篩查有無CMBs的發生，同時評價患者的出血傾向。對于同時合并高血壓病及腦白質疏松的腦卒中患者也應進行密切隨訪，動態監測患者的凝血及Hcy等指標，嚴密觀測有無腦微出血的發生。

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【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.009

An analysis of risk factors for ischemic stroke complicating cerebral microbleeds and the diagnostic value of MR susceptibility weighted angiography(SWAN)LuJing,ChenJun,ZhaoYilin,etal.DepartmentofRadiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of MR susceptibility weighted angiography (SWAN) in diagnosis of ischemic patients complicated with cerebral microbleeds(CMBs) and to explore the related risk factors.Methods155 consecutive patients of ischemic stroke diagnosed by conventional MRI were enrolled in this study from April 2013 to April 2015. According to the appearance of SWAN, patients were divided into the CMBs group(76 cases) and the non-CMBs group(79 cases). Basic information and relevant clinical data (including gender, age, smoking history, hypertension, hyperlipidemia, diabetes, cerebral hemorrhage and so on) of both groups were collected, and then analyze with χ2test and logistic regression analysis. Collect the number of CMBs on SWAN and conventional MRI sequences of groups with those risk factors above.ResultsIn 155 patients of ischemic stroke, 76 cases (49%) occurred CMBs, and mostly in cortical-subcortical (36%). Patients in CMBs group were correlate with age, drinking history, diabetes and hypersensitive C-reactive protein. Multivariate logistic regression analysis showed that hypertension, hyperlipidemia, cerebral hemorrhage, cerebral leukoaraiosis, high levels of fibrinogen and homocysteine were the independent risk factors (P<0.05). Moreover, The detection rates of CMBs on SWAN were higher than on conventional MRI (P<0.001).ConclusionsIn patients with ischemic stroke, the occurrence of CMBs is directly associate with hypertension, hyperlipidemia, cerebral hemorrhage, cerebral leukoaraiosis, high levels of fibrinogen and homocysteine; In patients of ischemic stroke with those risk factors above, SWAN can be used as conventional examination for diagnosing the occurrence of CMBs and evaluating the hemorrhagic tendency.

【Key words】Ischemic strokeCerebral microbleedsSusceptibility weighted angiographyRisk factors

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0036-06

(2015-11-30收稿2015-12-17修回)