HPLC法測定貝那普利氫氯噻嗪片的有關物質

杜小英，馬東衛，宋愿智(.陜西方舟制藥有限公司，西安 70075；.陜西省食品藥品檢驗所，西安 70065)

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HPLC法測定貝那普利氫氯噻嗪片的有關物質

杜小英1，馬東衛1，宋愿智2(1.陜西方舟制藥有限公司，西安 710075；2.陜西省食品藥品檢驗所，西安 710065)

摘要：目的建立高效液相色譜法測定貝那普利氫氯噻嗪片的有關物質。方法采用Ultimate AQ-C18色譜柱(250 mm×4.60 mm，5 μm)；流動相：四氫呋喃-水-冰醋酸(250 mL+750 mL+4 mL，加入四丁基溴化銨1.0 g)；流速：1.5 mL·min-1；檢測波長：240和316 nm。結果雜質CGS14831的線性范圍為3.74～28.08 μg·mL-1，相關系數r=0.999 6；雜質CGP42454A、CGS14829A的線性范圍為1.63～12.19 μg·mL-1：相關系數r=0.999 5；雜質SU5683的線性范圍為2.03～15.24 μg·mL-1，相關系數r=0.999 7。結論該方法重復性好，結果準確，能更好地控制貝那普利氫氯噻嗪片中有關物質的含量。

關鍵詞：鹽酸貝那普利；氫氯噻嗪；有關物質；高效液相色譜法

貝那普利氫氯噻嗪片是由血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)鹽酸貝那普利和利尿劑氫氯噻嗪為主要成分組成的復方降壓藥，該兩類藥物合用后，對血壓下降起到協同作用。規格為每片含鹽酸貝那普利10 mg、氫氯噻嗪12.5 mg，劑型為薄膜衣片。為了有效控制本產品的質量，根據SFDA《藥品注冊管理辦法》及相關技術指導原則[1-3]，采用外標法和自身對照法相結合的方法，對鹽酸貝那普利和氫氯噻嗪有關物質同時測定，可更好地用于本品的質量控制。

1儀器與試藥

1.1儀器島津 SPD-15C 紫外檢測器；島津SPD-M10A VP二極管陣列檢測器；島津 LC solution 15C色譜工作站；島津 LC solution色譜工作站。

1.2試藥鹽酸貝那普利對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號100768-201102)；氫氯噻嗪對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號100309-201103)；雜質CGS14831、CGP42454A、CGS14829A對照品由USP ROCKVILLE MD提供；雜質SU5683對照品由德國LGC GmbH公司提供；貝那普利氫氯噻嗪片(陜西方舟制藥有限公司提供)；乙腈、冰醋酸、四氫呋喃為色譜純；水為二次蒸餾水；其他試劑均為分析純。

2方法與結果

2.1色譜條件色譜柱：Ultimate AQ-C18(250 mm×4.60 mm 5 μm)；柱溫：室溫；流速：1.5 mL·min-1；檢測器：UV檢測器；檢測波長：240和316 nm；運行時間：50 min；進樣體積：20 μL。流動相：四氫呋喃-水-冰醋酸(250 mL+750 mL+4 mL，加入四丁基溴化銨1.0 g)。

2.2檢測波長的選擇取本品鹽酸貝那普利歸屬下的特定雜質(CGS14831A和CGP42454A)、氫氯噻嗪歸屬下的特定雜質SU5683、氫氯噻嗪、鹽酸貝那普利進行DAD全波長掃描，確定有關物質的檢測波長。測得CGS14831A最大吸收波長為238 nm、CGP42454A最大吸收波長為236 nm 、SU5683最大吸收波長為312和239 nm、氫氯噻嗪最大吸收波長為242和317 nm、鹽酸貝那普利最大吸收波長為238 nm。故確定有關物質的檢測波長為240 nm，并同時對316 nm的波長進行檢測，在316 nm波長條件下檢測出的雜質均歸屬為氫氯噻嗪雜質。

2.3系統適用性要求理論板數按氫氯噻嗪峰計算應不低于2 000，CGS14831，SU5683與氫氯噻嗪峰的分離度應符合要求。

2.4對照品溶液取有關物質CGS14831對照品20 mg，精密稱定，置于50 mL量瓶中，加溶劑使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為雜質對照品儲備液Ⅰ；取有關物質SU5683對照品適量，精密稱定，加溶劑制成1 mL含0.25 mg的溶液，作為雜質對照品儲備液Ⅱ；取有關物質CGS14829A對照品或有關物質CGP42454A對照品適量，精密稱定，加溶劑制成1 mL含0.2 mg的溶液，作為雜質對照品儲備液Ⅲ；精密量取雜質對照品儲備液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各2 mL，置于50 mL量瓶中，加溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。

2.5供試品溶液取含量測定項下的細粉，精密稱取適量(相當于鹽酸貝那普利40 mg)，置于50 mL量瓶中，加溶劑40 mL，超聲處理10 min，振搖15 min，放冷至室溫，用溶劑稀釋至刻度(如有泡沫，可加入幾滴乙腈)，搖勻，用0.45 μm的濾膜過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。

2.6對照溶液精密量取供試品溶液1 mL，置于100 mL量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。

2.7測定方法精密量取上述溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按照外標法以峰面積計算已知雜質含量，并對未知雜質用自身對照法進行計算。同時記錄供試品溶液在316 nm波長處的色譜圖，以確定未知雜質的歸屬。有關物質CGS14831的含量不得超過鹽酸貝那普利標示量的3.0%；有關物質CGS14829A和CGP42454A的含量應不得超過鹽酸貝那普利標示量的1.0%；有關物質SU5683的含量不得超過氫氯噻嗪標示量的1.0%。鹽酸貝那普利中未知雜質的峰面積與對照溶液的峰面積比較，單個未知雜質峰面積不得大于對照溶液峰面積的0.5倍(0.5%)；除有關物質CGS14831外，鹽酸貝那普利中有關物質的總量不得超過2.0%；氫氯噻嗪中未知雜質的峰面積與對照溶液峰面積比較，單個未知雜質峰面積不得大于對照溶液峰面積的0.5倍(0.5%)；氫氯噻嗪中有關物質的總量不得超過1.0%。

2.8干擾實驗

2.8.1空白輔料溶液精密稱取本品空白輔料870 mg，置于50 mL量瓶中，加溶劑40 mL，振搖，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續濾液作為空白輔料溶液，按照上述色譜條件測定，記錄色譜圖。

2.8.2系統適用性溶液取氫氯噻嗪對照品25 mg，鹽酸貝那普利對照品20 mg，精密稱定，置于25 mL量瓶中，分別加入CGS14831、SU5683、CGS14829A和CGP42454A混合雜質對照品儲備液各1 mL，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性溶液，按照上述色譜條件測定，記錄色譜圖。

2.8.3結果空白輔料、溶劑不干擾供試品有關物質檢測，各雜質與主峰之間和各雜質之間的分離度均符合要求，結果表明，本方法專屬性良好。見圖1。

圖1HPLC圖

a.空白輔料240 nm；B.空白輔料316 nm；C.系統適用性240 nm；D.系統適用性316 nm

Fig.1 HPLC chromatograms

a.blank adjuvants at 240 nm；B.blank adjuvants at 316 nm；C.system suitability at 240 nm；D.system suitability at 316 nm

2.9專屬性實驗(破壞實驗)將原料經酸、堿、熱、光、氧強制降解后，進行二極管陣列檢測器分析檢測,確定雜質的歸屬，對供試品、空白輔料進行酸、堿、熱、光、氧強制降解后，進行二極管陣列檢測器分析檢測，進一步考察有關物質檢測色譜條件的專屬性。

2.9.1實驗操作

2.9.1.1鹽酸貝那普利

(1)酸破壞供試品溶液取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL,溶解，精密加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，放置24 h，再加入1 mol·L-1氫氧化鈉溶液1 mL，并用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為酸破壞供試品溶液。

(2)堿破壞供試品溶液取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，溶解，精密加入1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液1 mL，放置24 h，再加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，并用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為堿破壞供試品溶液。

(3)熱破壞供試品溶液取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，溶解，置于80 ℃水浴中加熱8 h，取出，放冷至室溫，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為熱破壞供試品溶液。

(4)氧破壞供試品溶液取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL溶解，精密加入100 g·L-1過氧化氫溶液1 mL，混勻，室溫放置12 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為氧破壞供試品溶液。

(5)光破壞供試品溶液取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑8 mL，溶解，在4 500±500 lx的條件下，放置48 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為光破壞供試品溶液。

2.9.1.2氫氯噻嗪

(1)酸破壞供試品溶液取氫氯噻嗪10 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，溶解，精密加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，放置24 h，再加入1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液1 mL，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為酸破壞供試品溶液。

(2)堿破壞供試品溶液取氫氯噻嗪10 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，溶解，精密加入1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液1 mL，放置24 h，再加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為堿破壞供試品溶液。

(3)熱破壞供試品溶液取氫氯噻嗪10 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL,溶解，置于80 ℃水浴中加熱8 h，取出，放冷至室溫，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為熱破壞供試品溶液。

(4)氧破壞供試品溶液取氫氯噻嗪10 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL,溶解，精密加入100 g·L-1過氧化氫溶液1 mL，混勻，室溫放置12 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為氧破壞供試品溶液。

(5)光破壞供試品溶液取氫氯噻嗪10 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑8 mL,溶解，在4 500±500 lx的條件下，放置48 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為光破壞供試品溶液。

2.9.1.3供試品及空白輔料破壞實驗

(1)未破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取適量鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑8 mL，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得未破壞空白輔料溶液。

(2)酸破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，超聲處理10 min，振搖15 min，放冷至室溫，加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，放置24 h，再加入1 mol·L-1氫氧化鈉溶液1 mL，并用溶劑稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm的濾膜過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得酸破壞空白輔料溶液。

(3)堿破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，振搖，精密加入1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液1 mL，放置24 h，精密加入1 mol·L-1的鹽酸溶液1 mL，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得堿破壞空白輔料溶液。

(4)熱破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，振搖，置于80 ℃水浴中，加熱8 h，取出，放冷至室溫，并用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得熱破壞空白輔料溶液。

(5)氧破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑5 mL，振搖，精密加入100 g·L-1過氧化氫溶液1 mL，混勻，室溫放置12 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得氧化破壞空白輔料溶液。

(6)光破壞供試品溶液取本品細粉，精密稱取鹽酸貝那普利8 mg，置于10 mL量瓶中，加溶劑8 mL，振搖，在4 500±500 lx的條件下，放置48 h，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，過濾，棄去初濾液6 mL，取續濾液作為供試品溶液。取空白輔料190 mg，同法制得氧化破壞空白輔料溶液。

(7)測定方法精密量取上述供試品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。DAD三維圖見圖2，貝那普利氫氯噻嗪片原料破壞實驗結果見表1，貝那普利氫氯噻嗪片樣品破壞實驗結果見表2。

表1貝那普利氫氯噻嗪片原料破壞實驗結果

Tab.1 The destructive test results of API of Benazepril Hydrochloride and Hydrochlorothiazide Tablets

樣品名稱雜質峰個數雜質保留時間/min不純物峰純度指數單點閾值未破壞樣品氫氯噻嗪26．175-0．9999630．9999407．014鹽酸貝那普利24．186-0．9999990．9999726．919酸破壞氫氯噻嗪26．147-0．9999660．9999566．957鹽酸貝那普利24．201-0．9999940．99990024．476酸破壞氫氯噻嗪34．342-0．9999400．9999295．9036．608鹽酸貝那普利24．204-0．9999950．99997124．522高溫破壞氫氯噻嗪25．906-0．9999360．9999286．602鹽酸貝那普利24．188-0．9999900．99997124．488光照破壞氫氯噻嗪24．595-0．9999680．9999566．228鹽酸貝那普利24．216-0．9999920．99997224．580氧化破壞氫氯噻嗪34．360-0．9999640．9999325．9336．653鹽酸貝那普利24．200-0．9999920．99997124．586

注：-表示未檢出。

表2貝那普利氫氯噻嗪片樣品破壞實驗結果

Tab.2 The destructive test results of samples of Benazepril Hydrochloride and Hydrochlorothiazide Tablets

樣品名稱雜質峰個數雜質保留時間/min主峰純度/%物料平衡/%不純物峰純度指數單點閾值未破壞樣品氫氯噻嗪鹽酸貝那普利24．2726．17199．75--0．9999550．9999450．9999990．999955酸破壞氫氯噻嗪鹽酸貝那普利34．3164．6176．25495．5696．4-0．9999810．9997360．9999920．999872堿破壞氫氯噻嗪鹽酸貝那普利34．3064．6026．23995．5496．1-0．9999930．9997310．9999660．999865高溫破壞氫氯噻嗪鹽酸貝那普利24．1145．87597．8795．7-0．9999490．9999231．0000000．999938光照破壞氫氯噻嗪鹽酸貝那普利34．2974．5926．22495．5698．1-0．9999810．9997900．9999930．999897氧化破壞氫氯噻嗪鹽酸貝那普利24．1295．90699．0999．6-0．9999490．9999211．0000000．999934

注：-表示未檢出。

圖2專屬性實驗DAD三維圖

A1.鹽酸貝那普利未破壞；A2.氫氯噻嗪未破壞；B1.鹽酸貝那普利酸破壞；B2.氫氯噻嗪酸破壞；C1.鹽酸貝那普利堿破壞；C2.氫氯噻嗪堿破壞；D1.鹽酸貝那普利熱破壞；D2.氫氯噻嗪熱破壞；E1.鹽酸貝那普利氧化破壞；E2.氫氯噻嗪氧化破壞；F1.鹽酸貝那普利光破壞；F2.氫氯噻嗪光破壞

Fig.2 The three-dimensional figures of DAD of specificity test

A1.no damage of benazepril hydrochloride；A2.no damage of hydrochlorothiazide；B1.benazepril hydrochloride destroyed by acid；B2.hydrochlorothiazide destroyed by acid；C1.benazepril hydrochloride destroyed by alkali；C2.hydrochlorothiazide destroyed by alkali；D1.benazepril hydrochloride destroyed by heat；D2.hydrochlorothiazide destroyed by heat；E1.benazepril hydrochloride destroyed by oxidation；E2.hydrochlorothiazide destroyed by oxidation；F1.benazepril hydrochloride destroyed by light；F2.hydrochlorothiazide destroyed by light

A1.no damage of benazepril hydrochloride；A2.no damage of hydrochlorothiazide；B1.benazepril hydrochloride destroyed by acid；B2.hydrochlorothiazide destroyed by acid；C1.benazepril hydrochloride destroyed by alkali；C2.hydrochlorothiazide destroyed by alkali；D1.benazepril hydrochloride destroyed by heat；D2.hydrochlorothiazide destroyed by heat；E1.benazepril hydrochloride destroyed by oxidation；E2.hydrochlorothiazide destroyed by oxidation；F1.benazepril hydrochloride destroyed by light；F2.hydrochlorothiazide destroyed by light

A1.no damage of benazepril hydrochloride；A2.no damage of hydrochlorothiazide；B1.benazepril hydrochloride destroyed by acid；B2.hydrochlorothiazide destroyed by acid；C1.benazepril hydrochloride destroyed by alkali；C2.hydrochlorothiazide destroyed by alkali；D1.benazepril hydrochloride destroyed by heat；D2.hydrochlorothiazide destroyed by heat；E1.benazepril hydrochloride destroyed by oxidation；E2.hydrochlorothiazide destroyed by oxidation；F1.benazepril hydrochloride destroyed by light；F2.hydrochlorothiazide destroyed by light

2.9.2實驗結果結果顯示，有關物質CGS14831、CGS14829A和CGP42454A來源于鹽酸貝那普利；SU5683來源于氫氯噻嗪；破壞后的樣品降解出的雜質，與主峰均能有效分離，且各破壞條件下的主峰無不純物，證明采用該色譜方法檢測本品有關物質，具有較強的專屬性。

2.10線性范圍考察

2.10.1對照品線性在本品有關物質項下的雜質對照品溶液濃度的定量限至限度的200%范圍內做線性實驗，結果顯示，本品在該范圍內呈線性，回歸方程分別為：CGS14831：Y=14 203X+29 662，相關系數r=0.999 6；CGP42454A和CGS14829A的混合對照：Y=7 178.4X+11 561，相關系數r=0.999 5；SU5683：Y=5 795X-7 262.8，相關系數r=0.999 7。

2.10.21%對照溶液線性在本品有關物質項下1%對照溶液的0.1%～4.0%范圍內做線性實驗，結果顯示，本品在該范圍內呈線性關系，鹽酸貝那普利的回歸方程:Y=14 949X+8 262.7，相關系數r=0.999 1；氫氯噻嗪的回歸方程為Y=5 112.4X+7 506，相關系數r=0.999 4。

2.11準確度考察對本品已知3個雜質3個不同濃度進行回收率實驗，結果顯示，有關物質CGS14831的平均回收率為97.96%，RSD為1.08%；有關物質SU5683的平均回收率為98.70%，RSD為1.14%；有關物質CGP42454A和CGS14829A混合對照品的平均回收率為99.71%，RSD為0.97%；平均回收率均在80.0%～120.0%之間，RSD均小于10%，結果顯示，本方法準確度良好。

2.12重復性考察取同一批供試品溶液6份，按上述方法處理，依法測定峰面積，對6個結果之間的精密度進行重復性實驗。有關物質CGS14831的RSD為3.83%、有關物質SU5683的RSD為4.96%、有關物質CGP42454A和CGS14829A混合對照品的RSD為5.95%。結果表明，該方法重復性較好。

2.13樣品檢測采用上述的有關物質檢測方法對本品3批市售品進行有關物質檢查，自制3批樣品檢驗結果符合規定，雜質個數及含量與參比制劑基本一致。結果見表3。

3討論

貝那普利氫氯噻嗪片是由鹽酸貝那普利和氫氯噻嗪為主要成分組成的復方降壓藥，該產品原質量標準(YBH04162009)有關物質檢測方法為高效液相色譜法[4]，采用原標準供試品濃度對有關物質進行分析，結果顯示，雜質響應值太小，不易被檢出，將濃度調整為原標準的4倍，雜質能準確檢測到，故確定用4倍濃度進行本品有關物質的檢測。

表3樣品有關物質檢測結果

Tab.3 Results of related substances determination

批號CGS14831/%SU5683/%CGP42454A/%貝那普利其他雜質/%氫氯噻嗪其他雜質/%貝那普利總雜/%氫氯噻嗪總雜/%201202010．050．06----0．06201202020．060．05----0．05201202030．070．05----0．05市售品0．130．28--0．070．070．28

注：-表示未檢出。原標準采用316 nm作為檢測波長，對鹽酸貝那普利的雜質檢測不夠準確，現參考有關文獻[5-7]，根據實驗結果確定有關物質的檢測波長為240 nm，并同時以316 nm的波長進行檢測。結果表明，該方法線性、準確度、重復性等均符合要求，可作為本品有關物質的控制方法。

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Determination of related substances in Benazepril Hydrochloride and Hydrochlorothiazide Tablets by HPLC

DU Xiaoying1，MA Dongwei1，SONG Yuanzhi2(1.Shaanxi Ark Pharmaceutical Limited Company，Xi′an 710075，China；2.Shaanxi Institute for Food and Drug Control， Xi′an 710065，China)

Abstract:Objective To establish a method for the determination of related substances in Benazepril Hydrochloride and Hydrochlorothiazide Tablets by HPLC. Method Ultimate AQ-C18column(250 mm×4.60 mm，5 μm) was used；the mobile phase consisted of tetrahydrofuran water-glacial acid(250 mL+750 mL+4 mL，add tetrabutylammonium bromide 1.0 g)，with a flow rate of 1.5 mL·min-1. The detection wavelength was 240 and 316 nm. Results The calibration curve of impurities CGS14831 was linear in the range of 3.74-28.08 μg·mL-1，r=0.999 6；the calibration curve of impurities CGP42454A and CGS14829A were linear in the range of 1.63-12.19 μg·mL-1，r=0.999 5；the calibration curve of impurities SU5683 was linear in the range of 2.03-15.24 μg·mL-1，r=0.999 7. Conclusion The method is repeatable and accurate, and could be used for the quality control of Benazepril Hydrochloride and Hydrochlorothiazide Tablets.

Key words:benazepril hydrochloride；hydrochlorothiazide；related substances；HPLC

(收稿日期：2015-06-27)

中圖分類號：R927.2

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)02-0149-06

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.012