肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療現狀

曹志　張國輝　朱立夏　鄭清友　李惠

1安徽醫科大學北京軍區總醫院臨床學院，北京100700

2北京軍區總醫院泌尿外科，北京100700

3北京軍區263醫院泌尿外科，北京100700

肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療現狀

曹志1張國輝2#朱立夏3鄭清友2李惠2

1安徽醫科大學北京軍區總醫院臨床學院，北京100700

2北京軍區總醫院泌尿外科，北京100700

3北京軍區263醫院泌尿外科，北京100700

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤，其中30%的患者初診時即診斷為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）是MIBC患者的首選治療方法，但該手術創傷較大，圍手術期并發癥發生率高，需要行尿流改道，嚴重影響患者生活質量。目前，國內外眾多學者均在研究，維持肌層浸潤性膀胱癌患者的正常膀胱功能，且不會使生存率降低的保留膀胱綜合治療方案，本文就目前肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療的現狀及其進展作一綜述。

肌層浸潤性膀胱癌；根治性膀胱切除術；保留膀胱治療

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，全球發病率居男性惡性腫瘤第4位，病死率居第7位［1］。我國的發病率低于西方國家，但膀胱癌的發病率仍居泌尿系腫瘤的第1位。膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和MIBC，臨床上將腫瘤侵犯達到或超過膀胱肌層稱為肌層浸潤性膀胱癌，約有30%的患者診斷時癌腫已侵犯肌層［2］。目前，MIBC患者的首選治療方案是RC+盆腔淋巴結清掃術（pelvic lymph node dissection，PLND），近年來文獻報道MIBC總體5年生存率為57.9%～68%，10年生存率約為45%［3］，但該手術創傷較大，需要行尿流改道，且圍手術期并發癥發生率高，包括尿失禁、吻合口狹窄、性功能障礙等，嚴重影響患者生活質量。因多數患者身體一般情況較差不能耐受該手術，或者因拒絕改變生活方式而不愿意接受該手術方式。隨著放療技術的進步和化療方案的變革，許多研究者正在嘗試保留膀胱的綜合治療方案。

1　保留膀胱的綜合治療策略

目前，MIBC保留膀胱的治療主要針對T2和T3期尿路上皮癌患者，有文獻報道MIBC保留膀胱治療只限于經嚴格選擇的患者或者不能耐受RC、不愿接受RC的患者，且治療后需密切隨訪［4］。也有學者認為，對于MIBC患者可保留膀胱的適應證為：腫瘤單發且腫瘤體積較小（≤2 cm），腫瘤分期較早（T2～3期），腎及膀胱功能良好，采取經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT）腫瘤切除徹底，無腎積水，無淋巴結轉移，除外原位癌（Tis）和淺表腫瘤病史［5］。目前，MIBC保留膀胱的治療方式包括：TUR-BT、膀胱部分切除術、放射治療及全身化療。腫瘤是一種全身性疾病，僅采取一種治療方案存在復發率高，生存率低的弊端，而以保留膀胱手術為基礎，聯合放療和化療的綜合治療較單種治療療效顯著提高。大量研究［6］表明，保留膀胱綜合治療的完全緩解率（complete response，CR）為60%～70%，5年腫瘤特異性生存率（tumor specific survival，TSS）接近50%，膀胱保留率在38%～66%。

2　經尿道膀胱腫瘤電切術

TUR-BT在治療MIBC時需切除全部所見腫瘤及切至深肌層，或切除膀胱壁全層至顯露脂肪，該術式并發癥少，創傷小，可多次手術，效果肯定。Van Dijk等［7］發現TUR-BT對于局限性、淺肌層浸潤且分化良好的膀胱癌效果較好，Solsona等［8］對133例MIBC患者單獨應用根治性TUR-BT手術保留膀胱治療的隨訪顯示，5年、10年、15年TSS分別為81.9%、79.5%、76.7%；5年、10年保留膀胱的無進展生存率分別為75.5%、64.9%。然而臨床上單獨應用TUR-BT治療MIBC患者的情況并不多見，較多的臨床實驗表明，該術式治療MIBC的復發率較高，且存在膀胱穿孔及腫瘤種植轉移的風險。因此，單采用TUR-BT僅適用于不愿意接受或不適合綜合治療的患者，且術后需密切隨訪。

3　膀胱部分切除術

膀胱部分切除術（partical cystectomy，PC）在治療MIBC患者時即可以保留膀胱及性功能，還可以完整的切除膀胱腫瘤及腫瘤邊緣，手術時還可加行PLND手術。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦PC治療的適應證為腫瘤單發，位于膀胱前壁，不伴有原位癌的MIBC。Herr等［9］對43例T2～3N0M0期的膀胱癌患者行膀胱部分切除術后隨訪10年的結果顯示，74%的患者生存，58%的患者保留了正常膀胱功能。田軍等［10］報道的105例MIBC患者以PC治療為主，5年總體生存率為53.5%，效果較為滿意。但MIBC患者接受膀胱部分切除存在腫瘤復發的風險，發生率達19%～28%，且有腹壁切口種植風險。因此，患者術后需密切隨訪，并按時行膀胱內灌注化療及膀胱鏡檢查。

4　化學療法

手術治療在MIBC治療中占據重要地位，但腫瘤是一種全身性疾病，約半數的患者在確診時已經存在潛在的轉移灶，圍手術期的化療可以降低局部復發和遠處轉移的風險，延長患者的生存期。目前化療主要包括：輔助化療、新輔助化療及髂內動脈化療。

4.1輔助化療

Shipley等［11］報道了190例T2～4a期患者，完全使用TUR-BT治療后采用同期放化療，放射增敏劑為順鉑，5年和10年的總體生存率分別為54%、36%，10年保留完整膀胱的腫瘤特異性生存率為45%，說明遠期大約一半的患者可保留完整膀胱而獲益。馬寶杰等［12］對100例盆腔淋巴結陰性的MIBC患者行膀胱部分切除術聯合術后輔助化療（MVAC方案或GC方案），結果顯示，隨訪9～120個月，5年總生存率、腫瘤特異生存率和無復發生存率分別為58%、64%和50%。對于化療方案的選擇，MVAC（甲氨蝶呤+長春新堿+多柔比星+順鉑）是傳統的MIBC標準一線治療方案，但此方案不良反應較多，限制了其在圍手術期的應用。近年來GC（吉西他濱+順鉑）方案逐漸成為治療MIBC的一線方案，多項研究表明GC方案與MVAC方案療效相當，且其安全性、耐受性更好，是多數患者的優先選擇方案。目前臨床上常用3～4周期的方案，NCCN指南推薦4周期方案。

4.2新輔助化療

新輔助化療是近年來MIBC保留膀胱治療的重要方法之一。通過新輔助化療可以達到以下目的：①降低腫瘤分期，可使手術絕對禁忌證轉為相對禁忌證；②殺死全身微轉移灶、減少遠處轉移、提高晚期患者帶瘤生存率；③促使原位癌或殘存膀胱黏膜的癌細胞消亡，減少術后復發的可能性；④可以明確腫瘤對化療藥物是否敏感，為術后進一步治療提供重要信息。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）的多中心隨機研究比較了單純膀胱切除術與膀胱切除術+新輔助化療（CMV方案）的療效，結果顯示后者生存率提高了5%，同時死亡風險降低了16%［13］。樊曉棟等［14］對12個中心的3286例膀胱癌患者進行了薈萃分析，其中新輔助化療組1636例，對照組1650例，結果顯示5年生存率新輔助化療組優于單純手術或放療組。

目前對新輔助化療的化療藥物組合、化療療程、評估時機等方面仍缺乏循證醫學證據，因此，這可能會延誤那些對化療藥物不敏感，或者腫瘤進展快的患者行根治性膀胱切除的時機。

4.3髂內動脈化療

Hald等［15］在1974年首次報道了髂內動脈栓塞術治療難治性盆腔出血的臨床應用，隨后經導管動脈栓塞化療用于治療MIBC。髂內動脈化療可使化療藥物直達膀胱腫瘤組織，提高了腫瘤組織的血藥濃度，使其對腫瘤組織的殺傷作用明顯增強。有文獻報道，動脈灌注化療中局部藥物濃度是全身的200～400倍，其中腫瘤組織是正常組織的5～20倍［16］。同時局部化療藥物對其他組織的影響減小，因此減輕了全身系統化療引起的相關不良反應。保留膀胱手術前的行髂內動脈化療可以破壞癌細胞的生物膜系統，并使蛋白質合成發生障礙，酶系統受損，進而減少腫瘤的間質血管，致腫瘤內出現血液供應障礙，從而促使腫瘤細胞壞死。同時，TUR-BT前行髂內動脈栓塞化療術還可減少術中出血量，降低癌細胞播散和轉移的機會，使較大的腫瘤體積明顯縮小，部分MIBC分期降低，進而提高了TUR-BT的切除率，使患者保留膀胱的可能性增大。

髂內動脈栓塞化療術的藥物組合治療目前尚無公認的方案，臨床上較常采用的方案為絲裂霉素+吉西他濱+順鉑組合。順鉑為細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制癌細胞的DNA復制過程，破壞細胞膜結構，有較強的廣譜抗癌作用，是動脈化療的首選藥物。吉西他濱為細胞周期特異性藥物，作用于S期細胞，在一定條件下可以阻止G1期向S期進展。絲裂霉素為細胞周期非特異性藥物，對晚G1期及早S期最敏感，對G2期則低敏感，乏氧細胞對絲裂霉素亦敏感。也有文獻報道髂內動脈灌注以選用周期非特異性藥物吡柔比星為主，周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案，可以明顯降低選用含鉑類化療方案引起的嚴重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應［17］。

張國輝等［17］報道了56例MIBC患者先行TURBT或PC，術后行髂內動脈灌注化療（采用吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案）和膀胱灌注化療，隨訪結果顯示治療有效率達94.6%。周正興等［18］對24例MIBC患者行TURBT聯合髂內動脈灌注化療，術后1年、3年、5年的無瘤復發率分別為89.2%、65.6%和37.5%；5年的總生存率達50%。

因此，應用TUR-BT聯合髂內動脈化療術可獲得良好的生存率和安全性，對于一些不能或不愿意行膀胱全切術的患者，不失為一種有效的治療方法。同時對于一些高齡、晚期膀胱癌全身狀況不能耐受膀胱全切術及預期壽命較短的患者，應用TUR-BT聯合髂內動脈化療作為姑息性手術，可以抑制腫瘤的發展及控制血尿，有利于緩解貧血癥狀，延長生命。

5　放射治療

高齡、基礎疾病較多而不能耐受手術治療、有遠處轉移或不愿接受RC的MIBC患者，可根據情況謹慎選擇放射治療或放化療聯合治療。接受放療的患者需有足夠的膀胱容量，且無尿道狹窄及尿失禁等。目前尚無隨機對照臨床試驗對比根治性放療及RC的療效，但Pos等［19］報道的術前放療的結果顯示，65%的患者獲得了病理降期，CR為42%，5年總體生存率為44%，盆腔和遠處復發率分別為16%和43%。龔虹云等［20］對1264例MIBC患者臨床對照研究結果顯示，根治性放療和RC后5年總體生存率無明顯差異。對于部分MIBC患者，根治性放療作為首選治療是安全的，且未降低患者的生存率。在行放療時應考慮并發癥發生的可能，治療時盡量保護正常膀胱組織，出現并發癥時積極對癥治療。

6　分子靶向治療

近年來分子靶向治療的研究取得重大進展。靶向治療的目的是：干擾與腫瘤生長相關的分子行為，阻斷或抑制相關蛋白表達通路。目前研究證實，miRNA在膀胱癌細胞的增殖、凋亡、侵襲、腫瘤血管形成等過程都發揮了重要作用。有多個研究［21-24］發現，miR-23b、miR-409-3p及miRNA-101、miRNA-100等多個miRNA在膀胱癌組織和細胞中比在非惡性細胞和正常組織中表達顯著下調，而miRNA-182-5p的表達則高于正常組織，上調和下調這類miRNA的表達有可能成為未來治療膀胱癌的策略。目前，膀胱癌分子靶向治療藥物種類可分為：①蛋白酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），如貝伐單抗、伊馬替尼等；②芳香氨酶及拓撲異構酶Ⅰ抑制劑；③細胞周期調節因子、凋亡因子及其靶向藥物；④法尼基轉移酶及其靶向藥物等。Osai等［25］報道了貝伐單抗在治療轉移性且對一般化療藥物無效的膀胱癌患者療效確切。國內外多個大型Ⅲ期臨床試驗［26-27］證實，一線應用TKI比接受化療比較患者的無進展生存期更長，患者生活質量有所改善，客觀緩解率提高。但是，對于局部進展性膀胱癌，單克隆抗體聯合化療的療效尚不明確，血管內皮因子的酪氨酸激酶抑制劑的療效不佳［28］。

分子靶向治療的研究還處于初期階段，許多方面還需要進一步探究，比如靶向藥物之間的聯合使用、靶向藥物與其他治療方案的聯合使用及個體化用藥等。

7　展望

目前，RC仍然是MIBC治療的金標準。但在近年來保留膀胱的綜合治療已有了較大的發展，對于符合治療適應證的MIBC患者行保留膀胱的綜合治療方案可獲得與RC相似的遠期療效，明顯提高患者的生活質量。免疫治療和基因治療在NMIBC治療中的應用是目前研究的熱點，已證實卡介苗（BCG）作為一種免疫治療劑在預防膀胱腫瘤復發，防止腫瘤進展等方面有確切療效，但對MIBC的治療效果仍不太理想。隨著MIBC的綜合和個體化治療研究的不斷深入，治療水平的不斷提高，終將會探索出更為科學有效的保留膀胱的綜合治療模式，造福于廣大的MIBC患者。

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R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.01

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com