枸櫞酸抗凝在膿毒癥急性腎損傷患者血液濾過中的應用

王華敏　郭應軍

【摘要】 目的 比較局部枸櫞酸抗凝（RCA）與全身肝素抗凝對膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者早期行連續性腎臟替代治療（CRRT）時濾器壽命及預后影響。方法 確診SAKI患者中選擇90例KDIGO-Ⅰ期患者進行前瞻性研究， 隨機分為全身肝素抗凝組（A組， 42例）及RCA組（B組， 48例）。兩組均予以CRRT治療48 h， 并監測CRRT治療0、12、24、36、48 h時血肌酐（Cr）、血小板（PLT）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的變化。比較兩組臨床出血事件、濾器使用壽命， 追蹤28 d病死率。結果 CRRT治療24、36、48 h時A組PLT值顯著低于B組， 差異均有統計學意義（P<0.01）。CRRT治療12、24 h時A組IL-6值及TNF-α值均高于B組， 差異均有統計學意義（P<0.05）。A組濾器壽命（25.90±7.66）h顯著低于B組（37.80±5.72）h， 差異有統計學意義（P<0.01）。B組出血發生率（2.08%）低于A組（16.67%）， 28 d病死率（20.83%）低于A組（45.24%）， 差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 SAKI患者早期CRRT時使用RCA， 與全身肝素抗凝比較， 能顯著延長濾器使用壽命， 減少出血并發癥， 早期清除炎癥介質， 降低28 d病死率。

【關鍵詞】 局部枸櫞酸抗凝；膿毒癥急性腎損傷；連續性腎臟替代治療；病死率

【Abstract】 Objective To compare influence between regional citrate anticoagulation （RCA） and systemic heparin anticoagulation on filter life and prognosis in continuous renal replacement therapy （CRRT） for patients with sepsis-induced acute kidney injury （SAKI）. Methods A total of diagnosed 90 SAKI patients with KDIGO-Ⅰstage in prospective study were randomly divided into systemic heparin anticoagulation group （group A， 42 cases） and RCA group （group B， 48 cases）. Both groups received CRRT treatment for 48 h， and their changes of serum creatinine （Cr）， platelets （PLT）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were monitored in 0， 12， 24， 36， 48 h in CRRT treatment. Comparisons were made on clinical bleeding events， filter life， and 28 d fatality rate between the two groups. Results Group A had obviously lower PLT value in 24， 36 and 48 h of treatment than group B， and their differences all had statistical significance （P<0.01）. In 12 and 24 h of CRRT treatment， group A had all higher IL-6 and TNF-α value than group B. Their differences all had statistical significance （P<0.05）. Group A had much lower filter life as （25.90±7.66） h than （37.80±5.72） h， and the difference had statistical significance （P<0.01）. Group B had lower incidence of bleeding （2.08%） than group A （16.67%）， and its 28 d fatality rate （20.83%） was also lower than group A （45.24%）. The differences all had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Comparing with systemic heparin anticoagulation， implement of RCA in early CRRT for SAKI patients can prolong filter life， remove early inflammation medium， and reduce bleeding complications and 28 d fatality rate.

【Key words】 Regional citrate anticoagulation； Sepsis-induced acute kidney injury； Continuous renal replacement therapy； Fatality rate

膿毒癥指感染引起的全身炎癥反應綜合征， 由于腎臟灌注不足， 以及細菌、毒素和炎性介質對腎臟損害等因素， 常導致膿毒癥急性腎損傷（sepsis-induced acute kidney injury， SAKI）。膿毒癥有40%最終發展為SAKI， 病死率可高達70%， 明顯高于其他原因所致急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）[1]。SAKI患者早期行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）能清除炎性介質， 抑制炎癥反應。抗凝技術是關系到CRRT能否順利、有效進行的最關鍵一環， 以肝素為基礎的全身抗凝增加出血風險或誘導肝素相關性血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia， HIT）， 局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation， RCA）不影響全身凝血功能， 且能抑制補體激活及粘附因子表達， 對膿毒癥患者可能起到抗炎、抗氧化的協同作用[2]。

目前國內外關于RCA對SAKI患者預后評價相關研究較少。本研究對SAKI患者早期行CRRT， 比較RCA與全身肝素抗凝的炎癥介質清除率、臨床出血事件、濾器使用壽命、28 d病死率等。探討SAKI患者早期行CRRT時使用RCA對預后影響及臨床應用價值。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年1月～2014年12月入住本院重癥醫學科SAKI患者， SAKI診斷標準為同時滿足膿毒癥和AKI的診斷， 并排除其他導致AKI的病因[3]。按照提高腎臟病整體預后工作組（kidney disease improving global outcomes， KDIGO）發布的《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》， 選擇90例KDIGO-Ⅰ期患者進行前瞻性研究， AKI的KDIGO-Ⅰ期定義是：血肌酐是基線值的1.5～1.9倍， 或急性上升≥26.5 μmol/L；或尿量連續6 h以上<0.5 ml/（kg·h）[4]。排除標準：①有嚴重凝血功能障礙或出血傾向；②有慢性腎功能不全病史。隨機將患者分為全身肝素抗凝組（A組， 42例）及RCA組（B組， 48例）。兩組患者均在確診后即予以規范的抗膿毒癥治療（按2012國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南）[5]， 同時行CRRT 48 h， 患者家屬治療前均簽署知情同意書。

1. 2 治療方法 A組和B組均予以48 h連續靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）治療， 透析器及管路凝血情況Ⅲ級（透析器凝血使靜脈壓明顯升高需更換透析器、管路為絕大部分凝血并需更換管路）則視為濾器完成壽命（h）， 予以登記時間并更換。采用股靜脈或右頸內靜脈血管通路， 血濾機采用金寶Prismaflex， 血濾管使用金寶Prismaflex M150（透析膜為AN69， 濾器有效面積1.5 m2）， 血流量150 ml/min， 根據患者血流動力學情況調整超濾量。A組使用全身肝素抗凝， 根據凝血情況調整用量。B組使用RCA（血液保存液， 枸櫞酸3%）， 于體外循環終端補充鈣劑， 調整枸櫞酸及鈣劑速度使濾器后游離鈣目標值0.2～0.4 mmol/L， 外周血游離鈣目標值1.0～1.2 mmol/L。

1. 3 觀察指標 記錄兩組患者性別、年齡， 并分別監測CRRT治療0、12、24、36、48 h時Cr、PLT、IL-6、TNF-α指標。比較兩組臨床出血事件（血尿、消化道出血、腦出血或呼吸道出血等）、濾器使用壽命、28 d病死率等。

1. 4 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組一般情況比較 兩組年齡、性別比及行CRRT前Cr、PLT、IL-6、TNF-α比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 兩組CRRT不同治療時間Cr、PLT、IL-6、TNF-α的變化 兩組CRRT不同治療時間后Cr值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組CRRT治療12 h時PLT值比較， 差異無統計學意義（P>0.05）；CRRT治療24、36、48 h時A組PLT值均顯著低于B組， 差異均有統計學意義（P<0.01）。CRRT治療 12、24 h時A組IL-6值及TNF-α值均高于B組， 差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組CRRT治療36、48 h時IL-6及TNF-α值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2， 表3。

2. 3 兩組濾器壽命、出血發生率及28 d病死率比較 A組濾器壽命（25.90±7.66）h顯著低于B組（37.80±5.72）h， 差異有統計學意義（P<0.01）。B組出血發生率2.08%（1/48）少于A組16.67%（7/42）， 28 d病死率20.83%（10/48）低于A組45.24%（19/42）， 差異均有統計學意義（χ2=4.07、5.04， P<0.05）。

3 討論

國內外研究已證實， 膿毒癥是發生AKI重要危險因素及AKI主要死因， 近期一項多中心研究對4532例膿毒癥患者進行的回顧性分析顯示， SAKI發生率高達64.4%[6]。各種炎癥介質如TNF-α、IL-6等及其介導的級聯反應在SAKI發病過程中起關鍵作用， TNF-α是感染后早期釋放促炎因子之一， IL-6血濃度與感染程度及炎癥反應程度呈正相關， 對SAKI患者預后評估價值高[3]。SAKI特殊的病理生理特點導致了與其他原因所致AKI不同， CRRT幾乎已成為SAKI的標準治療手段。最新的2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南對CRRT的應用指征、劑量、時機、療程等臨床上的關鍵問題均沒有明確， 提示這一領域的研究凾待深化， 但大部分研究都證實早期行CRRT能改善危重癥合并AKI患者預后， 并降低出院后長期透析率[5]。SAKI患者早期行CRRT能清除炎性介質， 避免多器官功能障礙綜合征的發生， 并且通過超濾調控機體容量平衡， 有助于改善預后。本研究中SAKI患者28 d病死率低于既往報道， 可能原因是入選KDIGO-Ⅰ期患者早期行CRRT治療。

CRRT應用抗凝的目的是延長血濾管路使用時間。RCA是一種新型的抗凝方式， 抗凝機制主要是枸櫞酸通過絡合作用， 使血清中的游離鈣顯著下降從而阻斷其作用， 發揮局部抗凝作用。與全身肝素抗凝比較， RCA可延長濾器及管路使用時間、減少出血風險、提高患者生存率， 2012年KDIG0指南推薦RCA為AKI患者CRRT的首選抗凝法[7]。本研究結果提示， 隨著CRRT時間延長， 全身肝素抗凝組患者PLT值顯著低于RCA組， 且全身肝素抗凝組患者出血發生率顯著高于RCA組。提示CRRT時選用RCA可以有效避免HIT及減少出血風險， 這與大部分文獻報道的研究結果一致[8]。

RCA時濾器內血鈣濃度下調可以減輕膜介導的炎癥反應， 減少透析器內補體激活， 并減少粒細胞釋放轉鐵蛋白和彈力酶， 從而起到抗炎作用。此外， 枸櫞酸通過抑制炎性介質和氧自由基的釋放， 抑制補體系統激活及凝血級聯反應等， 可能同時減輕了全身炎癥反應， 從而改善膿毒癥患者的微循環功能及預后[2]。本研究結果顯示， CRRT早期RCA組患者的IL-6及TNF-α值較全身肝素抗凝組明顯下降， RCA組患者28 d病死率明顯低于全身肝素抗凝組， 提示RCA組可能通過早期清除炎癥介質的機制而改善預后。

本研究結果提示， RCA組患者濾器平均壽命顯著高于全身肝素抗凝組。作者認為， 全身肝素抗凝組與RCA組相比， 在治療過程中更容易出現外周血管路和濾器的凝血， 治療被迫暫時中斷， 在更換管路和濾器的時候會有一定量的生理鹽水進入體內， 短期易增加患者心臟的負擔；同時濾器壽命越長， 也可減少連接裝配管路的次數及對中心靜脈導管的操作， 就可能降低與操作相關的中心靜脈導管相關血行感染的可能。這些均可能對SAKI患者預后有影響。

目前國內專門的枸櫞酸抗凝劑上市時間尚短， 作者醫院參考國內外經驗[9]， 選擇了血液保存液這種含有枸櫞酸成分的， 而且容易獲得、經濟的抗凝劑， 反復探索， 已投入臨床使用約4年。對SAKI患者早期行CRRT時使用RCA， 與全身肝素抗凝相比， 能早期清除炎性介質， 減少臨床出血事件， 延長濾器壽命， 降低病死率并改善預后。但RCA對SAKI患者炎癥介質清除的分子機制， 尚有待進一步研究及深入探討。

參考文獻

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[收稿日期：2015-09-18]