晚期胃癌的化療選擇

巴一　周禮鯤

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晚期胃癌的化療選擇

巴一周禮鯤

摘要胃癌是我國高發(fā)病率、高死亡率之一的惡性腫瘤。對(duì)晚期胃癌治療以化療為主，目的是延長生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量。近年來胃癌的化療有了較多的新證據(jù)，本文對(duì)晚期胃癌的化療做一綜述。

關(guān)鍵詞胃癌化療晚期生存質(zhì)量

The choices of advanced gastric cancer

Yi BA, Likun ZHOU
Correspondence to: Yi BA; E-mail: bayi@tjmuch.com
Department of Digestive Oncology Internal Medicine, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

Abstract Gastric cancer is a malignant cancer with high morbidity and mortality in China. The main aim for advanced gastric cancer is improvement of life quality and overall survival. Chemotherapy is the backbone for advanced gastric cancer's treatment. There are some new evidences in the recent years. We review the chemotherapy options for advanced gastric cancer.

Keywords:gastric cancer, chemotherapy, advanced stage, quality of life

胃癌是目前發(fā)病率占第4位的腫瘤［1］。同時(shí)，胃癌相關(guān)死亡占癌癥相關(guān)死亡的第2位［2］。晚期胃癌的化療療效率一般在40%左右，中位生存時(shí)間多為10個(gè)月。局部晚期和廣泛轉(zhuǎn)移的胃癌一般來說是不可治愈的。治療目標(biāo)應(yīng)以改善癥狀、延長生存時(shí)間為主。雖然全身化療是最有效的治療方法，但出現(xiàn)合并梗阻、穿孔和出血等情況時(shí)需要考慮內(nèi)鏡、手術(shù)、放療等局部治療。

回顧胃癌的化療發(fā)展，早期多采用氟尿嘧啶+阿霉素方案化療，但隨著鉑類優(yōu)于非鉑類方案的研究結(jié)果，鉑類為主的ECF等方案替代了原有化療方案。食管和胃癌中的鱗癌和腺癌在采用細(xì)胞毒性藥物的化療時(shí)，有效率和生存時(shí)間上尚無明顯差別，因此90年代中期的胃、食管和胃食管交界處的化療相關(guān)研究未嚴(yán)格限定納入者的組織學(xué)特征。大多數(shù)研究納入了少部分的鱗癌患者。但是，隨著靶向治療的研究進(jìn)展（曲妥珠單抗和ramucirumab），鱗癌和腺癌的治療再次出現(xiàn)了不同。因?yàn)楹笳邇H適用于腺癌。

1　一線化療的選擇

1.1化療對(duì)比最佳支持治療

晚期胃癌化療的目的是減輕癥狀、延長生存。一些對(duì)照研究和Meta分析的證據(jù)提示全身化療優(yōu)于支持治療。對(duì)3個(gè)研究進(jìn)行合并的Meta分析提示化療將中位生存時(shí)間由4.3個(gè)月延長至11個(gè)月（HR：0.37，95% CI：0.24～0.55）［3］。

1.2單藥化療

二十世紀(jì)90年代治療胃癌的老藥包括：博來霉素、MMC、MTX、5-FU、VP-16、順鉑以及多柔吡星。這些藥物有效率有限，生存時(shí)間一般在6個(gè)月以內(nèi)。后來較新的藥物包括：紫杉類、伊立替康和和長春瑞濱。這些藥物較老藥有效率稍高（單藥紫杉醇或多西他賽有效率在15%～24%，伊立替康單藥為14%～20%），但中位生存時(shí)間均在9個(gè)月以內(nèi)。長春瑞濱因Ⅱ期研究提示有效率低，在臨床上已經(jīng)不使用。口服氟尿嘧啶類報(bào)道單藥最高有效率為41%，但中位生存時(shí)間均不超過9個(gè)月。薈萃分析結(jié)果和Ⅲ期研究提示S-1、卡培他濱和5-FU相當(dāng)［4- 5］。其中，JCOG9912研究提示單藥S-1不劣于5-FU，同時(shí)還證實(shí)了伊立替康+順鉑優(yōu)于靜脈5-FU。該研究中位PFS方面提示S-1不劣于5-FU（4.2個(gè)月vs. 2.9個(gè)月），有效率方面S-1較高（28% vs. 9%）。中位生存時(shí)間分別為11.4個(gè)月和12.3個(gè)月［6］。至少在亞裔患者中，目前證據(jù)提示S-1一線化療不劣于5-FU。對(duì)順鉑和紫杉類藥物耐藥的患者也可以選擇S-1。來自韓國的Ⅱ期研究提示卡培他濱與S-1療效相當(dāng)（有效率：20% vs. 29%，mTTP：4.7個(gè)月vs. 4.2個(gè)月，mOS：9.5個(gè)月vs. 8.2個(gè)月）［7］。

1.3聯(lián)合化療

雖然聯(lián)合化療的Ⅱ期研究最高有效率最高達(dá)65%，但在Ⅲ期研究并未得到如此高的有效率。聯(lián)合化療有效率高于單藥化療，但聯(lián)合化療有效率的提高在轉(zhuǎn)化為生存和疾病控制時(shí)間的延長方面有限。1.3.1卡培他濱為主方案有兩個(gè)研究對(duì)比了卡培他濱與靜脈5-FU在胃癌中的療效。其中5-FU用法為每天200mg/m2持續(xù)泵入，而卡培他濱為每天625mg/m2，連續(xù)口服。在有效率和PFS方面，ECF、EOF、ECX和EOX尚無顯著性差異［8］。將2個(gè)含有卡培他濱組的數(shù)據(jù)合并與靜脈5-FU組相比，OS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR：0.86，95%CI：0.80～0.99）。不良反應(yīng)方面兩者相當(dāng)。另一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了順鉑聯(lián)合5-FU與順鉑聯(lián)合卡培他濱在晚期胃癌中的作用，該研究納入316例患者，結(jié)果提示XP和FP在mPFS和mOS上無差異（mPFS：5.6個(gè)月vs. 5.0個(gè)月，mOS：10.5個(gè)月vs. 9.3個(gè)月）［9］。將上述兩個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析結(jié)果提示卡培他濱聯(lián)合組有效率和生存時(shí)間優(yōu)于靜脈5-FU組（ORR：OR 1.38，95%CI：1.10～1.73，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)：HR 0.87，95%CI：0.77～0.98）［10］。

1.3.2 S-1為主的方案S-1由3個(gè)成分組成：替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀。其中作為主要抗腫瘤藥物的替加氟在東西方人群中的最大耐受劑量是不同的。其主要原因是因?yàn)镃YP26A基因多態(tài)性在東西方人群中的不同。SPIRIT研究對(duì)比了SP方案與單藥S-1在亞洲人群中的作用，認(rèn)為SP方案優(yōu)于單藥S-1（有效率：54% vs. 31%，中位生存時(shí)間13個(gè)月vs. 11個(gè)月），但聯(lián)合方案不良反應(yīng)也增加（Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少：40% vs. 11%，貧血26% vs. 4%，惡性11% vs. 1%，厭食30% vs. 6%）［11］。對(duì)SP方案進(jìn)行的全球多中心Ⅲ期前瞻性研究（FLAGS研究）納入1 053例患者，結(jié)果未證實(shí)SP方案優(yōu)于PF方案，但SP方案的安全性更好，部分原因可能是順鉑用量不同（順鉑分別為75 mg/m2與100 mg/m2）［12］。

1.3.3 5-FU聯(lián)合阿霉素方案最開始采用的5-FU聯(lián)合阿霉素方案為FAM（5-FU+多柔吡星+MMC）和FAMX（5-FU+多柔吡星+高劑量MTX）方案，亦未證實(shí)上述方案并未在隨機(jī)對(duì)照研究中證實(shí)其有效率。FAMTX方案優(yōu)于ECF。ELF方案最早在>65歲患者中展開研究，其高有效率（65%）并未在其后的研究中得到證實(shí)。在ECF與FAMTX方案的隨機(jī)對(duì)照研究中納入了274例胃食管腺癌和未分化癌［13］，結(jié)果提示ECF方案優(yōu)于FAMTX（有效率：45% vs. 21%，中位生存時(shí)間：8.9個(gè)月vs. 5.7個(gè)月。不良反應(yīng)方面，ECF更多見脫發(fā)和惡心，而FAMTX血液學(xué)毒性和感染更多見。ECF方案需要中心靜脈置管，置管相關(guān)并發(fā)癥達(dá)到15%。在ECF與MCF的對(duì)比研究中，兩者有效率相似，中位生存時(shí)間也尚無顯著性差異，但ECF組生存質(zhì)量更高［14］。CALGB 80403的早期報(bào)道中，ECF與FOLFOX方案在有效率、中位OS和PFS方面尚無明顯差異。因此，至少在歐美，ECF是一線化療的選擇之一。

1.3.4紫杉類為主的化療方案1）關(guān)于紫杉和順鉑類聯(lián)用的用法有很多探索。有效率最高的是雙周和三周紫杉醇+順鉑方案（有效率43%～49%，中位生存時(shí)間9～13個(gè)月）。紫杉醇+順鉑+5-FU方案在II期研究［15］中即使使用了預(yù)防性升白治療，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少仍然達(dá)到58%，Ⅲ～Ⅳ度血小板下降達(dá)到15%，神經(jīng)性病變所致衰弱為18%。單周紫杉醇+5-FU+LV方案較傳統(tǒng)用法在有效的同時(shí)不良反應(yīng)減少［16］。其他的聯(lián)合方案還包括，紫杉醇+S-1和紫杉醇+順鉑+VP-16等。2）多西他賽。DCF方案：TAX 325對(duì)DCF方案對(duì)比PF方案進(jìn)行了研究［17］，該研究納入457例患者。DCF組有效率、TTP和2年生存率均優(yōu)于PF組（有效率：37% vs. 25%，mTTP：5.6個(gè)月vs. 3.7個(gè)月，2年生存率18% vs. 9%）。雖然DCF組Ⅲ～Ⅳ度腹瀉、白細(xì)胞下降均高于PF組，但其在臨床獲益方面優(yōu)于PF組。基于上述結(jié)果FDA和EMA批準(zhǔn)該方案用于晚期胃癌。有趣的是，有Ⅱ期研究提示多西他賽聯(lián)合5-FU有效率和生存時(shí)間與TAX325 中3藥方案相似（有效率38%，中位生存9.5個(gè)月）［18］。目前也無證據(jù)提示DCF和ECF存在差異。雖然有Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)DCF和ECF進(jìn)行了對(duì)比，但檢測(cè)效能尚不足以證實(shí)DCF方案的優(yōu)勢(shì)［19］。雖然DCF組有效率和中位生存時(shí)間存在優(yōu)勢(shì)，但重度中性粒細(xì)胞減少和粒缺伴發(fā)熱均高于對(duì)照組。改良DCF方案在保留了有效性的同時(shí)提高了耐受性。多西他賽+卡培他濱方案也有較多研究，其中卡培他濱采用825 mg/m2連續(xù)口服或者1 000 mg/m2，口服14天停用7天。該方案有效率為39%～46%，中位生存時(shí)間為8.4個(gè)月～15.8個(gè)月，中位TTP為4.2個(gè)月～6.1個(gè)月［20-23］。尚無隨機(jī)對(duì)照研究將該組合與ECF和DCF方案進(jìn)行對(duì)比。

1.3.5奧沙利鉑為主的化療方案包括REAL-2研究在內(nèi)的3個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究直接對(duì)比了奧沙利鉑和順鉑的療效［8，24-25］。結(jié)果提示奧沙利鉑不劣于順鉑。將3個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果提示奧沙利鉑優(yōu)于順鉑。骨髓抑制和脫發(fā)方面優(yōu)于順鉑，但神經(jīng)毒性和腹瀉高于順鉑［26］。

1.3.6伊立替康為主的化療方案目前研究的方案有伊立替康聯(lián)合5-FU、順鉑、多西他賽以及奧沙利鉑。法國的隨機(jī)Ⅱ期研究提示FOLFIRI方案優(yōu)于5-FU/LV以及5-FU/LV+順鉑（有效率分別為40%、13%、27%；mPFS分別為6.9個(gè)月、3.2個(gè)月、4.9個(gè)月；mOS分別為11.3個(gè)月、6.8個(gè)月、9.5個(gè)月）［27］。法國的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了FOLFIRI和ECX的療效［28］，雖然FOLFIRI方案在mTTP上略優(yōu)于ECX（5.1個(gè)月vs. 4.2個(gè)月，但在mPFS、mOS和有效率上無差異。不過FOLFIRI方案耐受性更好。伊立替康聯(lián)合順鉑（IP）方案耐受性好，特別是采用周方案時(shí)［6，29］。JCOG9912研究提示IP方案優(yōu)于靜脈5-FU方案（有效率：38% vs. 9%，mPFS：4.8個(gè)月vs. 2.9個(gè)月），但I(xiàn)P方案Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)更常見［6］。伊立替康聯(lián)合多西他賽方案聯(lián)合順鉑雖然有效率高，但不良反應(yīng)也較重（腹瀉、白細(xì)胞下降、乏力、血栓）。伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑方案有效性高，不良反應(yīng)可耐受。3藥聯(lián)合的FOLFOXIRI方案在Ⅱ期研究中有效率高達(dá)67%，mTTP和mOS分別為9.6個(gè)月和14.8個(gè)月。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞下降（12%）和嘔吐（8%）［30］。采用伊立替康聯(lián)合奧沙利鉑和多西他賽的Ⅱ期研究提示該方案有效率為50%，mPFS和mOS分別為6.5個(gè)月和11.5個(gè)月。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)包括48%中性粒細(xì)胞下降，其中8%合并發(fā)熱，腹瀉、嘔吐和黏膜炎分別為10%、8%和5%［31］。

1.4靶向治療

1.4.1 ramucirumab該藥為針對(duì)VEGF-2的IgG型抗體。目前推薦用于治療鉑類和5-FU類耐藥患者。2014 年ASCO報(bào)道的一線胃癌治療結(jié)果為陰性。

1.4.2 HER-2大概7%～22%的胃癌或者EGJ腺癌存在HER-2過表達(dá)。該比例同乳腺癌相似。HER-2過表達(dá)更見于腸型而不是彌漫型（32% vs. 6%）。HER-2是否為胃癌的預(yù)后因子尚不明確，這一點(diǎn)同乳腺癌有區(qū)別。ToGA研究評(píng)估了曲珠單抗治療HER-2陽性胃癌（定義為IHC 3+或者ICH 2+/FISH+）的療效［32］。該研究對(duì)比了PF或者XP聯(lián)合曲妥珠單抗與單純化療在胃癌一線治療中的療效。該研究納入了594例IHC陽性或者FISH陽性的胃腺癌。其中IHC 47% 3+，30% 2+，22% 0 or 1+）。結(jié)果提示有效率方面聯(lián)合曲妥珠單抗組更高（47% vs. 35%），mOS分別為13.8個(gè)月和11.1個(gè)月。不良反應(yīng)方面，曲妥珠單抗組在腹瀉和左心室射血分?jǐn)?shù)下降上高于對(duì)照組（9% vs. 4%以及5% vs. 1%）。探索性研究提示對(duì)IHC 3+患者療效更佳（死亡風(fēng)險(xiǎn)下降：HR：0.66，95% CI：0.50～0.87）。對(duì)IHC 2+者療效較差（HR 0.78，95%CI：0.55～1.10）。對(duì)IHC為0或者1+者無效。需要注意的是目前證據(jù)僅僅提示曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱有效，未能確定曲妥珠單抗聯(lián)合FOLFOX或者CapOX方案是否有效。拉帕替尼是同時(shí)抑制EGFR和HER-2的小分子靶向藥物。2013 年ASCO報(bào)道的TRIO-013/LOGiC研究在主要終點(diǎn)OS上未證實(shí)拉帕替尼優(yōu)勢(shì)。亞組分析提示似乎亞裔和60歲以下患者有可能從拉帕替尼中獲益。但值得一提的是拉帕替尼療效與HER-2表達(dá)陽性程度上無相關(guān)性。

2　二線治療

2.1細(xì)胞毒性藥物化療

相比一線化療而言，二線細(xì)胞毒性藥物有效率低，而且似乎不良反應(yīng)有所增加。至少有3個(gè)研究證實(shí)了二線化療的有效性：1）韓國進(jìn)行研究納入202例胃癌患者采用多西他賽（每3周）或者伊立替康（每2周），化療組中位生存時(shí)間明顯延長（5.3個(gè)月vs. 3.8個(gè)月）［33］；2）40例患者隨機(jī)接受伊立替康或者BSC結(jié)果與上一研究類似（mOS 4個(gè)月vs. 2.4個(gè)月）［34］；3）Ⅲ期COUGAR-02研究納入168例患者，患者隨機(jī)接受多西他賽或積極對(duì)癥治療，結(jié)果提示有效率7%，46%患者疾病穩(wěn)定，mOS分別為5.2個(gè)月和3.6個(gè)月，多西他賽組雖然毒性增加，但生活質(zhì)量評(píng)分未見下降，且疼痛好轉(zhuǎn)評(píng)分高于對(duì)照組。在日本進(jìn)行的Ⅱ期研究提示每周紫杉醇（80 mg/m2，d1，d8，d15，q4w）和每月伊立替康單藥（150 mg/m2，d1，d15，q4w）在有效性和耐受性上無顯著性差異［35］。因此，二線化療的情況需要結(jié)合一線化療所使用的藥物結(jié)合目前證據(jù)加以選擇。

2.2靶向治療

腺癌中的抗VEGF治療。血清VEGF升高與胃癌患者預(yù)后差相關(guān)。動(dòng)物研究提示抗VEGF-2可延緩動(dòng)物腫瘤模型中的腫瘤自身和血管的生長。Ⅲ期REGARD研究證實(shí)了ramucirumab的有效性［36］。該研究納入355例一線治療進(jìn)展的胃癌或者胃食管結(jié)合部癌，隨機(jī)分入BSC組和ramucirumab組（8 mg/kg，Q2w）。結(jié)果提示mPFS為2.1個(gè)月vs. 1.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%（HR：0.78，95%CI：0.60～0.998，mOS：5.2個(gè)月vs. 3.8個(gè)月）。雖然有效率分別為8%和3%，但疾病控制率分別為49%與23%。安全性方面ramu?cirumab并不增加靜脈血栓、穿孔、出血和蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)，但治療組出現(xiàn)3例動(dòng)脈血栓，對(duì)照組無一例發(fā)生。而RAINBOW研究則是對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合ramu?cirumab或者紫杉醇聯(lián)合安慰劑的療效［37］。該研究納入665例一線化療4個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌。mOS和mPFS均提示ramucirumab組為優(yōu)（mOS：9.6個(gè)月vs. 7.4個(gè)月，HR 0.807，95%CI：0.678～0.962，mPFS：4.4個(gè)月vs. 2.9個(gè)月）。兩組有效率分別為28%和16%。安全性方面：Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞下降ramucirumab組更常見（41% vs. 19%），但粒缺伴發(fā)熱兩組無差異。Ⅲ～Ⅳ度高血壓兩組分別為14%和2%。但上訴研究并未回答紫杉醇+ramucirum?ab是否優(yōu)于單藥ramucirumab的問題。其他抗血管生成藥物包括貝伐單抗、蘇尼替尼、索拉菲尼和阿帕替尼。其中Ⅱ期研究提示索拉菲尼聯(lián)合多西他賽有一定的有效率［38］。

3　結(jié)論

總之，盡管有了很多的臨床研究，對(duì)于進(jìn)展期胃癌的初始最佳化療方案并未達(dá)成一致。總體而言，聯(lián)合化療方案的有效率較單藥化療高，但在疾病控制方面延長有限，生存時(shí)間也只延長了數(shù)周到數(shù)月。雖然ECF和DCF方案可以考慮作為一線化療的選擇，但需要中心靜脈給藥和靜脈泵入的輸注方式影響了方案的廣泛應(yīng)用。DCF因較高的粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率而飽受詬病，但對(duì)劑量修改后的改良DCF方案卻有較好的安全性。基于REAL研究結(jié)果，EOX方案是能接受聯(lián)合化療的患者的可選方案之一。有一些研究采用FOLFOX方案作為一線選擇［15］。對(duì)于體力狀況較差的患者推薦可采用CF/5-FU方案、單藥卡培他濱或單藥S-1。有時(shí)單藥伊立替康和低劑量單周紫杉醇方案也是這部分患者的可選方案。有可能采用曲妥珠單抗治療的患者應(yīng)在確定HER-2陽性后在細(xì)胞毒化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗。推薦只要無使用曲妥珠單抗的反指征，就應(yīng)該采用化療+曲妥珠治療。體力狀態(tài)允許的患者，在一線化療進(jìn)展后，可考慮二線治療。二線治療主要需要考慮生存質(zhì)量和不良反應(yīng)。雖然推薦ramucirumab用于鉑類或氟尿嘧啶耐藥患者，但目前國內(nèi)未上市，建議二線可結(jié)合目前證據(jù)挑選一線化療未使用的藥物進(jìn)行治療。國內(nèi)阿帕替尼研究為三線研究結(jié)果，在二線進(jìn)展的情況下，可以考慮。

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（2015-10-22收稿）

（2015-11-26修回）

（編輯：楊紅欣）

周禮鯤專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤的治療研究。E-mail：dryiba@gmail.com

·讀者·作者·編者·

作者簡介

通信作者：巴一bayi@tjmuch.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.01.169

作者單位：天津醫(yī)科大腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）