放射性心臟損傷機制及其防治的研究進展

劉陽，高世樂，胡宗濤

(1.解放軍第105醫院腫瘤三科，安徽 合肥 230031；2.皖南醫學院解放軍第105醫院臨床學院，安徽 合肥 230031)

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◇綜述◇

放射性心臟損傷機制及其防治的研究進展

劉陽1,2，高世樂1，胡宗濤1

(1.解放軍第105醫院腫瘤三科，安徽 合肥 230031；2.皖南醫學院解放軍第105醫院臨床學院，安徽 合肥 230031)

放療是胸部惡性腫瘤的主要治療手段之一。乳腺癌、肺癌、食管癌、縱隔淋巴瘤、胸腺瘤等胸部惡性腫瘤接受放射治療時，腫瘤組織在受到放射線照射的同時，縱隔處的心臟亦不可避免受到不同體積、不同劑量的照射，引起不同程度的放射性心臟損傷(RIHD)。放射性損傷嚴重地影響了患者的生存質量，重者死亡，抵消放療帶來的生存受益。若能及早發現及時治療急性放射性心臟損傷，降低放射后并發癥的發生，可大幅度提高患者生存質量。因此研究放射性心臟損傷的發生條件、發生機制、臨床特點、影像學及實驗室檢查以及防治措施，具有重要的臨床意義。

腫瘤；放射治療；放射性心臟損傷；作用機制；預防治療

胸部惡性腫瘤放療、平時核事故、戰時核輻射時，累及心臟會不同程度地引起放射性心包損傷、放射性心臟損傷(RIHD)、放射性冠狀動脈損傷、放射性心臟傳導系統損傷及放射性心臟瓣膜損傷等，統稱為放射性心臟損傷或放射性心臟病[1-2]。其中放射治療是通過電離輻射對腫瘤組織產生的一系列生物效應來達到治療目的，是腫瘤治療的三大手段之一[1]。放療的同時，對腫瘤周邊正常組織也會產生不同程度的損傷。研究表明，受放射治療的腫瘤患者患冠心病、心臟瓣膜病、充血性心力衰竭、心包疾病、猝死等疾病的風險增加[3]。

20世紀60年代，臨床上就已經認識到胸部放療可以引起心臟損傷，但因放射性心臟損傷常處于亞臨床狀態，需經過相當長潛伏期才出現臨床癥狀，并認為心臟是可以抗拒放射線的損害，故未引起臨床足夠重視[4-5]。直到20世紀90年代，研究發現胸部腫瘤疾病放療引起的心臟毒副作用超過其帶來的益處，放射性心臟損傷才逐漸得到重視[6-7]。

1 RIHD的類型

心臟組織各部位對放射線的耐受力差異很大，微循環耐受力較弱，心肌細胞耐受力較強，放射線首先損傷微循環系統，導致血管內皮細胞受損、管腔閉塞、微循環障礙、心肌缺血，從而引起心臟受損[8]。國外有文獻報告[9]，當心肌出現嚴重損傷時，會出現心臟射血分數(EF)的改變。RIHD按發生時間可分為急性放射性心臟損傷和慢性放射性心臟損傷，前者指放療中或放療后3個月內發病，后者可發生于放療后1年內，也可延長至數年[10]；按其發生部位可分為以下幾類。

1.1 放射性心包損傷 放射性心包損傷是RIHD最為常見類型，按病程進展可分為四個階段[11]：(1)急性放射性心包炎：發生在放療過程中或放療結束后，臨床表現為發熱、胸痛、呼吸困難、心包摩擦音及心包積液，重者出現心包填塞；(2)慢性放射性心包炎：多在放療后1年內出現，表現為慢性心包滲出；(3)縮窄性心包炎：多在放療后3～6年出現，由急慢性滲出性心包炎發展而來，心包明顯增厚；(4)纖維素性心包炎：心包廣泛纖維化，嚴重影響心臟功能，可同時累及心包和心肌，嚴重影響心功能。目前對放射性心包損傷的機制尚不明確，有文獻報告[12]，可能與放射線引起毛細血管網崩潰，反復的局部缺血等微循環障礙有關，導致毛細血管通透性增加，心包壁層纖維蛋白滲出，產生過多的富含蛋白質的心包積液，這些滲出被成纖維細胞及膠原蛋白替代，形成心包纖維變性，使心包不同程度增厚。正常心包厚度多小于1 mm，發生放射性心包炎時平均可達4 mm，縮窄性心包炎可達17 mm。臨床癥狀重者給予非甾體類抗炎藥治療即可，出現心包填塞者必須給予心包穿刺術[13]。

1.2 放射性心肌損傷 心肌對放射線的耐受能力比心包強，發病率較低，主要表現為彌漫性或非特異性的間質纖維化，其中以左心室最易受損。心肌受損主要表現為心肌炎、心絞痛和心力衰竭，可致心臟舒張功能減退，心臟順應性降低；同時，破壞心臟傳導系統，導致心律失常[13]。多數患者放療后短時間內無明顯癥狀，可在放療后10年隨訪中發現。

1.3 放射性冠狀動脈損傷 多見于放療后長期生存患者，其發生機制同自發的冠狀動脈粥樣硬化相似，多發生在左前降支，機制尚不明確，有文獻報告可能由于該處角度銳利，增生的纖維組織及類脂物質易于沉積于此處，血管內膜形成粥樣斑塊，并最終形成血栓[14]。

1.4 放射性心臟瓣膜損傷 放射性心臟瓣膜損傷出現較晚，常伴有縮窄性心包炎，其中左側瓣膜損傷較右側更為多見，臨床上以二尖瓣、三尖瓣狹窄或關閉不全最為常見[15]。

1.5 放射性心臟傳導系統損傷 在心臟放療早期即可出現，約50%胸部放療患者可有心電圖表現異常，多無臨床表現，心電圖檢查可有竇性心動過速、竇性心動過緩、房性或室性期前收縮、房顫等，其中以竇性心動過速最為常見[16]。

2 RIHD的發生機制

近年對于RIHD發生機制主要集中在細胞因子方面，包括轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血漿內皮素-1(PE-1)、核因子-κB(NF-κB)等多種細胞因子共同作用完成，目前研究較多的是TGF-β1，認為其是放射性纖維化發生發展過程中一個關鍵的生長因子，放療后表達水平高于放療前，且與RIHD的發生正相關[17]。受照射大鼠皮膚、肺部、肝臟、乳腺、小腸等多個器官可檢測到TGF-β1含量異常表達[18]，大鼠放射性肝損傷通過TGF-β1/Smads信號通路傳導[19]，那么在RIHD中是否存在同樣機制或其它多個信號通路共同作用，是我們今后需要研究的方向之一。

3 RIHD的影響因素

隨著三維適形放療(3D-CRT)及調強適形放療(IMRT)更廣泛地運用于臨床，以及腫瘤患者生存期的延長，雖然許多腫瘤患者從中受益，但是與放射相關的遲發型心臟損傷更為突出，并且成為主要的限制性因素，其發生率高達20%～68%[20]。RIHD的發生及其損傷程度，取決于受照劑量、受照體積、受照持續時間、以及生化過程的改變，這種損傷所致的相關臨床癥狀可以是急性或者遲發性[21]，其耐受劑量按常規分割最小損傷劑量(TD5/5)計算，心臟1/3體積受照射時為60 Gy，心臟2/3體積受照射時為45 Gy，全心照射時為40 Gy；以最大損傷劑量(TD50/5)計算則分別為70、55、50 Gy[22]。另有文獻[22]報告，當心臟受照劑量<30 Gy時，極少引起心臟損傷，當受照劑量>40 Gy時，發生率逐漸增加，受照劑量>60 Gy時，RIHD>50%；心臟平均受量(Dmean)每增加1 Gy就可能使放療相關性心臟事件危險度增加4%[23-24]。胸部腫瘤放療存活的首位非腫瘤致死原因是放療所致的心血管并發癥[25]。

有文獻報告[26]，患者性別、年齡、KPS評分、吸煙飲酒、化療史、心臟病史等均不是急性放射性心臟損傷發生的重要影響因素，心臟Dmean和V60是RIHD發生的發生的重要物理因素。另有文獻報告[27]，高脂血癥、放療前外周血淋巴細胞>1 500 mm-3、血沉加快、年齡>40歲或<21歲、甲狀腺功能低下、飲酒等因素均可加重RIHD發生率。筆者認為，RIHD的發生主要受物理因素影響，年齡、心臟病史、心臟毒性藥物的運用、全身狀態等可促使其發生，并非受單一因素影響。

4 RIHD的診斷

1995年，美國放療腫瘤學研究組(RTOG)制訂了RIHD的分級標準：0級：無變化；1級：心電圖可表現為竇性心動過速，T波低平或其它改變，但無臨床癥狀；2級：ST-T段提示心肌缺血，亦可無明顯臨床癥狀；3級：可有心絞痛、心包積液、縮窄性心包炎、心臟增大、中度心力衰竭；4級：心包填塞、嚴重心力衰竭、重度縮窄性心包炎；5級死亡。

4.1 心電圖檢查 心電圖檢查是RIHD的重要診斷依據，心電圖異常主要包括ST-T段改變，房性或室性早搏、QRS波低電壓、而Ⅰ度房室傳導阻滯和Q波異常亦有[28]。RIHD引起心電圖異常的約占28.7%～63.2%[29]。早期RIHD可出現短暫的、無癥狀的非特異性心電學異常[30]。放療所致的心電圖異常發生率隨放射劑量增加而增加。放療引起的心電圖異常早期多發生在放療(20 Gy)第2周,晚期一般在放療結束后數月至數年,多數在2個月內出現[31]。許慧芹[32]報告，胸部腫瘤放療結束或放療后1～2月復查心電圖時，均為1～2級輕度損傷，其中ST-T段改變為48.2%，竇性心動過速為16.1%。動態心電圖可24 h動態觀察，明顯提高RIHD診斷率，楊蘇萍等[33]認為，心電學是早期發現RIHD的有力依據之一。

4.2 心肌酶譜檢驗 心肌細胞受到損傷時，心肌肌鈣蛋白(cTn)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌內多種酶大量釋放入血，引起酶學改變。其中肌鈣蛋白由T、C、I三種亞基組成，是反映心肌損傷的重要標志物[34]，在心肌細胞受到損傷3～6 h時，可升高10～100倍，持續時間可長達2～3周，可反映微小的心肌損傷，敏感性高、特異性強[35]。當胸部照射劑量達50～60 Gy/5～6周時，心肌酶譜異常發生率達28.5%[36]，肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T的升高達13.7%和10.9%。CK、CK-MB也可作為心肌損傷早期診斷指標，但特異性及敏感性無血清肌鈣蛋白明顯，在2002年公布的“心肌損傷標志物的應用準則”中已將肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T逐漸取代CK-MB作為心肌損傷診斷的金標準。

4.3 X線、CT及MRI檢查 X線檢查可用于觀察心包積液征象，如有無心影增大、上腔靜脈影增寬及心膈角是否銳利等；CT檢查可顯示心包積液位置、量；MRI檢查可更準確顯示心臟解剖結構異常、血流動力學改變以及心包積液的范圍和部位。

5 RIHD與等效劑量關系

心臟Dmax及V60是RIHD發生的主要物理因素。胸部放療總劑量與心臟損傷程度有關，心臟60%體積受照射后出現心包炎、全心炎的TD5/5是45 Gy，TD50/5是55 Gy；當心臟60%體積受到照射，劑量低于30 Gy時，極少引起心臟損傷，超過40 Gy時，放射性心包炎的發生率為1%～5%，超過50 Gy時，放射性心包炎的發生率為25%～50%[37]。過去認為心臟可以抗拒≥30 Gy的受照劑量，但近幾年研究表明心臟的受照劑量≤20 Gy，甚至≤5 Gy都有可能導致心臟損傷[38]。

6 治療

RIHD目前尚無有效的治療方法，重在預防，做到早發現、早診斷、早治療，可有效改善預后。同時對于高危人群或有心臟基礎疾病患者，可盡早使用保護心血管藥物。國內關于RIHD防治的藥物有：血活素、生脈注射液、復方丹參、氨磷汀、右丙亞胺[39]、左卡尼汀等。王子文等[40]報告血活素為去纖維蛋白的小牛血，具有增強心肌細胞氧和葡萄糖的攝取及利用作用，可迅速改善心肌細胞缺氧、缺血狀態，降低血液黏稠度，改善微循環，從而對放療后受損心肌具有修復作用。生脈注射液[17]是從人參、麥冬、五味子三藥中提取的人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮、五味子素等有效成分，具有穩定血管內皮細胞，促進受損心肌DNA修復，增加缺血心肌血流灌注，改善冠狀動脈血流，從而保護放療損傷的心臟等作用。

中醫認為，放射線屬熱毒之邪，作用于心臟，則傷津耗液，致氣陰兩虧，臨床多表現為心悸、氣短、胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，治療上可選擇清熱解毒、利水消腫、活血化瘀、改善心肌供血類藥物。中藥牡荊素是從山楂樹葉中提取的有效成分，山楂樹是薔薇科山楂屬植物，別名棠棣、紅果，主要產于山東、山西、河南、河北、遼寧等地，山楂葉中提取的黃酮類化合物具備增加冠脈流量、保護心肌缺血、抗氧化、降血脂、降血壓等心腦血管系統疾病多種作用，尤其對于缺血缺氧心肌細胞具有明顯的保護作用[41]。那么牡荊素對于RIHD引起的心肌缺血缺氧性改變是否具備同樣保護作用是我們要研究的第二個問題。

放射性心肌病的治療與一般心肌病治療類似，給予休息、吸氧、血管緊張素轉化酶抑制劑、鈣拮抗劑、利尿劑、強心治療等處理。

7 展望

RIHD因目前尚無確切的治療手段，重在預防，可從以下幾方面注意：(1)放療科醫師和物理師在制定計劃時，可通過擋鉛減少心臟受照射體積；(2)三維適形或調強適形計劃減少心臟受量；(3)精確定位，每周檢查，減少治療期間擺位誤差；(4)劑量分布均勻，避免心臟受到高劑量熱點；(5)放化療聯合治療時，盡量減少對心臟毒性較大藥物，適當增加保護心肌藥物，并定期檢查心電圖、心肌酶譜。對RIHD進行早期檢測和干預以更好的保護心臟，心電圖檢查能發現早期心臟毒性反應，具有無創、重復性好、操作簡單、費用低廉等優勢[42]。國外有研究報告[43]，乙酮可可堿及生育酚聯合應用可以明顯降低受照射大鼠心臟組織TGF-β1 mRNA表達水平，放療前后清除或下調TGF-β水平，可有效保護心臟，這對我們后期研究牡荊素能否降低RIHD時心臟TGF-β表達，從而逆轉RIHD的產生，將產生重要指導意義。

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Research progress in mechanism and treatment of radiation-induced heart disease

LIU Yang1,2,GAO Shile1,HU Zongtao1

(1.DepartmentofThirdTumorTreatment,105thHospitalofChinesePLA,Hefei，Anhui230031,China;2.ClinicalInstituteofWannanMedicalCollege,105thHospitalofChinesePLA,Hefei,Anhui230031,China)

Radiotherapy is one of the main treatments of thoracic malignant tumors,including those of breast,lung,esophageal,mediastinal lymphoma and thymoma.During the treatment,part of the heart in mediastinum will inevitably receive different volumes and doses of irradiation when tumor tissues were exposed to radiation,which caused various degrees of radiation-induced heart disease (RIHD).The patients may seriously suffer from the late effect of radiotherapy,even die,which offsets the survival benefit.Therefore,in order to raise the survival quality of patients,it’s significant to detect acute RIHD timely,treat it promptly and reduce the late effect of radiotherapy,and meanwhile to study the conditions,mechanism,clinical features,imaging,laboratory examinations and prevention.

Tumor;Radiotherapy;Radiation-induced heart disease;Mechanism of action;Preventive treatment

南京軍區面上項目(15M5049)

胡宗濤，男，副主任醫師，碩士生導師，研究方向:肺癌等惡性腫瘤的綜合治療，E-mail：huxuyan@163.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.001

2016-02-23，

2016-07-13)