冠心病患者中CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗及預后相關性研究進展

楊春光，任淑珍

(阜陽市第二人民醫院藥學部，安徽 阜陽 236000)

?

冠心病患者中CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗及預后相關性研究進展

楊春光，任淑珍

(阜陽市第二人民醫院藥學部，安徽 阜陽 236000)

氯吡格雷是一種臨床療效良好的抗血小板藥物，能夠顯著降低冠心病患者特別是血管支架術后患者的主要不良心血管事件的風險，然而在實際臨床應用過程中，部分患者卻存在著不同程度的氯吡格雷抵抗現象。氯吡格雷抵抗受多種因素影響，而CYP2C19基因多態性是其最重要的內部因素，合并用藥是其主要臨床因素之一。該研究對冠心病患者在介入治療后服用氯吡格雷或合并質子泵抑制劑用藥后，發生不良預后是否與CYP2C19基因多態性相關的研究現狀進行綜述，旨在對氯吡格雷在臨床個體化給藥方案提供一定的相關參考依據。

CYP2C19基因多態性；氯吡格雷抵抗；個體化給藥

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化而造成血管腔狹窄，冠脈循環障礙，是心肌損害的一種常見心臟病。隨著近年來生活水平不斷的提高，高脂高糖等營養不均衡攝入、運動減少等一系列因素導致冠心病發病率和死亡率呈逐年增加的趨勢。而目前治療冠心病的主要手段就是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，但是在實際的臨床治療過程中卻存在一定的局限性，如急性或亞急性血栓形成、冠脈支架內再狹窄等，常導致病人死亡或心肌梗死[1]，還會引起中風或腎壞死[2]，帶來嚴重的臨床后果。因此，氯吡格雷作為其中抗血小板治療的作用是PCI不可或缺的重要環節。

氯吡格雷是一種經典的抗血小板藥物，與阿司匹林聯合作為雙重抗血小板治療是PCI患者的標準方案，能明顯降低PCI術后主要不良心臟事件且再出血的發生率[3]。但在研究和臨床實踐中發現，氯吡格雷在冠心病患者群體中的抗血小板作用會經常表現出很大的個體差異，有些患者對氯吡格雷的抗血小板作用出現低反應甚至毫無應答，此種現象被稱作氯吡格雷抵抗(CR)。CYP2C19是細胞色素P450藥物代謝酶系中的重要成員，氯吡格雷在體內參與生物代謝的過程中，CYP2C19是重要的酶，該酶活性又恰恰和CYP2C19基因多態性的存在有著非常緊密的關系[4]。近年來，在氯吡格雷臨床用藥的過程中，CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗及臨床終點事件的關系日漸成為研究的熱點[5]，本研究將對其研究現狀作一綜述。

1 氯吡格雷的臨床應用

氯吡格雷屬于噻吩吡啶類抗血小板藥物，本身無生物學活性，在口服經腸道吸收后，僅有15%的氯吡格雷會通過肝臟細胞色素P450(CYP)介導的途徑代謝，轉化為活性代謝物(硫醇衍生物，血中還檢測不到這種代謝產物)后，與血小板表面P2Y12受體結合，進而促進舒血管物質刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白受體(GPⅡb/Ⅲa)活化以及繼發的二磷酸腺苷(ADP)介導的GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，繼而發揮其抑制血小板聚集的作用。除此以外氯吡格雷的抗血小板作用還存在著時間和劑量依賴性[6]。

在抗血小板治療過程中，氯吡格雷有20多年穩定的臨床使用史。臨床研究[7]顯示對于不穩定心絞痛進行介入的患者，術后長期的氯吡格雷單用或與阿司匹林聯合使用可預防支架血栓的發生。然而，在臨床實際工作中，氯吡格雷的抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分冠心病患者對氯吡格雷的心血管保護作用存在著抵抗，CR可獨立預測使用氯吡格雷患者的心血管不良臨床事件及血栓。

2 氯吡格雷抵抗與血小板功能檢測

雖然臨床發現并已經證實了CR存在，但對其的定義在國際上仍缺乏公認的一致性的標準。實驗室主要利用血小板聚集率[8]或VASP磷酸化水平[9]等以此評估抵抗的程度。根據有關文獻報告[10-11]，在氯吡格雷臨床用藥的過程中，CR發生率差別較大，大約在11%～44%不等，可能是由于檢測方法、研究的樣本數量不同、研究的患者個體差異等導致。與阿司匹林抵抗相似，CR可能會引起嚴重的問題。Vadász等[12]系統的探討CR現象在臨床實踐中的意義，發現心血管不良事件的發生和氯吡格雷抵抗的程度具有一定的相關性。Liu等[13]對863例PCI患者進行了CR與臨床預后關系的臨床觀察。研究表明：CR患者的臨床缺血事件發生率高于正常反應者10倍，其發生主要不良心血管事件(MACE)的風險是正常反應者的8倍。因此，可以認為CR患者代表了一組高?；颊?，并具有較高的終點事件發生率。

CR患者出現血栓，提示血小板活性依然存在，因此對其進行血小板功能檢測顯得尤為重要。目前血小板功能檢測方法主要包括：流式細胞儀檢測P2Y12特異的血管舒張劑刺激的磷酸蛋白(VASP)、WBA、床旁應用的P2Y12受體反應單位測定(VerifyNow)及基因檢測、ADP誘導的血小板聚集[采用透光率集合度測定(LTA)、流式細胞儀、血栓彈力圖]以及PFA-100和PlaCor PRT[14]。這些檢測方法中，大多不僅臨床預測價值不高而且距臨床大規模應用還有明顯的差距：LTA法太繁雜、TEG 法太費時且只能粗略估測、VASP檢測價格太高。VerifyNow雖然方便易用，但在國內尚未開展，卻很有發展前景。VerifyNow-P2Y12是一種快速可靠靈敏的分析儀，適合大規模臨床樣本的研究，可用于檢測氯吡格雷以及其他P2Y12受體拮抗劑的效應，且結果很可靠[15]。至少目前有7項單中心觀察性研究(超過3 000例患者)可以顯示，通過VerifyNow功能檢測可用于預測PCI術后的不良心血管事件[16]。對10～15家美國和歐洲的醫院進行一項大規模的前瞻性研究[17]，采用VerifyNow觀察8 583名藥物洗脫支架術后氯吡格雷與阿司匹林的雙重治療的患者，結果發現：VerifyNow系統測定血小板反應性高的患者，支架內血栓形成率和總體心血管事件明顯升高。因此對于氯吡格雷臨床及研究，VerifyNow檢測是非常重要的，可作為常規項目參考。2012年SFDA批準進入我國臨床使用，而臨床醫師在氯吡格雷用藥前通過檢測血小板功能，盡早發現低反應患者，從而進一步調整治療方案，可以達到較好的臨床效果。

而2013年的經導管心血管治療(TCT)年會發布的Ranslate-POPS研究結果顯示：對急性心梗患者進行VerifyNow血小板功能檢測，其結果有助于調整治療方案但對臨床療效影響并不顯著?？赡苁怯捎赩erifyNow檢測只能從一個側面反應部分血小板功能，小樣本臨床事件對預測血栓能力較差，影響CR的因素較為復雜。

3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷

3.1 CYP2C19基因多態性 氯吡格雷在肝臟內主要有兩次代謝過程，細胞色素P450 2C19,1A2,2B6和3A4/5都參與其中，而CYP2C19正是決定氯吡格雷代謝最重要的酶。因此從遺傳學角度分析，CYP2C19基因多態性可決定氯吡格雷代謝障礙[18]。

CYP2C19基因位于10號染色體q24.1-q24.3，編碼CYP2C19酶，全長90.2 kb?，F已發現CYP2C19* 1～CYP2C19* 25等25個等位基因，其中有23個等位基因編碼蛋白，CYP2C19*1 是編碼正常酶活性的基因。根據CYP2C19基因系列中是否含有無功能的等位基因如*2、*3，可以將其代謝類型具體劃分如下：如果兩個等位基因都正常(*1/*1)，則為快代謝型(EM)；若只含有一個無功能的等位基因(*1/*2,*1/*3)則為中間代謝型；如果兩個等位基因均為無功能的等位基因(*2/*2,*3/*3,*2/*3 )即為慢代謝型(PM)，對于氯吡格雷也可以說是CR[19]。

有研究表明[20]，CYP2C19基因多態性存在著個體及種族差異。CYP2C19在同一劑量不同個體間活性存在著二態性分布，從而產生了血藥濃度的個體差異。對于種族差異，約有3%～5%的高加索人存在PM，非洲人也有類似比例，然而亞洲人卻高達15%～20%。亞洲人群中，CYP2C19基因突變類型有99%以上為CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因，而對于CR患者的CYP2C19突變的等位基因也主要是這兩種等位基因[21-22]。

3.2 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷 CYP2C19的變異不僅與氯吡格雷的藥動學、藥效學變化有關，而且與血小板活性密切相關。Mega等[23]分析數個研究結果，選取9 685例急性冠脈綜合征患者進行PCI，發現與野生型攜帶者相比，而且無論給予何種劑量,攜帶1種或2種CYP2C19變異等位基因的受試者活性代謝物的濃度更低,且在弱代謝、中間代謝、強代謝和超強代謝者中存在明顯的梯度效應。總之CYP2C19的變異對氯吡格雷的體內代謝產生影響且PM人群的氯吡格雷代謝明顯慢于中間代謝型和EM人群。氯吡格雷在肝臟內代謝后，CYP2C19基因的變異對氯吡格雷的抗凝作用產生了影響，EM人群的氯吡格雷的抗血小板作用明顯低于中間代謝型和PM人群，且其血漿清除率與血小板抑制率存在正相關性[24]。上述研究從藥效學和藥動學角度證明了CYP2C19基因多態性可能是CR的重要預測因子。

在氯吡格雷臨床應用過程中，CYP2C19變異與其存在的關系，EXCELSIOR研究[25]進一步表明：在802例接受冠狀動脈支架置入術的患者中，CYP2C19變異與年齡、糖尿病、體質量指數(BMI)是氯吡格雷低反應的獨立預測因素，其中CYP2C19變異最為重要。攜帶CYP2C19變異基因的患者可以通過劑量調節氯吡格雷的臨床反應。411例ACS患者臨床研究[26]顯示，在給予600 mg的氯吡格雷后患者出現血小板高反應性，調整其負荷劑量后，攜帶CYP2C19變異等位基因的患者血小板反應性降低。Jessica Mega 和Marc Sabatine兩人TRITON-TIMI項目中發現攜帶CYP2C19* 2或* 3突變基因的患者發生不良事件的風險要明顯大于非攜帶者[27]。隨后兩人主持一項Meta分析，對9 685例涉及血管支架術的患者進行研究，結果發現攜帶一個或一個以上CYP2C19* 2或* 3突變位點的患者發生第一類心血管不良事件的概率明顯大于非攜帶患者，而攜帶此類基因突變的患者發生第二類心血管不良事件的概率則更高[23]。

隨后越來越多的人參與到這個問題的探索中，大型臨床研究證實CYP2C19變異是使用氯吡格雷治療后產生支架血栓的主要作用之一，也是PCI術后氯吡格雷治療心血管不良事件發生的獨立預測指標[28]。然而在2010年歐洲心臟病年會上，CURE ACTIVE A遺傳亞組分析[29]認為：氯吡格雷治療的臨床獲益在不同CYP2C19基因型分布患者間是毫無差別的，而氯吡格雷與安慰劑治療組的出血風險對比結果中發現，與基因型無關。隨后進行的系統性薈萃分析[30]表明氯吡格雷在部分患者因基因型不同，但不會出現療效降低。CYP2C19基因多態性的存在對氯吡格雷臨床療效無明顯或一致性的影響，據此，并不建議根據CYP2C19基因型進行個體化抗血小板治療。這可能由于種族差異、劑量選取或亞型分析中可能會存在統計學錯誤等綜合因素造成的，關于氯吡格雷效應在基因差異中的重要性仍需重視?；驒z測技術可作為早期篩查及精準治療氯吡格雷抵抗的有效手段，為臨床制定個體化抗血小板治療方案提供依據。

針對因氯吡格雷在體內代謝不良而導致一系列心血管不良事件的發生，美國食品藥品監督管理局(FDA)對其藥品說明書先后做了三次修改，并在2010年3月12日特別增加了“黑框警告”。(1)CR患者在服用氯吡格雷時，因其在體內不能有效地代謝為有藥理作用的活性產物，從而使降低藥效；(2)臨床醫師在開取氯吡格雷時，針對部分患者可能會出現氯吡格雷代謝不良而導致發生心血管不良事件，可對CYP2C19基因進行檢測以進行判定；(3)對存在CR的患者，需調整治療方案，采取相應的改善抗血小板治療措施，如增加氯吡格雷劑量或者加用或改用其他抗血小板藥物。在2010年6月，美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟學會(AHA)專家小組在此基礎上發表了相關報告。2013年的臨床藥理學實施聯盟(CPIC)指南[31]指出CYP2C19基因型指導氯吡格雷定向抗血小板治療的可行性及重要意義，提出了和“黑框警告”相類似的觀點，同時也強調了需注意平衡出血和缺血風險。

4 CYP2C19基因型與氯吡格雷-質子泵抑制劑

在抗血小板治療患者中，存在著一定的消化道出血風險，因此加用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)幾乎已成為臨床常規，但急性冠脈綜合征患者于氯吡格雷的聯用會增加心血管事件發生的風險。這引發了對氯吡格雷與PPIs間相互作用的更多思考。

在體外研究中，氯吡格雷發揮抗血小板作用主要通過被CYP2C19酶氧化為活性物，而大部分PPIs主要代謝酶也是CYP2C19，兩者藥物體內生物代謝的過程中會產生藥物相互干涉[32]。藥理學研究表明，同時使用氯吡格雷和PPIs可降低前者的抗血小板療效，其影響強弱依次順序為:蘭索拉唑>奧美拉唑= 埃索美拉唑> 雷貝拉唑> 泮托拉唑,其中，泮托拉唑的作用最弱[33]，但目前尚不明確這種影響是否具有重要的臨床意義。

對于氯吡格雷與PPIs相互之間的作用，是否與CYP2C19有關？Nishino等[34]選取健康受試者,對比奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑與氯吡格雷聯用，結果發現：CYP2C19對奧美拉唑和雷貝拉唑對氯吡格雷影響變異大，但總體并沒有顯著降低其臨床效應。Hulot等[35]在氯吡格雷治療患者中進行CYP2C19*2等位基因和PPIs應用及心血管結果之間相關性的薈萃分析，在近12 000例受試者中，CYP2C19*2等位基因攜帶者與非攜帶者相比，MACE、死亡率、支架血栓的比值比(OR)為1.29、1.79、3.45；而且42%受試者使用PPIs與非使用者相比，MACE、死亡率的OR為1.41、1.18，結果顯示氯吡格雷與質子泵抑制劑聯合治療時，CYP2C19*2等位基因的患者發生心血管風險及死亡率較高。

國家食品藥品監督管理總局于2013年5月發布藥品不良反應信息通報提示警惕質子泵抑制劑與氯吡格雷的相互作用，而美國和加拿大相關部門已經修改了氯吡格雷的藥物使用說明書，特別提出：使用氯吡格雷的患者，如果必須使用PPI的情況下，則應考慮選擇不會產生強烈相互作用的藥物，例如泮托拉唑。因此在聯合用藥之前進行CYP2C19基因檢測顯得尤為必要。

5 新的抗血小板藥物與氯吡格雷

2009年和2011年，美國食品藥品監督管理局(FDA)分別批準兩種新的抗血小板藥物上市：普拉格雷和替格瑞洛，2015年6月坎格雷洛相繼上市，標志著抗血小板治療進入一個新的領域。從臨床用藥實踐結果分析，普拉格雷和替格瑞洛最大的臨床價值在于起效快、作用強、受代謝影響較小。給藥后30 min，普拉格雷和替格瑞洛就已經起效，氯吡格雷在2～4 h才能起效，而坎格雷洛的靜脈應用可在1～2 min內迅速起效，明顯優于其他的抗血小板口服藥物。在體內代謝的過程中，普拉格雷只受CYP2C19的一次代謝影響，而替格瑞洛、坎格雷洛為活性藥物，可不受肝藥酶代謝影響而直接起效，相比之下，氯吡格雷則需經過兩次CYP2C19代謝后才能變成相應的活性產物并發揮藥理作用。

有研究顯示[36]13 608例接受PCI的ACS患者抗血小板的大規模隨機雙盲多中心試驗，比較普拉格雷和氯吡格雷的療效，結果表明：在接受PCI的患者能迅速從普拉格雷治療中獲益，尤其糖尿病患者，且降低不良心血管事件的發生，但嚴重出血率大大增加，安全性較差。因此，現行歐洲心臟病學會(ESC)非ST段抬高性ACS治療指南也認為[37]，普拉格雷比較適用于已知冠狀動脈解剖且將轉而接受PCI的患者，同時注意用藥時出血風險。2015年TCT會議公布的RECLOSE-3臨床試驗[38]顯示：對于CR患者，相比氯吡格雷的初始劑量，普拉格雷可更好的抑制血小板聚集并且減少心梗及支架血栓的發生率。

2012年Roe等[39]報告的TRILOGY ACS試驗結果顯示：在2～5年隨訪期間，普拉格雷對75歲以下患者的療效對比氯吡格雷差異無統計學意義，但在其開始治療1年以后能顯著減少心血管不良事件，主要出血事件也被消除，安全性令人欣慰。因為普拉格雷價格較高，可選藥物——替格瑞洛，PLATO試驗[40]的一項預設亞組分析在初始未接受有創治療的非ST段抬高性ACS患者中比較了替卡瑞洛與氯吡格雷，結果發現，這一人群與TRILOGY ACS受試者十分相似。這項亞組分析結果還表明，替卡瑞洛的臨床療效明顯優于氯吡格雷，與PLATO試驗的總體結果基本一致。

對于系有冠狀動脈疾病(CAD)的患者，可選擇靜脈制劑坎格雷洛，起效迅速，作用時間短。CHAMPION PHOENIX大型隨機臨床試驗[41]顯示：11 145例來自全球各地的接受PCI患者，與氯吡格雷相比，坎格雷洛的臨床安全和有效性更為優越，降低患者缺血發生率但其出血風險不會增加。此外在此基礎的臨床試驗結果為：相比于氯吡格雷，坎格雷洛更能降低PCI相關的嚴重并發癥風險，例如心肌梗死和支架內血栓[42-43]。2015年TCT會議討論表明：對于ST段抬高的STEMI患者，與普拉格雷和替格瑞洛相比，坎格雷洛的抗血小板聚集作用更為顯著，心血管不良事件等發生率較低，可作為STEMI患者的首選。但其出血率較氯吡格雷高，服用此藥時要注意出血的不良反應。

總之，新型ADP受體拮抗劑在療效上與氯吡格雷相比具有一定的優勢，為冠心病患者抗血小板治療提供了新的選擇；但出血的風險明顯增加，安全性不足。在平衡出血與血栓方面，不管是普拉格雷、替格瑞洛還是坎格雷洛都缺乏前瞻性研究的數據、循證醫學證據，需要更多的臨床相關研究來進一步證實。因此到目前為止氯吡格雷的重要地位是不可取代的，仍是主流應用。

6 結語

抗血小板藥氯吡格雷作為一種療效良好的處方藥，對于ACS以及接受PCI治療的患者極為重要。但是，患者對其反應存在個體差異。這種差異雖然受到環境、醫學和遺傳學等諸多因素影響，結合血小板功能檢測并同時進行CYP2C19 基因檢測，可以指導醫師對臨床實際用藥方案做出改變。反應個體差異也受合并用藥的影響，PPIs與氯吡格雷聯用與不良后果之間的關聯現在尚不清楚，需要更多的臨床相關研究進行進一步的論證。因此很有必要設計更為前瞻、全面、嚴格、細分的研究方案，來尋找綜合的考量指標以解決氯吡格雷反應的可變性。

[1] Rao SV,Hess CN,Dai D,et al.Temporal trends in percutaneous coronary intervention outcomes among older patients in the United States[J].Am Heart J,2013,166(2):273-281.

[2] Werner N,Bauer T,Hochadel M,et al.Incidence and clinical impact of stroke complicating percutaneous coronary intervention:Results of the Euro Heart Survey Percutaneous Coronary Interventions Registry[J].Circ Cardiovasc Interv,2013,6(4):362-369.

[3] Park MW,Jeong SH,Her SH,et al.Comparison of clinical efficacy and safety of clopidogrel resinate with clopidogrel bisulfate in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Cardiovasc Drugs Ther,2013,27(5):441-449.

[4] Saeed LH,Mayet AY.Genotype-phenotype analysis of CYP2C19 in healthy Saudi individuals and its potential clinical implication in drug therapy[J].Int J Med Sci,2013,10(11):1497-1502.

[5] Bokeriya OL,Kudzoeva ZF,Shvarts VA,et al.The possibility of selecting optimal antiplatelet therapy in patients with coronary heart disease in terms of CYP2C19 polymorphism[J].Ter Arkh,2016,88(5):47-54.

[6] 白瑩,朱俊.急性冠脈綜合征患者氯吡格雷代謝基因多態性與抗血小板功能的注冊研究[D].北京：北京協和醫學院,2014:1-107.

[7] Karathanos A,Geisler T.Monitoring aspirin and clopidogrel response:testing controversies and recommendations[J].Mol Diagn Ther,2013,17(3):123-137.

[8] Gurbel PA,Bliden KP,Antonino MJ,et al.Time dependence of clopidogrel loading effect:platelet activation versus platelet aggregation[J].Thromb Res,2012,129(1):1-2.

[9] van Werkum JW,Bouman HJ,Breet NJ,et al.The Cone-and-Plate(let) analyzer is not suitable to monitor clopidogrel therapy:a comparison with the flowcytometric VASP assay and optical aggregometry[J].Thromb Res,2011,126(1):44-49.

[10] Nordeen JD,Patel AV,Darracott RM,et al.Clopidogrel resistance by P2Y12 platelet function testing in patients undergoing neuroendovascular procedures:Incidence of ischemic and hemorrhagic complications[J].J Vasc Interv Neurol,2013,6(1):26-34.

[11] 李廣華,羅燕飛,羅盈，等.流式細胞術檢測VASP的磷酸化程度可監測氯吡格雷抵抗[J].南方醫科大學學報,2014,34(3):434-437.

[12] Vadász D,Sztriha LK,Sas K,et al.Aspirin and clopidogrel resistance:possible mechanisms and clinical relevance[J].Ideggyogy Sz,2012,65(11/12):377-385.

[13] Yi X,Lin J,Zhou Q,et al.Clopidogrel resistance increases rate of recurrent stroke and other vascular events in Chinese population[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(5):1222-1228.

[14] 王婧,袁晉青.血小板功能檢測與臨床應用研究進展[J].心血管病學進展,2012,33(6):709-714.

[15] Price MJ,Angiolillo DJ,Teirstein PS,et al.Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention:a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay:Impact on thrombosis and safety(GRAVITAS) trial[J].Circulation,2011,124(10):1132-1137.

[16] Legrand V,Cuisset T,Chenu P,et al.Platelet reactivity and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease:the stent thrombosis In Belgium (STIB) trial[J].EuroIntervention,2014,10(2):204-211.

[17] Stone GW,Witzenbichler B,Weisz G,et al.Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES):a prospective multicentre registry study[J].Lancet,2013,382(9892):614-623.

[18] Liu R,Zhou ZY,Chen YB,et al.Associations of CYP3A4,NR1I2,CYP2C19 and P2RY12 polymorphisms with clopidogrel resistance in Chinese patients with ischemic stroke[J].Acta Pharmacol Sin,2016.

[19] Han Y,Lv HH,Liu X,et al.Influence of genetic polymorphisms on clopidogrel response and clinical outcomes in patients with acute ischemic stroke CYP2C19 genotype on clopidogrel response[J].CNS Neurosci Ther,2015,21(9):692-697.

[20] Hasan MS,Basri HB,Hin LP,et al.Genetic polymorphisms and drug interactions leading to clopidogrel resistance:why the Asian population requires special attention[J].Int J Neurosci,2013,123(3):143-154.

[21] 盧鳳民，佟子連，毛用敏，等.奧美拉唑對氯吡格雷抗血小板作用的影響及CYP2C19基因多態性的作用[J].中華醫學遺傳學雜志,2012,29(4):478-481.

[22] Knauer MJ,Diamandis EP,Hulot JS,et al.Clopidogrel and CYP2C19:pharmacogenetic testing ready for clinical prime time? [J] Clin Chem,2015,61(10):1235-1240.

[23] Mega JL,Simon T,Collet JP,et al.Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI:a meta-analysis[J].JAMA,2011,304(16):1821-1830.

[24] 謝誠,丁肖梁,薛領，等.急性冠脈綜合征患者氯吡格雷群體藥動學-藥效學結合模型研究[J].藥學學報,2014,10(3):79-86.

[25] Gremmel T,Kopp CW,Seidinger DD,et al.Differential impact of cytochrome 2C19 allelic variants on clopidogrel-mediated platelet inhibition determined by five different platelet function tests[J].Int J Cardiol,2013,166(1):126-131.

[26] Lee CW,Ahn JM,Park DW,et al.Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation:a randomized,controlled trial(DES-LATE)[J].Circulation,2014,129(3):304-312.

[27] Mega JL,Close SL,Wiviott SD,et al.Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial:a pharmacogenetic analysis[J].Lancet,2011,376(9749):1312-1319.

[28] Liu XQ,Lin S,Qiu LL,et al.Association of the use of amlodipine with clopidogrel response in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Pharmazie,2014 69(11):814-817.

[29] Pare G,Mehta SR,Yusuf S,et al.Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment[J].N Engl J Med,2010,363(18):1704-1714.

[30] Tim B,Heleen JB,Jochem WW,et al.Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel:systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2011，4(343)：d4588.

[31] Scott SA,Sangkuhl K,Stein CM,et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy:2013 Update[J].Clin Pharmacol Ther,2013,94(3):317-323.

[32] Toth PP,Armani A.Thienopyridine therapy and risk for cardiovascular events in secondary prevention[J].Curr Atheroscler Rep,2012,11(5):364-370.

[33] Kwan J,Htun WW,Huang Y,et al.Effect of proton pump inhibitors on platelet inhibition activity of clopidogrel in Chinese patients with percutaneous coronary intervention[J].Vasc Health Risk Manag,2011,7:399-404.

[34] Nishino M,Sugimoto M,Kodaira C,et al.Preventive effects of lansoprazole and famotidine on gastric mucosal injury induced by low-dose aspirin in Helicobacter pylori-negative healthy volunteers[J].J Clin Pharmacol,2011,51(7):1079-1086.

[35] Hulot JS,Collet JP,Silvain J,et al.Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration:a systematic meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2010,56(2):134-143.

[36] Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2014,357(20):2001-2015.

[37] Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,et al.ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation:The task force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Eur Heart J,2011,32(23):2999-3054.

[38] Valenti R,Marcucci R,Comito V,et al.Prasugrel in clopidogrel nonresponders undergoing percutaneous coronary intervention:The RECLOSE-3Study (Responsiveness to Clopidogrel and Stent Thrombosis) [J].JACC Cardiovasc Interv,2015,8(12):1563-1570.

[39] Roe MT,Armstrong PW,Fox KA,et al.Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization[J].N Engl J Med,2012,367(14):1297-1309.

[40] James S,Akerblom A,Cannon CP,et al.Comparison of ticagrelor,the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist,with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:Rationale,design,and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial[J].Am Heart J,2013,157(4):599-605.

[41] Bhatt DL,Stone GW,Mahaffey KW,et al.Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events[J].N Engl J Med,2013,368(14):1303-1313.

[42] Storey RF,Sinha A.Cangrelor for the management and prevention of arterial thrombosis[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2016,8:1-9.

[43] Cavender MA,Bhatt DL,Stone GW,et al.Consistent Reduction in Periprocedural Myocardial Infarction With Cangrelor as Assessed by Multiple Definitions:Findings From CHAMPION PHOENIX (Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition)[J].Circulation,2016,134(10)：723-733.

Research progress in the correlation between CYP2C19 gene polymorphism and clopidogrel resistance and prognosis in patients with coronary heart disease

YANG Chunguang,REN Shuzhen

(DepartmentofPharmacy,TheSecondPeople'sHospitalofFuyang,FuyangAnhui236000,China)

Clopidogrel is an effectively-prescribed antiplatelet medication,which can reduce the risk of major adverse cardiovascular event in coronary heart disease patients especially those undergoing percutaneous coronary intervention.However some sufferers had clopidogrel resistance.Researches suggest that clopidogrel resistance is influenced by many factors,CYP2C19 gene polymorphism being the most important internal factors and drug combination one of the major clinical factors.While studying coronary heart disease patients taking clopidogrel or merging of proton pump inhibitors after interventional therapy,we review the relationship between poor prognosis and CYP2C19 gene polymorphisms.After this discussion,the guiding reference is used for individualized drug administration.

CYP2C19 gene polymorphism;Clopidogrel resistance;Individualized drug administration

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.002

2016-01-28，

2016-08-09)