激光粒度測定法在中藥粉體粒徑測定中的應用與思考＊

許俊男，涂傳智，陳穎翀，劉 陽，岳鵬飛＊＊，伍振峰，楊 明＊＊

（1. 江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004；2. 中國人民解放軍第九四醫院藥學科 南昌 330000）

激光粒度測定法在中藥粉體粒徑測定中的應用與思考＊

許俊男1，涂傳智2，陳穎翀1，劉 陽1，岳鵬飛1＊＊，伍振峰1，楊 明1＊＊

（1. 江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004；2. 中國人民解放軍第九四醫院藥學科 南昌 330000）

粒徑大小及其分布是中藥粉體重要的物理性質，激光粒度測定法在中藥粉體粒徑的測定中具有較明顯的優勢。本文對激光粒度測定法及其在中藥粉體粒徑測定中的應用進行了綜述，以期促進其在中藥粉體研究中的應用。

激光粒度測定法 中藥粉體 粒徑 思考

中藥粉體是中藥材使用的重要形式之一，如傳統丸劑、散劑就是由一種或多種藥材粉末混合加工而成的劑型。中藥粉體按顆粒大小可以分為中藥普通粉體、中藥微米粉體和中藥納米粉體[1]。隨著藥物加工及檢測技術的不斷提高，中藥粉體研究得到了快速的發展，將中藥制備成中藥飲片顆粒、微米中藥及納米中藥，通過降低粉末顆粒的粒徑，可增大藥物顆粒的比表面積，提高中藥的溶解度和生物利用度，因此中藥粉體粒度的研究受到了廣泛關注[2]。

中藥粉體學性質對后期制劑成型工藝影響較大，通過中藥粉體學研究可為中藥粉體的制劑成型過程提供重要的指導，中藥粉體學性質及其對制劑成型工藝的影響見表1，其中中藥粉體的粒徑及粒徑分布是中藥粉體重要的物理性質，是決定粉體其他性質的最基本性質，關系到產品的質量與用藥的安全[1，3-8]。但由于粉體顆粒的不規則性及其粒徑大小的不均一性導致粉體粒徑及粒徑分布測量較為復雜，而利用不同測量方法得到的結果及其意義也不同。激光粒度測定法憑借其測定速度快、測定粒徑范圍廣、重現性好的特點在中藥粉體粒徑測定中得到廣泛應用，本文圍繞激光粒度測定法的原理特點及其在中藥粉體粒徑測定中的應用研究進行思考與綜述。

1 激光粒度測定法的原理、分類與特點

1976年，斯威辛班克等以氦氖激光器為光源，成功利用激光粒度測定法，以多元環形光電探測器接收散射光能，測定顆粒粒徑及粒徑分布[9]。1998年，英國馬爾文公司將以米氏理論為基礎的激光粒度測定法儀器化，生產出激光粒度測定儀，使激光粒度測定法被更廣泛的應用于快速準確的測定顆粒的粒徑及粒徑分布[10]。激光粒度測定法能夠在較短時間內且較準確的用于固體顆粒粒徑及液體中顆粒粒徑測定[11]，不僅具有統計方法具備的代表性強、動態范圍寬等優點，還具有分析速度快、重復性和可靠性好等優勢[12]。

1.1 激光粒度測定法原理

激光粒度測定法是基于Lorenz-Mie氏理論，利用不同粒徑顆粒對激光的散射角度不同來測定顆粒的粒徑及粒徑分布的粒度測定方法。測量時，由激光器發射出固定波長的激光束經擴束透鏡及空間濾波器后成為單一的平行光，照射到樣品顆粒表面后發生散射現象[11]，大顆粒對激光的散射角小、小顆粒對激光的散射角大，然后利用分布在不同角度下的檢測器接收衍射的光強信號，并記錄下衍射光在不同角度下的強度分布，使用衍射模型，選擇適當的反衍算法，通過數學反演的方法來計算理論的光強分布，以對比的殘差值是否最小為依據，最后給出粒度分布結果（圖1）[13]。

表1 中藥粉體學性質及其主要研究方法

1.2 激光粒度測定法模式

1.2.1 干法測定模式

干法測定模式適用于可懸浮于空氣流中、易分散而不易被打碎或具有特殊性質以及需測定團聚狀態下顆粒粒徑粉體樣品的測定。測量前應使儀器放置在平整無振動的臺面上并確保室內灰塵較少，溫度、濕度保持相對穩定狀態[14]。然后將樣品放置在樣品盤靠近進樣口的位置，調整進樣口的兩片金屬片間距以控制進樣量，關上進樣器蓋子后便可進行測量。干法進樣模式可實現全自動進樣，可進行大批量同種樣品顆粒粒度的自動測量，但通常需要通過多次手動測量試驗來確定合適的標準測量條件[15]。

1.2.2 濕法測定模式

濕法測定模式應用范圍較廣，待測樣品既可以是粉體又可以是漿料或者液體。與干法測定不同，濕法測定需先使整個系統對光并設定合適的光學參數、進行背景測量，然后再慢慢將被測樣品加入到分散介質中至遮光度達到設定范圍，并根據樣品性質調節超聲時間及攪拌速度，使樣品充分的分散于分散介質中后便可進行測量[11]。

圖1 激光粒度測定法原理

1.3 激光粒度測定法特色優勢

可用于測量粉體粒徑的方法包括篩分法、沉降法、激光衍射法等統計方法，以及光學顯微鏡法、掃描電鏡法等非統計方法，不同粒徑測定方法的對比分析見表2，其中激光粒度測定法的具體特點如下[16-18]：

1.3.1 代表性強，動態范圍寬

待測樣品在管路中循環，而只有進入樣品池中的樣品顆粒才能對激光產生衍射的光強信號，使樣品測量具有隨機性，代表性較強；且擁有較多分布于不同角度的檢測器，能夠測定0.02-2 000 μm范圍內的顆粒粒徑，測量粒徑范圍寬。

1.3.2 分析速度快，可用于多種材料粒徑的測定

激光粒度測定法具有干、濕法測試模式，既可以用于固體粉末粒徑的測定也可用于液體中顆粒粒徑的測定，可實現不同材料間的快速轉換，且測量速度快，15 s內就可完成一個樣品的測量，可實現中藥粉體粒徑快速準確的測定。

1.4 影響激光粒度測定法準確性的關鍵因素

1.4.1 取樣的代表性

取樣是否具有代表性，是決定測量準確性的關鍵。由于被測量的中藥粉末只是整體粉末中的一小部分，且粉末顆粒的粒徑存在一定差別，因此取樣前應從不同方向輕輕滾轉樣品瓶使粉末混合均勻，使抽取的樣本粉末粒徑能夠代表整體粉末的粒徑[19]。

1.4.2 干凈穩定的測量背景

測量背景較差，會使儀器測量的精度及靈敏度降低[20]。而影響系統測量背景的因素較多，如系統對光不準、系統不干凈或有殘留的顆粒以及分散介質不干凈或有氣泡等都可能會導致測量背景升高或不穩定。只有在滿足系統對光良好、擁有清潔干凈的系統及分散介質干凈無氣泡等條件下才可能獲得干凈穩定的測量背景，使最高的背景信號強度不超過100、背景信號強度隨檢測器編號呈指數衰減分布，且隨時間保持穩定。

1.4.3 設置合適的光學參數

折射率與遮光度是激光粒度測定法的主要光學參數，對于中值粒徑大于幾微米的粉末顆粒粒徑的測定，光學參數對其影響不大，但對于粒徑較小的粉末顆粒特別是中藥納米粉體粒徑的測定，光學參數的設置對測量結果影響較大[15]。遮光度太低會導致信噪比較差而遮光度太高又會導致多重散射，對于未知光學參數的樣品，可先通過多次試驗，以所得殘差值最小為依據，確定合適的折射率及遮光度范圍[21]。

1.4.4 合適的分散介質與分散條件

采用濕法測定模式的樣品需要選擇合適的分散介質并控制超聲時間及攪拌速度以使樣品中所有顆粒均能夠單個懸浮于分散介質中[22]。分散介質應滿足可浸潤樣品、不與樣品反應、經濟、無毒、能夠溶解所加入的分散劑等條件；對于易于團聚的樣品，需用超聲使其分散開，而對于易碎樣品，超聲波可能會使樣品顆粒破碎[20]；攪拌速度過低，不能使樣品顆粒完全分散，而攪拌速度過大又容易產生氣泡，對測量結果造成影響[23]，因此需根據樣品性質選擇合適的分散介質、超聲時間及攪拌速度。

表2 不同粒度測定方法優缺點分析

1.5 激光粒度測定法數據分析

激光粒度測定法可得到多個平均粒徑數據結果，如平均粒徑（mean）、體積平均值（D[4,3]）、表面積平均值（D[3,2]）等，但由于激光粒度測定法是基于體積分布而非個數分布來測定顆粒粒徑及粒徑分布，因此一般采用D[4,3]和D[3,2]來表示。D[4,3]對大顆粒的存在很敏感；D[3,2]對小顆粒比較敏感，D[3,2]越小表明小顆粒越多。除平均粒徑外，中值（D(0.5)）、峰值（Mode）、徑距（Span）以及整體的百分比分布等也常被用于表征顆粒的粒徑及粒徑分布[13]。實際分析中常以D(0.5)來反映顆粒粒徑，以Span來反映顆粒的粒徑分布，能夠較準確的表征顆粒的粒徑及粒徑分布情況。

2 激光粒度測定法在中藥粉體粒徑測定中的應用

在中藥制劑中，超過3/4的片劑和膠囊劑都是由粉末混合制成的[19]，而粉體物料由眾多顆粒組成，各顆粒間大小不同、形狀各異，使這些復雜的三維顆粒的粒徑及粒徑分布測量較為抽象、困難[24]。激光粒度測定法將不規則的粉體顆粒等效成圓球，利用激光衍射原理，測量被顆粒在不同角度散射的光的強度，通過反演算法求出被測顆粒的粒徑，該方法具有較穩定的測量數據結果，特別是測量粒度小于150 μm 的粉體數據質量水平，得到了人們的認可[22]。

2.1 激光粒度測定法在中藥浸膏粉體粒徑測定中的應用

中藥浸膏粉是中藥組方經提取、分離、濃縮、干燥等工藝后得到的產物，是制備多種固體制劑的中間物料[25]。中藥浸膏粉體的性質會影響到浸膏粉的貯存以及后續制劑工藝過程，而粒徑和粒徑分布是粉體的最基本性質；激光衍射法能夠快速測定中藥浸膏粉的粒徑及粒徑分布，可用來表征中藥浸膏粉的物理性質[26]。曾榮貴等[27]利用激光粒度測定法測定3種不同工藝包覆的穿心蓮浸膏粉粒徑及粒徑分布，并為評價指標之一，考察不同包覆工藝對粒徑及粒徑分布的影響。曹韓韓等[6]為考察中藥浸膏粉體的物理性質與屈服壓力的關系，利用激光粒度測定法干法測定模式測定中藥浸膏粉的粒徑，結果表明：中藥浸膏粉的平均粒徑對其可壓性具有一定影響。

2.2 激光粒度測定法在中藥超微粉體粒徑測定中的應用

將中藥超微粉化后能增加其溶解性，但會存在粉末的流動性降低、吸濕性增加等問題。為權衡將中藥超微粉化的利弊，需對不同粒徑的中藥粉體進行對比。梁兆昌等[28]利用激光粒度測定法測定不同粒徑的杜仲超微粉體，以研究不同粒徑杜仲粉體理化特性及體外溶出行為的差異，為杜仲的微粉化處理提供了指導。范凌云等[29]利用激光粒度測定法測定了三黃細粉與三黃微粉的粒徑，并進一步對比了二者體外溶出度的區別，闡述了不同粒徑三黃粉的優缺點。梁生林等[30]利用激光粒度測定法測定厚樸超微粉體和普通粉體的粒徑，并進一步對不同粒徑的厚樸粉末的藥效進行了對比，證明了厚樸超微粉的藥效優于普通粉，為中藥超微粉化提供了參考。

2.3 激光粒度測定法在中藥納米粉體粒徑測定中的應用

納米粉體具有較大的比表面積，能夠顯著提高藥物的溶解度，從而提高藥物的生物利用度，在國際市場中具有較大的潛力[31]。激光粒度測定法可用于快速測定納米粉體的粒徑，并為進一步確定納米粉體最佳制備工藝、處方提供了依據。Ma Y Q等[32]為確定不同凍干條件、不同濃度及種類的穩定劑及保護劑度對凍干后的熊去氧膽酸再分散性的影響，用激光衍射法測定熊去氧膽酸納米晶體的粒徑，以評價其凍干后的再分散性。Frank K J等[33]為篩選合適的靜脈注射納米粉凍干處方，利用激光粒度測定法測定樣品凍干前后的粒徑，作為評價凍干工藝及處方的指標之一。

3 討論

3.1 濕法測定模式樣品分散條件難確定

濕法測定模式需將樣品先分散于分散介質中，但由于不同性質的中藥粉體其分散條件不同，較難判斷樣品是否已完全分散，尤其是在測定團聚性的假顆粒、顆粒與顆粒之間具有較強的粘結力等不易分散的中藥粉體粒徑時，需通過不斷測試才能找出較為合適的分散條件，缺少一個能使樣品完全分散的標準條件[34]。

3.2 非球形顆粒粒徑測定存在較大誤差

隨著中藥粉體研究的不斷深入，非球形粉末顆粒的粒徑及顆粒形狀的測定日益受到關注。激光粒度測定法將被測顆粒等效成相同體積的圓球，測量的是粉末顆粒的等效球粒徑，而對于非球形顆粒如針狀顆粒粒徑的測定結果并不能反應粉末顆粒的真實粒徑及顆粒的真實形狀[35]。因此，激光粒度測定法的未來發展應不斷修正不規則形狀顆粒粒徑測定的理論、優化光路系統、改進反演算法，為中藥粉體的研究做出更多貢獻[36-38]。

激光粒度測定法能夠快速準確的測定中藥粉體特別是中藥納米粉體的粒徑及粒徑分布，在現有粒徑測定方法中具有較明顯的優勢，為中藥粉體粒徑測定提供了一種可行性強的技術方法。隨著對中藥粉體研究的不斷深入，應不斷對激光粒度測定法進行改進，以使其能滿足更多中藥粉體粒徑的測定要求。

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Applications and Thinking of Laser Particle Size Measurement for Determining the Particle Sizes of Powdered Medications in Traditional Chinese Medicine (TCM)

Xu Junnan1, Tu Chuanzhi2, Xie Yuanbiao1, Chen Yingchong1, Liu Yang1, Yue Pengfei1, Wu Zhenfeng1, Yang Ming1
(1. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine of Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China;
2. Department of Pharmaceutics, The 94th Hospital of the Chinese People's Liberation Army, Nanchang 330000, China)

Particle size and distribution are two important physical properties of powdered medications in traditional Chinese medicine (TCM). Laser particle size measurement presents its overt vantages in the determination of particle sizes of powdered medications. In this paper, laser particle size measurement and its application to the determination of particle sizes of TCM powdered medications were reviewed, in order to promote its applications to the studies of TCM powdered medications.

Laser particle size measurement, powdered medications in traditional Chinese medicine, particle size, thinking

10.11842/wst.2016.10.018

R94

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-10-11

＊ 國家自然科學基金委面上項目（81673613）：中藥浸膏干燥機理及品質形成調控規律研究，負責人：楊明；國家自然科學基金委地區基金項目（81560656）：難溶性中藥成分納米晶體固體粒子化構筑及其片劑化應用基礎研究，負責人：岳鵬飛；江西省研究生創新專項資金項目（JZYC16S08）：以三七皂苷為修飾劑的燈盞花素納米復合粒子載藥系統的構筑與評價，負責人：許俊男。

＊＊ 通訊作者：岳鵬飛，博士，副教授，主要研究方向：藥物新劑型與新技術研究；楊明，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：中藥新型釋藥系統研究。