基于神經網絡算法的中藥制劑處方流動性預測模型研究＊

杜若飛，趙立杰，馮 怡

（上海中醫藥大學 中藥現代制劑技術教育部工程研究中心 上海 201203）

基于神經網絡算法的中藥制劑處方流動性預測模型研究＊

杜若飛＊＊，趙立杰，馮 怡

（上海中醫藥大學 中藥現代制劑技術教育部工程研究中心 上海 201203）

目的：通過建立混合過程中物料流動性變化規律的神經網絡模型，預測任意以微晶纖維素為稀釋劑的中藥處方流動性。方法：以五倍子、金錢草浸膏粉為模型藥物，將其與4種不同型號的微晶纖維素按不同比例均勻混合，分別測定混合前后各粉體的松密度、振實密度，并計算豪斯納比率和壓縮度以表征流動性，在此基礎上運用神經網絡算法建立混合過程中流動性變化規律的數學模型，進而預測任意以微晶纖維素為稀釋劑的中藥處方流動性。結果：通過預測結果與實驗結果的比較發現，神經網絡預測模型具有較高的擬合度和良好的預測效果。

中藥處方 微晶纖維素 松密度 振實密度 流動性 神經網絡

在中藥固體制劑的生產中，制劑原料的流動性對產品質量有重要影響[1]，如流動性差的物料，在膠囊劑填充時造成裝量差異；在干法制粒時，原料的流動性差易造成胚片密度不均，從而降低藥物的穩定性和有效性[2，3]。因此，表征制劑原料的流動性對篩選處方，保證產品質量和穩定性具有指導意義。然而，表征流動性需要經過篩分、混合、測量松密度和振實密度等操作過程，篩選制劑處方時每選擇一種輔料都需要重復一次上述過程，不僅費時費力，而且會造成原料的浪費。如果建立一個能夠預測處方流動性的數學模型，對添加不同種類、不同比例輔料制劑處方的流動性進行準確預測，則可以快速篩選出最優處方，不僅可以節省原輔料，同時也可大大縮短處方藥的研發時間。這種通過建立數學模型預測和設計藥物處方和工藝的思路與國際上流行的QbD理念完全吻合。在該方向上，國內上海中醫藥大學的馮怡教授的研究團隊在中藥固體制劑的各個領域均進行了較為系統的研究[4，5]，如探討中藥吸濕性與制劑工藝相關性的研究[6-8]，中藥物理屬性與干法制粒[9-11]、壓片工藝相關性[12-17]等，并初步建立了可運行的專家系統，為中藥制劑實現QbD提供了新思路。本文以五倍子和金錢草浸膏粉為制劑原料，以4種常用的微晶纖維素為稀釋劑，測量其按照不同比例混合后的流動性數據，運用神經網絡算法建立松密度、振實密度變化規律的數學模型，以此為基礎計算豪斯納比率和壓縮度，從而預測混合粉體的流動性。

1 實驗材料

1.1 藥品與試劑

五倍子提取物（寧波立華制藥有限公司，批號：20120501）；金錢草提取物（寧波立華制藥有限公司，批號：20120201）；AvicelDG（美國FMC公司惠贈）；CeolusKG802（日本旭化成公司惠贈）；CeolusPH301（日本旭化成公司惠贈）；MCCWJ101（安徽山河藥用輔料有限公司，批號：111201）。

1.2 儀器設備

FA1004N電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；RPM mini2三維混合機（德國J. Engelsmann AG公司）；BT-1000型粉體綜合特性測試儀（丹東市百特儀器有限公司）；R2013a版MATLAB/SIMULINK軟件（美國MathWorks公司）。

2 實驗方法

2.1 原料混合

采用三維混合機將五倍子提取物、金錢草提取物與4種微晶纖維素分別按照質量比5、10、20、40、60、80%的比例混合，混合轉速為40 rpm，混合時間為10 min，共得到48個處方。

2.2 松密度（ρb）的測定

預先精密稱定密度金屬容器（容積用100 cm3）的質量，計算質量G0，再通過振動篩加入樣品，當粉末充滿金屬密度容器后停止加料，用刮板將多余的粉體刮出，并用毛刷清除容器外部粉末，精密稱定，計算總質量G1，按如下公式計算：

2.3 振實密度（ρt）的測定

通過振動篩加入樣品，開啟震動5 min至容器內樣品高度不發生變化，精密稱定總質量G2。按如下公式計算：

2.4 豪斯納比率（HR）

豪斯納比率定義為粉體振實密度和松密度之比，反映了粉體壓縮性和流動性，同樣通過大小來評價粉體流動性的方法，即粉體越大，可壓縮性越強，流動性越差。按如下公式計算：

2.5 壓縮度（Cp）的計算

Cp使用BT-1 000型粉體綜合特性測試儀測試，計算松密度ρb與振實密度ρt。計算公式如下：

3 實驗結果

表1 中藥浸膏粉和微晶纖維素的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

表1 中藥浸膏粉和微晶纖維素的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

制劑原料ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子浸膏粉0.442 6±0.010 3 0.750 3±0.000 3 1.70 41.01金錢草浸膏粉0.454 5±0.002 5 0.709 2±0.001 4 1.56 35.91 AvicelDG 0.354 6±0.001 80.523 7±0.001 7 1.48 32.29 CeolusKG802 0.254 2±0.008 0 0.394 0±0.002 6 1.55 35.48 CeolusPH301 0.409 7±0.001 4 0.586 5±0.002 0 1.43 30.15 MCCWJ101 0.447 1±0.003 8 0.678 4±0.002 5 1.52 34.09

表2 不同比例AvicelDG與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n= 3）

表2 不同比例AvicelDG與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n= 3）

五倍子+AvicelDG ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%AvicelDG 0.481 5±0.002 8 0.797 6±0.003 6 1.66 39.63五倍子+10%AvicelDG 0.484 5±0.003 8 0.801 0±0.003 8 1.65 39.52五倍子+20%AvicelDG 0.463 7±0.013 40.769 5±0.007 5 1.66 39.74五倍子+40%AvicelDG 0.456 1±.007 3 0.734 8±0.001 9 1.61 37.92五倍子+60%AvicelDG 0.429 0±0.010 4 0.664 3±0.002 1 1.55 35.42五倍子+80%AvicelDG 0.393 3±0.004 9 0.592 2±0.001 3 1.51 33.58

表3 不同比例CeolusKG802與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

表3 不同比例CeolusKG802與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

五倍子+CeolusKG802 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%CeolusKG802 0.479 2±0.008 2 0.804 2±0.001 2 1.68 40.41五倍子+10%CeolusKG802 0.463 6±0.011 4 0.781 3±0.000 9 1.69 40.66五倍子+20%CeolusKG8020.4433±0.0009 0.743 5±0.000 9 1.68 40.38五倍子+40%CeolusKG802 0.400 1±0.005 3 0.653 5±0.003 4 1.63 38.77五倍子+60%CeolusKG802 0.354 7±0.001 6 0.555 2±0.002 9 1.57 36.12五倍子+80%CeolusKG802 0.300 9±0.002 0 0.463 7±0.002 2 1.54 35.10

表4 不同比例CeolusPH301與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

表4 不同比例CeolusPH301與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

五倍子+CeolusPH301 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%CeolusPH301 0.491 3±0.006 8 0.823 1±0.001 5 1.68 40.31五倍子+10%CeolusPH301 0.497 5±0.005 4 0.821 4±0.001 6 1.65 39.44五倍子+20%CeolusPH3010.494 7±0.004 6 0.814 2±0.001 7 1.65 39.24五倍子+40%CeolusPH301 0.498 3±0.004 9 0.795 0±0.000 2 1.60 37.32五倍子+60%CeolusPH301 0.486 4±0.000 9 0.753 6±0.001 2 1.55 35.46五倍子+80%CeolusPH301 0.473 8±0.005 6 0.680 8±0.000 4 1.44 30.40

表5 不同比例的MCCWJ101與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

表5 不同比例的MCCWJ101與五倍子浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

五倍子+MCCWJ101 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%五倍子+5%MCCWJ101 0.485 8±0.000 5 0.820 8±0.000 6 1.69 40.81五倍子+10%MCCWJ101 0.476 2±0.007 6 0.802 2±0.004 3 1.68 40.64五倍子+20%MCCWJ101 0.467 6±0.007 8 0.785 4±0.005 4 1.68 40.47五倍子+40%MCCWJ101 0.449 3±0.005 1 0.741 0±0.002 9 1.65 39.37五倍子+60%MCCWJ101 0.410 5±0.003 9 0.660 7±0.000 2 1.61 37.87五倍子+80%MCCWJ101 0.368 3±0.001 0 0.583 5±0.001 1 1.58 36.87

表6 不同比例的AvicelDG與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

表6 不同比例的AvicelDG與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

金錢草+AVICELDG ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金錢草+5%AvicelDG 0.451 9±0.008 3 0.704 7±0.009 2 1.56 35.88金錢草+10%AvicelDG 0.444 4±0.000 7 0.692 2±0.000 9 1.56 35.79金錢草+20%AvicelDG0.443 0±0.005 3 0.674 8±0.002 3 1.52 34.35金錢草+40%AvicelDG 0.418 3±0.000 3 0.634 6±0.001 5 1.52 34.09金錢草+60%AvicelDG 0.402 2±0.003 2 0.596 8±0.002 0 1.48 32.60金錢草+80%AvicelDG 0.374 3±0.000 6 0.553 2±0.002 4 1.48 32.34

表7 不同比例的CeolusKG802與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

表7 不同比例的CeolusKG802與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

金錢草+CeolusKG802 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金錢草+5%CeolusKG802 0.443 8±0.000 2 0.692 9±0.000 7 1.56 35.96金錢草+10%CeolusKG802 0.434 4±0.004 1 0.664 6±0.000 9 1.53 34.64金錢草+20%CeolusKG8020.409 3±0.003 8 0.625 9±0.001 6 1.53 34.60金錢草+40%CeolusKG802 0.363 6±0.000 2 0.554 1±0.000 1 1.52 34.38金錢草+60%CeolusKG802 0.320 7±0.000 4 0.486 9±0.003 0 1.52 34.13金錢草+80%CeolusKG802 0.279 0±0.000 2 0.423 3±0.001 6 1.52 34.10

表8 不同比例的CeolusPH301與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

表8 不同比例的CeolusPH301與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp（±s，n=3）

金錢草+CeolusPH301 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金錢草+5%CeolusPH301 0.457 8±0.001 1 0.697 0±0.002 7 1.52 34.32金錢草+10%CeolusPH301 0.461 1±0.001 1 0.695 7±0.003 6 1.51 33.72金錢草+20%CeolusPH3010.458 3±0.005 6 0.684 4±0.002 0 1.49 33.04金錢草+40%CeolusPH301 0.450 7±0.006 6 0.661 8±0.001 4 1.47 31.90金錢草+60%CeolusPH301 0.438 1±0.002 4 0.625 2±0.001 9 1.43 29.93金錢草+80%CeolusPH301 0.421 1±0.002 6 0.596 4±0.001 9 1.42 29.40

表9 不同比例的MCCWJ101與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

表9 不同比例的MCCWJ101與金錢草浸膏粉混合粉體的ρb、ρt、HR及Cp （±s，n=3）

金錢草+MCCWJ101 ρb/g·cm-3ρt/g·cm-3HR Cp/%金錢草+5%MCCWJ101 0.455 8±0.003 0 0.703 0±0.001 2 1.54 35.17金錢草+10%MCCWJ101 0.447 7±0.002 3 0.690 5±0.000 5 1.54 35.16金錢草+20%MCCWJ1010.441 2±0.001 8 0.676 5±0.000 3 1.53 34.78金錢草+40%MCCWJ101 0.417 1±0.001 1 0.638 5±0.0005 1.53 34.68金錢草+60%MCCWJ101 0.391 6±0.001 1 0.599 1±0.000 1 1.53 34.64金錢草+80%MCCWJ101 0.358 1±0.001 7 0.547 5±0.000 5 1.53 34.59

4 數據分析

編程前將實驗數據保存為SMDZSMDYSD. xlsx格式的Excel文件。文件中按照AvicelDG、CeolusKG802、CeolusPH301、MCCWJ101的順序將所有含量、松密度、振實密度的數據依次排列。運用的建模軟件為Matlab 2013，建模方法為BP神經網絡算法。經系統編程后，由計算機完成神經網絡建模。如圖1所示，神經網絡在預測松密度的過程中設定輸入層為3組參數，分別為中藥浸膏粉的松密度、輔料所占百分比、混合粉體的松密度，經過多次嘗試后隱藏層節點數設為15，輸出層為混合粉體的松密度。如圖5所示，在預測振實密度的過程中設定輸入層也為3組參數，分別為中藥浸膏粉的振實密度、輔料所占百分比、混合粉體的振實密度，經過多次嘗試后隱藏層節點數設為20，輸出層為混合粉體的振實密度。

建模結果如下：

圖2、6為神經網絡模型的回歸分析，包括訓練、測試、驗證以及所有數據的回歸分析，結果顯示：松密度預測模型的相關性均大于0.97，振實密度預測模型的相關性均大于0.96，相關性非常好。

圖3、7是誤差直方圖，是實驗值和預測值的差值，從圖中可以看出：大部分數據分布在0誤差周圍，這說明預測值和實驗值之間的差值較小。

圖4中紅色線條為松密度神經網絡模型的預測值，藍色點代表松密度的實測值，圖8中紅色線條為振實密度神經網絡模型的預測值，藍色三角代表振實密度的實測值，結果顯示：松密度、振實密度的預測值與真實值具有較高重合度，說明兩個神經網絡模型擬合效果良好。

4.1 神經網絡模型預測松密度的結果

4.2 神經網絡模型預測振實密度的結果

圖1 松密度神經網絡預測模型的網絡結構

圖2 松密度神經網絡預測模型的回歸分析

圖3 松密度神經網絡預測模型誤差直方圖

圖4 神經網絡預測的松密度與實驗松密度比較圖

圖5 振實密度神經網絡預測模型的網絡結構

5 討論

根據模型擬合所得到的松密度與振實密度，即可計算處方的壓縮度與豪斯納比率，從而評價處方的流動性。應用該模型預測新的中藥制劑處方的流動性，只需輸入中藥制劑原料（中藥浸膏粉）的松密度與振實密度，設定由低到高一系列目標載藥量，即可得到以“AvicelDG、CeolusKG802、CeolusPH301、MCCWJ101”4種微晶纖維素為充填劑的處方流動性，進而篩選最佳處方。但是由于本研究所選用的輔料僅限于微晶纖維素類充填劑，若要實現預測中藥浸膏粉和任意輔料混合物的松密度、振實密度、豪斯納比率及壓縮度，則還需要選擇多種其他類型輔料進一步增加數據量，構建新的模型。

運用人工神經網絡建立復雜數學模型具有方法簡單、擬合度高的優勢，但該方法也同樣存在一定缺陷，即神經網絡模型無法提供具體解析式。如果能夠在今后的研究中以該模型為基礎，建立微分方程，給出具體解析式，并賦予解析式中各系數的物理意義，將會使擬合結果更有說服力。

圖6 振實密度神經網絡預測模型的回歸分析

圖7 振實密度神經網絡預測模型誤差直方圖

圖8 神經網絡預測的振實密度與實驗振實密度比較圖

本研究將神經網絡算法和計算機編程模擬引入中藥處方篩選過程，通過神經網絡算法搭建了實驗數據之間的相關性，建立了基于流動性的中藥充填劑篩選模型，初步實現了合理化、智能化篩選、設計中藥處方。本研究不僅實現了學科交叉，而且避免了傳統工藝中輔料篩選的盲目性，為中藥制劑現代化開辟了一個新思路，同時也為中藥制劑實現QbD起到一定的示范作用。

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Abstract:This study aimed to forecast the flowability of formulations in traditional Chinese medicine (TCM) regarding microcrystalline cellulose (MCC) as diluent through establishing the artificial neural networks (ANN) model on disciplines of flowability changes in the process of mixing materials. In this study, the Galla chinensis extract and the Herba lysimachiae extract were taken as model drugs which mixed with four kinds of MCC in different proportions, respectively. Then the bulk density and tap density of the extracts were measured before and after mixture. The hausner ratio and compressibility index were calculated to represent their flowability. On the basis of the preparation above, the ANN model involving the discipline of flowability changes was established during the mixing process to forecast the flowability of any TCM formulation with MCC diluent. As a result, the ANN model involving the discipline of the flowability changes had its share of a higher degree of fitting and better forecasting effectiveness when comparing the forecast results with the actual experimental outcomes .

Determining the Flowability of Formulations in Traditional Chinese Medicine Using the Forecasting Model Established by Artificial Neural Networks

Du Ruofei, Zhao Lijie, Feng Yi
(Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Traditional Chinese medicine formulations, microcrystalline cellulose, bulk density, tap density, flow ability, artificial neural networks

10.11842/wst.2016.04.010

R283

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2015-11-10

修回日期：2015-12-23

＊ 上海市衛計委科研項目（ZY3-CCCX-3-5001）：中藥制劑關鍵技術研究與應用，負責人：馮怡；上海市科委平臺資助項目（15DZ2292000）：上海市中藥固體制劑專業技術服務平臺，負責人：馮怡；國家自然科學基金委XX項目（81403110）：基于人工神經網絡算法的中藥硬膠囊劑設計原理研究，負責人：杜若飛；上海市教育委員會預算內項目（2013JW27）：羥丙基甲基纖維素改善中藥噴霧干燥熱熔型黏壁及其機理研究，負責人：王優杰；上海市教育委員會預算內項目（2014YSN23）：固體中藥制劑原料吸濕行為模擬與分析，負責人：趙立杰。

＊＊ 通訊作者：杜若飛，助理研究員，博士，主要研究方向：中藥制劑關鍵技術研究。