血尿酸水平與2型糖尿病患者微血管病變發生的關系

商書霞，宋光耀，張俊霞，劉海深，郭妍,郭洪濤

(1冀中能源峰峰集團有限公司總醫院，河北邯鄲 056200；2河北省人民醫院)

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血尿酸水平與2型糖尿病患者微血管病變發生的關系

商書霞1，宋光耀2，張俊霞1，劉海深1，郭妍1,郭洪濤1

(1冀中能源峰峰集團有限公司總醫院，河北邯鄲 056200；2河北省人民醫院)

摘要：目的探討血尿酸水平與2型糖尿病(T2DM)患者微血管病變發生的關系。方法 選取431例T2DM患者，血尿酸中位水平323 μmol/L，根據血尿酸四分位數將受試者分為四組，Q1組108例，血尿酸≤252 μmol/L；Q2組108例，血尿酸253~323 μmol/L；Q3組107例，血尿酸324~430 μmol/L；Q4組108例，血尿酸≥431 μmol/L。比較四組糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)發病率，血尿酸與微血管病變發生的關系采用Logistic回歸分析。結果Q1、Q2、Q3、Q4組DN的發病率分別為14.8%、14.8%、21.6%、36.1%；DR的發病率分別為18.5%、27.8%、38.4%、45.4%。與Q1組相比，Q3組、Q4組DN、DR發病率均顯著升高(P均<0.05)。在調整病程、BMI、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、血尿素氮、谷氨酰轉肽酶、載脂蛋白A1、載脂蛋白B后，Q3、Q4組DN發病率的OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，DR發病率的OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P均<0.05。結論 隨著血尿酸水平升高，T2DM患者微血管病變的發生率增加；血尿酸水平與T2DM患者微血管病變的發生有關。

關鍵詞：2型糖尿病；血尿酸；微血管病變

尿酸為體內嘌呤分解代謝終產物，主要由黃嘌呤和次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成[1]。飲食習慣、生活方式的改變均可引起嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量間平衡紊亂，引起血尿酸升高，導致代謝障礙性疾病的發生。糖尿病是一組由遺傳和環境因素共同作用所致的代謝性疾病，長期高血糖會導致眼、腎、神經和心血管等多臟器的損害、功能不全或衰竭。Lee等[2]對749例2型糖尿病(T2DM)患者進行為期3年的前瞻性研究發現，T2DM患者糖尿病視網膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)發病率及嚴重程度均隨著血尿酸濃度升高而增加。2013年9月~2014年7月，我們檢測了431例T2DM患者血尿酸水平，探討血尿酸水平與T2DM患者微血管病變發生的關系。

1資料與方法

1.1臨床資料T2DM患者431例，男238例、女193例，年齡41～83(63.48±11.26)歲；病程1～25(10.52±7.67)年。均符合WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標準。微血管病變中DN 104例(24%)，均符合DN診斷標準：有糖尿病病史，已合并DR，有腎功能損害的客觀證據，尿微量白蛋白排泄率≥30 mg/24 h為微量蛋白尿期，≥300 mg/24 h為顯性蛋白尿期，和(或)腎小球排泄率<80%，和(或)血肌酐≥133 μmol/L，排除其他疾病引起的腎功能受損。DR 140例(32%)，均符合DR診斷標準：主要依據眼底檢查，部分患者同時行眼底血管熒光造影檢查。研究對象均排除1型糖尿病、糖尿病急性并發癥、感染性疾病、嚴重肝腎疾病。

1.2研究方法收集研究對象的一般資料，包括身高、體質量、體質量指數(BMI)、年齡、病程、血壓、降血糖藥物及他汀類藥物應用情況。被測患者均禁食8~10 h，次日清晨空腹采集肘靜脈血，分別測定空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿酸(SUA)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)。主要儀器分別為Hitachi7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)、CENTRA CL3-R低溫離心機(Thermo公司)、全自動酶標儀(芬蘭雷勃公司)。所有研究對象血尿酸中位水平為323 μmol/L，根據血尿酸四分位數將受試者分為四組，Q1組108例，血尿酸≤252 μmol/L；Q2組108例，血尿酸253~323 μmol/L；Q3組107例，血尿酸324~430 μmol/L；Q4組108例，血尿酸≥431 μmol/L。四組降血糖藥物及他汀類藥物應用情況比較有可比性。

2結果

2.1四組一般資料及生化指標比較見表1。

2.2四組DN、DR的發病率比較Q1、Q2、Q3、Q4組DN的發病率分別為14.8%、14.8%、21.6%、36.1%；DR的發病率分別為18.5%、27.8%、38.4%、45.4%。Q1組與Q2組間DN發生率差異無統計學意義(P=1.000)；與Q1組相比，Q3組、Q4組DN發病率顯著升高(P均<0.05)；Q1組與Q2組間DR發生率差異無統計學意義(P=0.107)；與Q1組相比，Q3組、Q4組DR發病率顯著升高(P均<0.01)。

2.3血尿酸與微血管病變發生的關系與Q1組相比，Q3、Q4組DN發生率明顯升高，OR和95%CI分別為2.04(1.03~4.04)、3.35(2.05~7.01)，P<0.05；在調整病程、BMI、血壓后，與Q1組相比，Q4組OR和95%CI為3.00(1.49~6.05)，P<0.01；進一步調整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，P<0.05。與Q1組相比，Q3、Q4組DR發生率明顯升高，OR和95%CI分別為2.73(1.47~5.09)、3.65(1.97~6.77)，P<0.01；在調整病程、BMI、血壓后，與Q1組相比，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.52(1.33~4.79)、3.45(1.77~6.71)，P均<0.01；進一步調整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P<0.01。

表1　四組間一般資料及生化指標比較

組別nLDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)sCr(μmol/L)BUN(mmol/L)γ-GT(IU/L)ApoA1(g/L)ApoB(g/L)Q1組1081.60±0.811.17±0.4083.79±30.175.09±1.8530.39±24.311.12±0.340.94±0.22Q2組1081.73±0.93#1.19±0.3987.48±28.905.89±1.7632.88±28.781.01±0.20#0.98±0.24Q3組1071.88±1.05#1.14±0.3591.13±29.226.18±2.2138.23±37.700.95±0.18#1.03±0.20#Q41082.11±2.03#1.05±0.33#96.20±52.79#6.79±3.25#40.76±39.97#0.93±0.17#1.02±0.20#

注：與Q1組比較，*P<0.05。 3討論

尿酸為體內嘌呤分解代謝終產物，血尿酸生成增多，和(或)尿酸排出減少，可引起高尿酸血癥，高尿酸血癥常伴發T2DM、肥胖、高脂血癥等代謝障礙性疾病的發生發展。Krishnan等[3]對1 923例患有痛風的男性退伍軍人進行了80個月隨訪，發現當血尿酸≤416.5 μmol/L時，糖尿病患病率為9%，416.5 μmol/L<血尿酸≤535.5 μmol/L為23%，>535.5 μmol/L為27%。血尿酸升高可促進精氨酸酶的活性，致內皮型一氧化氮合酶底物不足，導致一氧化氮(NO)合成減少，增加活性氧簇(ROS)的產生[4]。另外，尿酸與多種炎癥因子存在顯著相關性，如中性粒細胞、C-反應蛋白、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α。而ROS、氧化應激及多種炎性因子在糖尿病血管病變中起著重要作用。

當前，無論發達國家還是發展中國家，DN均是慢性腎功能不全終末期腎病形成的主要原因[5]，亦是糖尿病患者致死的重要原因。在對高尿酸血癥大鼠的研究中發現，通過降低尿酸水平可逆轉血清NO水平下降；同時可溶性尿酸還可抑制體外培養的內皮細胞NO產生，導致內皮細胞功能異常，血管舒張功能減弱，引起血管病變，進一步加重腎臟功能的損傷。Lee等[2]對749例T2DM患者進行為期3年的前瞻性研究發現，T2DM患者DR及DN發病率及嚴重程度均隨血尿酸濃度升高而增加。Chuengsamarn 等[6]研究結果顯示，DN、DR患病率與高血尿酸水平密切相關。本研究結果顯示，隨著血尿酸水平升高，DN發病率明顯增加；在調整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，P均<0.05；在DR中，與Q1組相比，Q3、Q4組發生率明顯升高；在調整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P均<0.01，與國內外研究結果一致。

DN發病機制可能與蛋白激酶C(PKC)調節和血管平滑肌細胞(VSMC)有關。 PKC調節：血糖升高可增加二脂酰甘油(DAG)增殖生成，通過DAG-PKC 通路可激活PKC，產生更多的ROS，刺激細胞凋亡，造成血管內皮細胞的損傷[7]，同時增加血管通透性，造成微循環障礙。 VSMC增殖：尿酸可誘導有活性的促分裂原活化蛋白激酶激活，進而導致核轉錄因子-κB和活化蛋白-1活化，環氧合酶-2 (COX-2)的表達上調。COX-2產物血栓素A2的增多可介導血小板生長因子和單核細胞趨化蛋白-1的激活，進而誘導VSMC增殖和巨噬細胞的浸潤，引起管壁增厚、管腔狹窄[8]。DR發病可能與血管內皮細胞生長因子(VEGF)和色素上皮衍生因子相關[9]。Haurigot 等[10]研究發現，VEGF能明顯上調結締組織生長因子(CTGF)表達，而CTGF可促使新生血管形成，并參與增殖性視網膜病變的發生發展。Smith等[11]研究顯示，隨著PEDF水平的下降，其保護血管作用減弱，導致視網膜新生血管發生。

Poudel 等[12]對2 585例高血壓患者進行為期6年的前瞻性研究，結果顯示6年中共有709例患者(27.4%) 死亡，所有死亡的高血壓患者中，合并高尿酸血癥者明顯增加，提示當血尿酸水平升高時，高血壓病死率增加。Rafieian-Kopaei 等[13]研究發現，T2DM患者血壓與血尿酸水平存在顯著相關性。本研究結果顯示，與Q1組相比，Q4組血壓明顯升高，提示收SBP和DBP均隨尿酸水平的上升而升高，與國外研究結果一致。血尿酸升高導致高血壓機制可能與腎素—血管緊張素—醛固酮系統有關。最近有研究[14]顯示，血尿酸水平與BMI和血清甘油三酯呈正相關。本研究發現，血尿酸自低到高四組中，TC、TG、LDL-C 水平及 BMI 明顯升高，而HDL-C明顯降低(P<0.01)，血尿酸升高可促進LDL-C氧化和脂質的過氧化引起脂代謝異常。本研究結果還顯示，與Q1組相比，Q3、Q4組HbA1c水平明顯升高，其發病機制可能與血液中HbA1c和糖基化終末產物升高導致動脈粥樣硬化有關。

綜上可見，隨著血尿酸水平升高，糖尿病微血管病變發生率逐漸上升，所以，臨床應加強對患者的宣傳教育，包括健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體質量等一系列措施，嚴重者同時應用降低血尿酸藥物。

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(收稿日期：2015-05-11)

中圖分類號：R587.1

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)01-0069-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.026

通信作者：宋光耀